はじめに
C型肝炎に対する抗ウイルス治療は，これま で主体であったインターフェロン（interferon： IFN）治療に代わり，直接，C型肝炎ウイルス （hepatitis C virus：HCV）を標的とする，直接作 用型抗ウイルス薬（direct-acting antiviral：DAA） による治療が主流となっている．現在，薬剤の 標的となっているのは，非構造（Non-nonstruc-tural：NS）蛋白のHCV NS3/4 プロテアーゼ， NS5A蛋白，NS5Bポリメラーゼであり，それぞ れに対する，HCV NS3/4 プロテアーゼ阻害薬， NS5A阻害薬，NS5Bポリメラーゼ阻害薬が使用 可能である（図）．1989 年のHCV発見以来，長 きにわたり，IFN単独，ないしIFNにリバビリン （ribavirin：RBV）やDAAを併用する治療法が行 われてきたが，ウイルス排除（sustained virolog-ical response：SVR）率は必ずしも高くなく，長 期にわたる治療期間を要し，多くの副作用が存 在した．しかし，2014年7月に，わが国で最初 にIFNを使用せずDAAのみで治療する，いわゆる 「IFNフリー」治療が開始された．1．C型肝炎に対する治療の現状
IFNフ リ ー 治 療 と し て 最 初 に 承 認 さ れ た の は，プロテアーゼ阻害薬のアスナプレビル（asu-naprevir：ASV）とNS5A阻害薬のダクラタスビ ル（daclatasvir：DCV）の併用療法である．この 治療はゲノタイプ（genotype）1 型のHCVを対 象とし，IFN無効例やIFN治療不適格・不耐容例 に対し最初に認可され，後に初回治療例にも適C型肝炎治療の現状と
今後の展開，残された課題
要 旨 坂本 穣1） 榎本 信幸2） C型肝炎に対する抗ウイルス治療は，直接，C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus：HCV）を標的とする，直接作用型抗ウイルス薬（direct-acting antiviral：DAA）による治療が主流となっている．現在，HCVのプロテ アーゼ，NS5A蛋白，NS5Bポリメラーゼを標的にした 3 種類の薬剤が開 発され，短期間での安全なウイルス排除が可能となった．しかし，薬剤耐 性変異ウイルスの存在や，現在，非代償性肝硬変例や肝癌症例には不適応 である等の問題点も残っており，今後の展開が期待される． 〔日内会誌 107：38～43，2018〕 Key words DAA，薬剤耐性変異（RASs），HCV eradication1）山梨大学附属病院肝疾患センター，2）山梨大学大学院総合研究部・医学部内科学講座第1教室
Basics and Clinics on Viral Hepatitis in the era of Viral Elimination. Topics：V. Current status and future of hepatitis C treatment, remaining problems.
Minoru Sakamoto1） and Nobuyuki Enomoto2）：1）Center for Liver Disease, University of Yamanashi, Japan and 2）First Department of Internal Med-icine, University of Yamanashi, Graduate School of MedMed-icine, Japan.
応拡大された．その後，2015年6月には，核酸 型のNS5Bポリメラーゼ阻害薬のソホスブビル （sofosbuvir：SOF）にNS5A阻害薬のレジパスビ ル（ledipasvir：LDV）を加えた合剤ハーボニーⓇ， 9月には，NS5A阻害薬のオムビタスビル（ombi-tasvir：OBV）にプロテアーゼ阻害薬のパリタプ レビル（paritaprevir：PTV）とリトナビル（ritona-vir：r）を加えて合剤としたヴィキラックスⓇ配 合錠，2016 年には，NS5A阻害薬のエルバスビ ル（elbasvir：EBV）とプロテアーゼ阻害薬のグ ラゾプレビル（grazoprevir：GZR）による治療， 2017年2月には，ASV，DCVに非核酸型のNS5B ポリメラーゼ阻害薬のベクラブビル（beclabu-vir：BCV）を加えたジメンシーⓇ配合錠が保険 適用された．一方，ゲノタイプ2型に対しては， 2015 年 3 月にSOFにRBVを併用する治療法が認 可され，2016 年 3 月には，ゲノタイプ 1 または ゲノタイプ 2 のいずれにも該当しない場合にも 使用可能となった．また，2016年9月にはヴィ キラックスⓇ配合錠もゲノタイプ 2 型に対して 適応追加された． さらに，2017年9月には，HCVゲノタイプ1～ 6全ての遺伝子型を対象とする「パンジェノ」型 プロテアーゼ阻害薬グレカプレビル（glecapre-vir：GLE）とNS5A阻害薬のピブレンタスビル （pibrentasvir：PIB）の合剤であるマヴィレットⓇ 配合錠が認可された． 1）ゲノタイプ1 （1）ASV＋DCV併用療法 この治療法は，ASV（100 mg）を 1 日 2 回， DCV（60 mg）を 1 日 1 回，24 週内服するもの で，IFNのような副作用もなく，慢性肝炎及び代 償性肝硬変を対象とした国内開発試験で 85％ もの高いSVR率を達成した．しかし，この薬剤 は，発熱やtransaminase上昇等の副作用が若干 みられるほか，HCVの「自然獲得」薬剤耐性変 異（resistance-associated substitutions：RASs） 図 C 型肝炎ウイルスと直接作用型抗ウイルス薬（DAA） E2 E1 C NS2 NS4A NS4B NS5A NS5B IRES コア エンベロープ プロテアーゼ ポリメラーゼ 5‘非翻訳 領域 3‘非翻訳領域 構造蛋白 非構造蛋白 シグナルペプチド ペプチダーゼ シグナル ペプチダーゼ NS2-3 プロテアーゼ NS3-4 プロテアーゼ NS5 RNA依存性 RNAポリメラーゼ NS5A NS3/4プロテアーゼ阻害薬 第1世代 テラプレビル（TVR） 第2世代 シメプレビル（SMV） バニプレビル（VAN） アスナプレビル（ASV） パリタプレビル（PTV） グラゾプレビル（GZV) グレカプレビル（GLE） NS5A阻害薬 第1世代 ダクラタスビル（DCV） レジパスビル（LDV） オムビタスビル（OBV） 第2世代 エルバスビル（EBV） ピブレンタスビル（PIB） NS5ポリメラーゼ阻害薬 核酸型 ソホスブビル（SOF） 非核酸型 ベクラブビル（BCV） IFN併用 （U）n NS3
が問題となった．すなわち，HCVは1本鎖のRNA （ribonucleic acid）ウイルスであり，ウイルスゲ ノムの修復機構を持たないため，複製・増殖の 過程で高率にアミノ酸変異が出現し，ウイルス ゲノムが変化する．薬剤の暴露があると，薬剤 存在下でも増殖可能なウイルスが選択もしくは 誘導されて容易に薬剤耐性を獲得するが，薬剤 の暴露がなくとも，もともと薬剤に結合能が弱 い等の理由による，「自然獲得」耐性変異が一定 の頻度で存在する．特に，NS5A領域に存在する NS5A-L31M/VやY93H変異が存在すると治療効 果が劣ることが明らかになっており，特にY93H 変異は，日本人では14％ほど存在し，これらで はSVR 12（治療後12週間後のSVR率）は43.3％ に低下し，耐性がない症例の91.3％に比して大 きく減弱することが明らかになっている1）．そ こで，この治療前には，この薬剤RASsを測定 し，変異がないことを確認して用いることが推 奨され，変異がある場合は治療適応については 慎重に考慮することが求められた． （2）SOF/LDV（ハーボニーⓇ） SOFは核酸型のNS5Bポリメラーゼ阻害薬で， HCV RNA伸長の際にヌクレオチドの代わりに 基質として活性部位に取り込まれ，RNA鎖の伸 長を停止させる「チェーンターミネーター」と して働き，ウイルスの増殖を阻止する．このた め，ウイルス蛋白の構造によらず，耐性変異が 生じにくい．in vitroでは，NS5B S282 変異が知 られているが，自然耐性獲得変異はほとんどみ られない．一方，NS5A阻害薬のLDVは，NS5A Y93H変異にも有効とされるが，市販後の実臨床 では治療不成功例も散見され，Y93Hを含む薬剤 耐 性 ウ イ ル ス が 若 干 治 療 中 に 増 殖 し や す い （breakthroughしやすい）ことが指摘されてい る．SOF/LDVの合剤（ハーボニーⓇ）治療につ いては，1 日 1 回 1 錠，12 週間の治療で，国内 第III相開発試験では，治療歴，代償性肝硬変の 有無，年齢および投与前のNS5A耐性変異の有無 にかかわらず，SVR 12 は 100％であった2）．た だし，配合されているSOFのために，腎機能低 下例（eGFR＜30 ml/分/1.73 m2）や，催不整脈 作用には注意が必要である． （3）OBT/PTV/r（ヴィキラックスⓇ配合錠） ヴィキラックスⓇ配合錠は，1 日 2 錠 12 週間 服 用 す る．NS5A阻 害 薬 のOBTはDCVに 比 較 し て，自然獲得薬剤耐性の影響は受けにくいとさ れ， 国 内 開 発 試 験 のSVR 12 はY93Hに 耐 性 が あっても83.0％，耐性変異がなければ99.0％の SVR 12を達成し，慢性肝炎全体では96.0％，代 償性肝硬変では 90.5％のSVR 12 であった3）．し かし，PTVの血中濃度を高めるために配合され ているリトナビル（r）のため，併用禁忌薬剤が 他の薬剤に比較して多い．特にCa拮抗薬との併 用が禁忌もしくは注意となっている．また，こ の薬剤は腎代謝であるため，理論的には腎機能 異常例にも用いることができるが，腎不全が進 行した症例も報告されている． （4）EBR＋GZR併用療法 NS5A阻害薬のEBR（エレルサⓇ）50 mgを1日 1回，とプロテアーゼ阻害薬のGZR（グラジナⓇ） 50 mg錠を1回2錠，1日1回，12週間内服する 治療である．海外では合剤（ZepatierⓇ）として 発売されたが，わが国では単剤で発売された． 国 内 開 発 試 験 のSVR 12 は， 慢 性 肝 炎 例 で 96.5％，非代償性肝硬変例で 97.1％であった． RASsのある症例でもSVR 12 は 93.1％と報告さ れており，RASsに対しても有効性が高まってい る．また，重度腎機能障害合併患者を対象とし た海外第II/III相臨床試験（C-SURFER）でのSVR 12は99.1％と報告されており4），CKD 4～5，血 液透析例でも使用可能と考えられる． （5）BCV/DCV/ASV（ジメンシーⓇ配合錠） ジメンシーⓇ配合錠 1 錠中には，DCV 15 mg， ASV 100 mg，BCV 37.5 mgが含まれ，1 回 2 錠， 1 日 2 回食後に 12 週間内服する．年齢，性別， 肝線維化の程度，前治療歴，代償性肝硬変の有 無，IL28B遺伝子型等の背景因子，NS5A領域の L31 またはY93 のRASsの有無にかかわらず，良
好な抗ウイルス効果が示され，国内開発試験で は，ゲノタイプ 1bで未治療のC型慢性肝炎患者 におけるSVR 12は95.9％と報告されている．こ れはASV＋DCV療法におけるRASsの問題点の解 決を図ったものであるが，治療効果との関連を 示したエビデンスはない．またALT増加や高血 症等の肝機能障害等の副作用が多く，投与中は 毎週，肝機能検査を行うことが求められている． （6）GLE/PIB（マヴィレットⓇ配合錠） マ ヴ ィ レ ッ トⓇ配 合 錠 は，1 錠 中 にGLP 100 mg，PIB 40 mgを含み，1 回 3 錠，1 日 1 回 食後に投与する．この薬剤はゲノタイプ1～6型 に有効性を示し，パンジェノタイプの薬剤であ る．治療期間は，慢性肝炎ではゲノタイプ 1 型 または 2 型では 8 週間，いずれにも該当しない 場合は12週間である．また，代償性肝硬変では 12 週間が治療期間である．国内開発試験のSVR 12 は，慢性肝炎 8 週間治療で，ジェノタイプ 1 で99.1％，ジェノタイプ2で97.8％であり，DAA 未治療の代償性肝硬変の 12 週治療のSVR 12 は 100％であった．また，DAA既治療例でも93.9％ のSVR 12を示し，RASsのある症例の有効性が示 されているほか，添付文書に「前治療歴に応じ て投与期間は12週間とすることができる」と記 載されているため，主治医の判断で，慢性肝炎 でも治療期間を 12 週とすることも可能である． さらに，Child-Pugh分類Cの肝機能障害のある患 者には禁忌とされるが，代償性肝硬変であれば Child-Pugh分類A～Bの症例で用いることが可能 である．また，薬剤相互作用も少なく，腎障害 例を含めて比較的安全に使用可能であるほか， 副作用も少なく，今後の第一選択薬となること が期待されている． 2）ゲノタイプ2 （1）SOF＋RBV併用療法 ジェノタイプ2型のHCVに対して，SOFはソバ ルディⓇとしてRBVと併用して用いられる．SOF は1日1回400 mg，RBVは体重に応じ，600 mg～ 1,000 mgを 1 日 2 回に分服する．国内開発試験 のSVR 12 は 97％と良好であったが5），RBVに貧 血や腎障害の副作用があることから注意が必要 である． （2） OBT/PTV/r（ヴィキラックスⓇ配合錠）＋RBV 併用療法 OBT/PTV/rは，ゲノタイプ 2 型にも用いられ るが，この場合もRBVの併用が必要である．国 内開発試験では，未治療の非肝硬変例で12週間 治療のSVR 12 は 75.0％であったのに対し，16 週間治療では91.5％であったため，治療期間は 16週間となった．しかし，詳細にゲノタイプを 検討すると，2a型は93.9％，2b型は70.0％であ り，2a型に限定して用いることが望まれる． （3）GLE/PIB（マヴィレットⓇ配合錠） 前述のように，GLE/PIBはパンジェノタイプ に有効な薬剤であるため，ゲノタイプ 2 型にも 用いられ，国内開発試験のSVR 12 は 97.8％で あった．
2． DAA治療の今後と治療困難例への対応
―残された課題
DAAの国内上市わずか 3 年余りで，種々の薬 剤が使用可能となり，当初懸念された問題点も 解決されつつある．しかし，依然として，我が 国では治療困難例も存在している．特に問題な のは薬剤RASsであり，自然獲得RASsに対しては 強力な薬剤により克服されつつあるが，DAA既 治療例でのRASsに対しては未だ問題が残って いる． 1）DAAに対するRASsへの対応 DAAに対する自然獲得RASsは，薬剤の治療効 果を弱めるだけでなく，SVRが達成できなかっ た場合に薬剤暴露による新たな耐性を出現させ てしまうという問題点がある．現在用いられて いるDAA治療法の多くは 95％以上のSVRを達成 す る が， 初 期 に 用 い たASV＋DCVのSVR 12 は85％程度であり，自然耐性Y93H変異では 40％ でウイルス排除が可能であったに過ぎない．こ のような症例では，Y93Hに加え，プロテアーゼ 阻害薬にも耐性を生じるほか，NS5Aにも新たな RASsを生じる可能性が高い．特にIFN＋RBV＋プ ロテアーゼ阻害薬のシメプレビル（simeprevir： SMV） で のASV＋DCV治 療 不 成 功 例 にNS5A-A92KやP32 delの変異は，NS5A阻害薬に対して 極めて高い耐性能を有することが報告されてい る6）．DAA既治療例に対する対策は，RASsを詳 細に検討し，以前使用しなかったクラスの薬剤 を選択することや，遺伝子障壁の高い薬剤を使 うことは望ましい．我が国では，ASV＋DCV治 療の不成功例が少なからず存在し，これにSOF/ LDVを使用した成績は71％のSVR 12であった7） が，GLE/PIBでは93.9％（30/33）であり，この 薬剤に対する期待が高まっている．しかし，GIB/ PIBでの治療不成功例では，P32L/P32del，L31F/ P32delが治療前に検出されており，このような 症例では，やはり治療困難な可能性が高い．ま た，海外では，OBT/PTVに非核酸型のNS5Bポリ メラーゼ阻害薬のDasabuvirを加えた治療法， SOF/VELにプロテアーゼ阻害薬のベルパタスビ ル（velpatasvir：VEL） を併用した治療法や， GZRに 新 規NS5A阻 害 薬 のruzasvirと 非 核 酸 型 NS5B阻害薬のuprifosbuvirを加えた治療法が開 発中であるが，これら薬剤は，DAA不成功例に 有効であることが示されているが，ASV＋DCV 治療不成功例や上記の高度耐性変異に対して有 効かどうかは不明である．従って，現在は治療 開始前にRASsを測定し，治療適応について慎重 に検討することが必要である． 2）非代償性肝硬変に対する対応 現在，我が国では，DAA治療の抵抗は慢性肝 炎および代償性肝硬変に限られている．これ は，我が国では，非代償性肝硬変やChild-Pugh 分類BやC症例に対する安全性が確認されてい ないためであるが，海外では非代償性肝硬変対 するDAAの有効性が報告されている8）．特に第2 世代のNS5A阻害薬であるVELをSOFと併用した ASTRAL-4試験では，SOF/VEL 12週で83％，24 週 で 86％，SOF/VEL＋RBV 12 週 で 94％ のSVR 12 と報告されており，ゲノタイプ 1 に限ると， それぞれ 88％，92％，96％と極めて高い効果 が指摘されている9）．このため，我が国でも現 在開発試験が進行中である． 3）腎機能異常例・血液透析例への対応 慢性腎臓病患者のHCV感染率は一般より高 く，約10％と報告されており，HCV感染が腎障 害の進展にも影響する可能性が指摘されてい る．また，腎移植時にはHCV感染がないことが 好ましいことや，血液透析例では感染管理の観 点からもHCV排除が好ましいと考えられる．そ こで，DAAを有効に使うことが必要である．現 在用いられる薬剤のうち，SOFは腎排泄のため， 使用が困難であるが，ASV＋DCV，OBT/PTV/r， EBR＋GZR療法では，いずれの薬剤も肝排泄であ るため，使用が制限されない．特に我が国では， ASV＋DCVで 95.5～100％のSVR 12 が得られた ことが報告されている10）．また，GLE/PIBも国 内開発試験に血液透析例も含まれており，安全 に使用できることが示されている． 4）HBV共感染例への対応 B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus：HBV）共 感染例では，HCV単独感染例よりも線維化進展 が速いことが指摘され，積極的な治療が望まし い．しかし，我が国ではHBs抗原陽性例にASV＋ DCV治療を行ったところ，HCV RNAが低下する 一方で，HBVが再活性化した症例が報告されて おり，死亡例も報告された．このため，各種DAA 製剤の添付文書にはHBV再活性化に対する注意 喚起が追記された．従って，DAA治療時にはHBV の共感染の有無を確認し，HBV関連マーカーを 注意深く観察し，HBV DNA量の増加があった場 合には，HBVに対する核酸アナログ製剤を投与
する等の対策が必要である．
3． C型肝炎撲滅への道標
―HCV eliminationからeradicationへ
C型肝炎の治療の目標は，ウイルス排除とこ れに伴う肝線維化進展抑制，肝発癌予防であ る．このために，DAAを有効に用いることが重 要で，わが国ではその目標に近づきつつある． しかし，現行の治療法の恩恵を享受できない症 例も多く存在する．特に肝線維化の進行した非 代償性肝硬変や発癌例等である．今後はこのよ うな症例に対し，安全かつ有効な治療法の開発 は喫緊の課題である．また，DAA治療不成功例 にみられる複雑な高度耐性変異は多剤耐性とな り，このようなRASsに対する有効な治療法や DAAの開発も重要である．そして，何よりもDAA によるウイルスの排除は「HCV感染症」の治療 に過ぎず，C型肝炎という疾患が撲滅されたわ けではない．また，今後，ウイルス排除後にも 肝発癌する症例が増加することが予測される が，これらも含めた対策や管理が重要である． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：坂本 穣；研究 費・助成金（アッヴィ，イーピーエス，MSD，塩野義製 薬），榎本信幸；講演料（アッヴィ，MSD，ギリアド・ サイエンシズ，ブリストル・マイヤーズ スクイブ），寄 附金（アステラス製薬，エーザイ，MSD，大塚製薬，ギ リアド・サイエンシズ，大正富山医薬品，ブリストル・ マイヤーズ スクイブ） 文 献1） Kumada H, et al : Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 59 : 2083― 2091, 2014.
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