はじめに
International Classification of Sleep Disor-ders―Third Edition（ICSD-3）によると，睡眠関 連呼吸障害には閉塞性睡眠障害（2 病態：成人 と小児），中枢性睡眠時無呼吸症候群（8病態）， 睡眠関連低換気異常（6病態），睡眠関連低酸素 血症障害（1 病態）および孤発症状，正常亜形 としていびき，カタスレニア（catathrenia）が 記されている（表）1）．睡眠関連呼吸障害として 睡眠時無呼吸，特に通常いびきを伴う閉塞性睡 眠時無呼吸（obstructive sleep apnea：OSA）は 頻度的にも多く，よく知られているが，人口の 高齢化に伴い，心不全，脳卒中後，腎不全患者 および慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）の増加も顕著にな り， 前 者 群 で はCheyne-Stokes呼 吸（Cheyne-Stokes breathing：CSB）を伴う中枢性睡眠時無 呼吸（central sleep apnea：CSA），重症COPD患 者ではREM（rapid eye movement）睡眠期に特 に顕著となる睡眠関連低換気の管理も重要であ る1）．重症COPDに限らず，覚醒時に高二酸化炭 素血症を伴う神経筋疾患患者，低肺機能患者群 では，通常，REM睡眠期の顕著な肺胞低換気， 高二酸化炭素血症の増悪に注意が必要であり， 鎮静薬，睡眠導入薬の投与においてこの低換気 がさらに顕著になるとの認識は重要である．ま た，OSA患者はうつ症状を伴うことも多く，う つ病との鑑別も重要であり，OSA患者には不眠 を訴えることも多く，不眠症（insomnia）患者 の診療にあたってはOSAと不眠症合併について も注意が必要である．
内科疾患に潜む睡眠呼吸障害
要 旨 陳 和夫 内科疾患に潜む睡眠関連呼吸障害の中で認識すべき病態として，閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea：OSA），中枢性睡眠時無呼吸 （central sleep apnea：CSA），睡眠関連低換気などがある．成人のOSA は頻度が高く，高血圧，糖尿病，虚血性心疾患，心房細動などの生活習慣 病患者群においてその頻度はさらに高くなる．CSAの 1 種類である Cheyne-Stokes呼吸（Cheyne-Stokes breathing：CSB）を伴うCSAは 心不全，脳疾患，腎不全患者などで合併することが多い．高二酸化炭素血 症の患者にみられることが多く，REM（rapid eye movement）睡眠期に 顕著になる睡眠関連低換気にも注意が必要と考えられる．
〔日内会誌 105：977～983，2016〕
Key words 睡眠関連呼吸障害，閉塞性睡眠時無呼吸，中枢性睡眠時無呼吸， 睡眠関連低換気障害，REM睡眠関連低換気
京都大学大学院医学研究科呼吸管理睡眠制御学講座
The Latest Information on Respiratory Disease Management. Topics：IV. Sleep related breathing disorders in the medicine. Kazuo Chin：Department of Respiratory Care and Sleep Control Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Japan.
Ⅳ. 内科疾患に潜む睡眠呼吸障害
1．OSAと生活習慣病
OSAの頻度は高く，日本も含め東アジアでは 遺伝的素因による顔面形態の関連からOSAの頻 度は欧米人と変わらないとされていたが，睡眠 1 時間あたりの無呼吸低呼吸数が 15 回以上（5 回以上がOSA）を示す治療対象の人（日本の保 険適用は20回以上）が，成人男子では日本でも 20％を超える報告がみられるようになった2）． 高血圧患者の約30％は治療対象のOSAを合併し ており，OSAは二次性高血圧の最も頻度の高い 要因と考えられている．一般に循環器疾患に OSAを合併する頻度は極めて多くなっている （図 1）3）．また，米国，香港，日本の報告でも， 糖尿病患者の約 3 割も治療対象のOSAを合併し ていたと報告されている4～6）．3剤以上の降圧薬 を投与しても安定した血圧が得られない治療抵 抗性高血圧においては，7～8割において治療対 象となるOSAが存在するとされるが，心房細動 患者にもOSAは多くみられ3），心房細動アブレー ション治療後にOSAの治療を行わなければ再発 率が高まったという報告がみられるように7）， 疾病に対する本来の治療を行い，その治療効果 が乏しいときには背後にOSAの存在を考慮すべ き病態も多い． 睡眠時無呼吸が生体に与える影響としては， 低酸素血症，胸腔内圧の過度の変動，高二酸化 炭素血症，短期覚醒などがある．また，睡眠時 無呼吸による低酸素血症は酸素飽和度 90％以 下時間などで評価される持続的低酸素血症と睡 眠1時間あたりの3％ないし4％酸素飽和度低下 数によって評価される間欠的低酸素血症があ る8）．前者はHIF-1（hypoxia inducible factor-1） を誘導し，後者はNF-κB（nuclear factor-κB）を 介して炎症系マーカーを誘導し，生体に影響を 与えると考えられるようになってきた9）．また， 低酸素血症は頸動脈体を介して交感神経機能活 動の亢進を招き，生体に多大な影響を与えると の報告も多くなされるようになった10）．OSAは 二次性高血圧の原因の 1 つと考えられている が，OSAによる全身炎症と交感神経機能亢進は， 高血圧以外にもインスリン抵抗性，動脈硬化， 脳血管障害を誘導すると考えられるようになっ てきた（図 2）9）．一方，OSAの頻度は高いので， 肥満や高血圧，糖尿病，COPDなどの頻度の高い 疾患との合併が考えられ，原疾患の増悪因子と なり，両病態で全身炎症を誘導し，患者の予後 を悪化させている可能性がある（図3）9）．また， 最近の研究から重症閉塞型睡眠時無呼吸は癌発 症をもたらすとの報告が相次いでみられるよう になり，間欠的低酸素と持続的低酸素の両低酸 素状態の関与が疑われている10）． OSAの発症には様々な要素が関連している が，三大要因として男性，肥満，高齢化がある （図 4）11）．女性も閉経後OSAの頻度は増加する．肥 満 はOSAの 最 大 の 要 因 で あ る．body mass index（BMI）が 30 kg/m2以上で覚醒中のPaCO2 表 睡眠関連呼吸障害（17種類）と孤発性症状 および正常亜型（2種類）（ICSD-3） ・閉塞性睡眠時無呼吸障害 閉塞性睡眠時無呼吸，成人 閉塞性睡眠時無呼吸，小児 ・中枢性睡眠時無呼吸症候群 Cheyne-Stokes呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸 Cheyne-Stokes呼吸を伴わない身体障害による 中枢性睡眠時無呼吸 高地周期性呼吸による中枢性睡眠時無呼吸 薬剤あるいは物質使用による中枢性睡眠時無呼吸 原発性中枢性睡眠時無呼吸 幼児の原発性中枢性睡眠時無呼吸 未熟児の原発性中枢性睡眠時無呼吸 治療起因性中枢性睡眠時無呼吸 ・睡眠関連低換気障害 肥満低換気症候群 先天性中枢性肺胞低換気症候群 視床下部機能障害を伴う遅発性中枢性低換気 特発性中枢性肺胞低換気 薬剤や物質による睡眠関連低換気 身体障害による睡眠関連低換気 ・睡眠関連低酸素血症障害 睡眠関連低酸素血症 ・孤発性症状および正常亜型 いびき カタスレニア（Catathrenia） ICSD：InternationalClassificationofSleepDisorders （文献1より引用・著者訳）
値が45 Torrを超え，他では説明がつかない睡眠 呼吸障害があると肥満低換気症候群（obesity hypoventilation syndrome：OHS）というが，OHS は90％以上でOSAを合併しており，通常の肥満 より予後は悪いとされている．なお，日本の一 医療施設からの報告であるが，BMI 30 kg/m2以 上 の 方 の 90％ 以 上 はAHI（apnea hypopnea index）5 以上で，BMI 30 kg/m2以上のOSA 162 人中，OHSは12.3％の20人で欧米とほぼ同頻度 で あ っ た が12）， 欧 米 のOHSのBMIの 平 均 は 44.0 kg/m2であるが13），本邦では36.7 kg/m2と 低値であった12）．東アジア人種ではBMIが低値 でもOSAになりやすいとされるが，OHSでも同 様であった．
2．CSBを伴う中枢性無呼吸（CSA with CSB）
CSAに一定以上のCSBを伴うとCSA with CSBと いう．人口の高齢化に伴って心不全患者の増加 も著しいとされるが，慢性心不全患者の60％に 睡眠呼吸障害を伴い，25～40％はCSA with CSB とされている．CSA with CSBは予後悪化の因子 の 1 つと考えられている．心不全患者はOSAと CSAの両方を持っていることも多く，その頻度 図1 循環器疾患患者に合併するOSAの頻度 （文献3より改変引用） 全高血圧 治療抵抗性高血圧症 心不全 心房細動 冠動脈疾患 急性冠症候群 大動脈解離 37% 57% 31% 50% 76% 80% 30% （文献9より引用） 図2 閉塞性睡眠時無呼吸と他疾患との関連性 閉塞性無呼吸と肥満が様々な系を活性化してインスリン抵抗性，高血 圧，心血管障害を誘導している． 閉塞性睡眠時無呼吸 慢性的な間欠的低酸素 ↑炎症NF-κBの経路 酸化ストレスと活性酸素 HIF1-α活性化 ↑接着分子 インスリン抵抗性 高血圧 心血管障害 ↑アディボカイン ↑遊離脂肪酸 肥満と内臓脂肪 睡眠分断と覚醒 交感神経活動亢進図4 閉塞型睡眠時無呼吸の危険因子，病因，考えられる治療法（文献11から引用）
CPAP：continuous positive airway pressure
遺伝と人種 鼻閉 危険因子 病因 治療として 考えられる方法 鼻 口呼吸 狭小化した 上気道 気流面の抵抗 顔面形態 肥満 低肺容量 呼吸の不安定性 上気道筋機能 の低下 覚醒閾値の低下 界面活性剤 口腔内装置 不明 酸素または薬剤 閉塞型睡眠時無呼吸の治療 CPAP 舌下神経刺激 鎮静薬 性 年齢 （文献9より改変引用） 図3 閉塞性睡眠時無呼吸の全身炎症への相加作用 生活習慣病と睡眠時無呼吸の合併によって全身炎症がさら に増悪する．
ICAM-1：intercellular adhesion molecule-1，VCAM-1：vas-cular cell adhesion molecule-1，CRP：C-reactive protein， IL-6：interleukin-6，TNF-α：tumor necrosis factor-α
睡眠時無呼吸の分子生物学的影響 交絡因子 酸化ストレス 上気道の炎症 遊離脂肪酸増加 小胞体ストレス応答 接着分子増加 （ICM-1/VCAM-1/Selectin） 交感神経活動亢進 （ノルアドレナリン増加） アディポカイン異常 （レプチン増加） （レジスチン増加） （アディポネクチン低下） 全身炎症 NF-κB活性化 炎症マーカー（CRP/IL-6/TNFα）増加 内臓脂肪蓄積 気管支喘息 心血管障害 慢性閉塞性肺疾患 ２型糖尿病 他の炎症性病態 喫煙
が心機能の状態によって変化するので注意が必 要である．この他，CSA with CSBは脳卒中後な どの脳疾患患者，腎透析中などの末期腎不全患 者にもみられる1）．
3． 睡眠関連低換気障害（sleep related
hypoventilation disorders：SRHDs）
1） SRHDsの特徴は睡眠中の換気が不十分とな り，結果として睡眠中の動脈血二酸化炭素分圧 （PaCO2）が睡眠中に異常に上昇することである （図5）14）．なお，SRHDsには覚醒中にも高二酸化 炭素血症を伴うOHSがあるが1），OHS以外では必 ずしも覚醒中の高二酸化炭素血症を伴わない病 態もある．しかしながら，一般に覚醒中に高二 酸化炭素血症を示している患者群では，夜間の 低換気はそうでない群に比し一般的に重篤に なっている．睡眠中の低換気については，PaCO2 またはそれに代用する測定系の値が 55 mmHg を10分以上超えるか，睡眠中に覚醒臥位の値に 比較して 10 mmHg以上上昇し，さらに 50 mm Hg以 上 が 10 分 以 上 存 在 す る 場 合 と さ れ て い る1）． COPD，結核後遺症および後側弯症などの拘束 性胸郭疾患，神経筋疾患患者，その他の低肺機 能患者の覚醒中PaCO2値が45 Torr，特に50 Torr を超えるときにはSRHDsを念頭に置くべきであ る．このような患者群が不眠などを訴えたとき に，安易に鎮静薬，睡眠薬などを投与すると急 速にII型呼吸不全の悪化をみることがあり，注 意が必要である． また，鎮静薬や睡眠薬あるいは麻薬を長期大 量に投与されている患者群においてもSRHDsを 合併することがあることを念頭に置いて患者管 理を行う方がよい1）．4．不眠とOSA
15，16） OSA患者では日中の過度の眠気などの臨床症 状は比較的知られているが，不眠患者が多いこ とはあまり知られていない．OSA患者の 39～ 58％ に 不 眠 症 の 症 状 が あ り， 不 眠 症 の 29～ 67％にAHI 5 以上の無呼吸があるとされてい る15）．したがって，両疾患の合併群も多いと考 えられる（図6）15）．非ベンゾジアゼパム系の睡 眠導入薬は軽中等症のOSAは悪化させないと報 告されているが，重症例の報告ではないので注 意が必要である．また，CPAP（continuous pos-itive airway pressure）施行中の患者においては， ゾルピデム 10 mgの投与ではAHIや酸素飽和度 低下指数の増加はなかったが，常用量以上の 20 mg投与ではAHIや酸素飽和度低下指数の増 加がみられたとされており，過量投与は控える べきとされている．また，不眠があるCPAP継続 中の患者への睡眠導入薬の検討ではアドヒアラ ンスが向上したという報告と変わらないという 報告がある15）． 不眠とOSAの重症度の関連を調べた報告は数 図5 睡眠関連呼吸障害と経皮PCO2（文献14より引用） 左に閉塞性睡眠時無呼吸，右に睡眠関連低換気を示す． 左はnon REM睡眠時には無呼吸にかかわらず，経皮 PCO2（PtcCO2）の上昇はみられないが，REM睡眠期になり，低換気も伴いPtcCO2の上昇もみられる．右 はREM睡眠期に持続的低換気が持続し，PtcCO2の高 度の上昇を認めている． 0 1 2 3 1：00 2：00 70 60 50 100 90 80 100 90 80 70 60 50 40 ％ ｍｍHg SpO2 PtcCO2 睡眠 ステージ Time REM睡眠 4：00 5：00
編みられるが，結果は一定していない．不眠に は，入眠困難と睡眠継続が困難な場合があるが， AHIが低い患者に入眠困難が多く，重症OSAでは 睡眠継続が困難であったとの報告がみられる が，この点に関しても確証は得られていない16）．
おわりに
睡眠時無呼吸の頻度は従来考えられていたよ りも高く，様々な疾患との合併も多くなり，合 併疾患の良好なコントロールのために睡眠時無 呼吸の治療が必要な場合も多くなった．また， 睡眠時無呼吸の頻度が高いために，睡眠時無呼 吸以外の睡眠呼吸障害も睡眠時無呼吸と考えら れる場合も多いが，治療法が異なる場合もあ り，注意が必要である．現在，減量以外に保険 適用を受けている機器を使用して睡眠呼吸障害 を 治 療 す る 場 合，CPAP，ASV（adaptive servo ventilation）を含むNPPV（noninvasive positive pressure ventilation），酸素，OA（oral appliance） などがあり，適応される治療の選択には注意が 必要である．健常な睡眠状態の維持が全身管理 の中で重要であることが徐々に明らかになりつ つあるので，その 1 つとして睡眠呼吸障害の理 解と適正な管理は重要と考えられる． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：陳 和夫；講演 料（帝人在宅医療），寄附講座（帝人ファーマ，フィリッ プス・レスピロニクス，フクダ電子，フクダライフテッ ク京滋） 図6 閉塞性睡眠時無呼吸と不眠に関連する症状と臨床学的因子の相互関連 （文献15より引用） 両疾患で共通 頻回の覚醒 入眠困難 睡眠後の爽快感の欠如 疲労 日中の眠気 注意力，集中力，記憶力障害 社会，仕事上のdysfunction 情緒障害 活動，活力低下 事故 不眠 覚醒の増加 睡眠に対する 過度の関心と 高度の不安感 心や体がリラックス 出来ないので，眠る ことが出来ないなど (Learned sleep- preventing associations) 閉塞性 睡眠時無呼吸 いびき 呼吸停止 息こらえ あえぎ 窒息感 睡眠呼吸異常 による頻回の覚醒文 献
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