成 26 ６月 日
虚血性血管新生 け プシン K
３oっch1 活性化 新 解明
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長•髙橋雅英 地域在宅医療学•老年 科学講座 成憲武 いけ 特任准教授 葛谷雅文 く や さ 教授
研究 ープ 研究科循環器内科学講座 室原豊明 あ
教授 健康増進医学講座 押 芳治 し し 教授 研究 ープ 共 研究 ッ ウト ウ 用い 研究 カテプシン K いうプロテ
ーゼ 虚血性血管新生 深く関与 こ 発見し
ープ 心血管疾患発症進展 け カテプシン•フ ー 特 カテプ シン K 新 機能 ついて研究 続けて 回 血管細胞 運命 制御
膜貫通受容体N c 着目し カテプシンK 血管内皮細胞 骨髄 来内皮 前駆細胞 け N c 活性化及びそ 下流 e - ey 転写因子発現 V R -P K Ak シ 経路 活性化 して虚血性血管新生 コントロー
こ 選択的カテプシン K 阻害 カテプシン K 遺伝子欠 損 様 N c 活性化及び虚血性血管新生 抑制し
回 成果 カテプシン K N c 活性化し血管新生 促進 いう 新 機序 閉塞性動脈硬化症 下肢虚血 動脈硬化 基盤
虚血性心血管疾患 制御 可能性 示唆し
本 研 究 成 果 英 国 科 学 ⎾ イ チ ャ ー • コ ュ ー シ ョ ン Na e C ca ⏌ 英国時間 年６月４日付 電子版 掲載さ
プ ー
タイ
虚血性血管新生 け プシン K ３oっch1 活性化 新 解明
イン
○ 動脈硬化 盤 す 心血管疾患 い 要 役割 果 す さ プシ ン K caっheたsin K 虚血 酸素 産生 誘 さ
○ 虚血 誘 さ プシンＫ ３oっch1 活性化及びそ 下流
－es1-－eと1/2 遺伝子発現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ 経路 活性化 し 虚血 性血管新生 対し 進的 関与す こ 明 し
○ 虚血性血管新生 け プシンK ３oっch1 活性 関与 初 解明さ 後 プシン K 虚血性疾患 治療薬開発 標的 こ 期待さ
要旨
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長•高橋雅英 地域在宅医療学•老 科学講座 成憲武 せいけ ぶ 特任准教授 葛谷雅文 く や さ 教授 研究 ープ 研究科 環器内科学講座 室原豊明 あ 教授 健康増進医学講座押
芳治 し し 教授 研究 ープ 共 研究 ウ ウ
用い 研究 プシン K いうプ ー 虚血性血管新生 深く関与す こ 発見し
ープ 心血管疾患発症進展 け プシン•フ ー 特 プシ ン K 新 機能 い 研究 続け 回 血管細胞 運命 制御す 膜貫通 受容体 ３oっch1 着目し プシン K 血管内皮細胞 骨髄 来内皮前駆細胞 け
３oっch1 活性化及びそ 下流 －es1-－eと1/2 転写因子発現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ
経路 活性化 し 虚血性血管新生 コン ー す こ ま
選択的 プシン K 阻害 プシン K 遺伝子欠損 様 ３oっch1 活性化及び虚血性 血管新生 抑制し
回 成果 プシン K ３oっch1 活性化し血管新生 進す いう新 機 序 閉塞性動脈硬化症 下肢虚血 動脈硬化 盤 す 虚血性心血 管疾患 制御す 可能性 示唆し
本 研 究 成 果 英 国 科 学 ⎾ イ チ ー • コ ュ ー シ ョ ン ３aっつre
（ommつnicaっions 」 英国時間 2014 ６月 日付 電子版 掲載さ
背景
従来 シ イン·プ ー cとsっeine たroっease あ プシン ー 種々 タン 質 scavenger し 働くタン 解酵素 し 識さ
し し 近 1) 細胞核 け ン －3 修飾 2) 膜結合さ い 酸性
ー 胞や膜近 ー い 生理活性物質や ン 放出 び 活性 化制御 い タン 質 サイ 以外 関与 注目さ い
膜 貫 通 受 容 体 ３oっch そ 対 す ン 結 合 す γ - タ ー
。γ-secreっase) ３oっch 細胞内領域 断さ 結果 し ３oっch 細胞内 イ ン ３．（） 産生さ ３．（） 核内 移行し 標的遺伝子 転写 活性化す γ - ター ３oっch 活性化 ３oっch シ 伝達 最初 要 プ あ 血管細胞 化‧増殖や ーシ い 極 要 役割 果 すこ 知
い 近 ３oっch 断 γ- ター 以外 他 プ ー 関与
あ い 指摘さ い
研究成果
1) 研究 ープ ウ 虚血性疾患 類似し 下肢虚血 作成し
虚血筋肉組織 い プシン K 高発現す こ や そ 遺伝子欠損動物 い 術後 血流回 や毛細血管新生 抑制さ こ 明 し ま
プシン K 遺伝子欠損 ウ い 生型 比較し 虚血後 誘 さ ３oっch1 活性化及びそ 下流 －es1-－eと1/2 転写因子発現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ 経路
活性化 下す こ 見出し さ プシン選択的阻害剤投与実験 ３oっch1 活性化抑制 血流回 抑制
2) 細胞実験 い プシン K 抑制 養内皮細胞 い 酸素 誘 さ ３oっch1 活 性 化 及 び そ 下 流 －es1-－eと1/2 転 写 因 子 発 現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ 経路 活性化 下し 細胞移動能 増殖能 び 細 管形成能 下し 一方 プシン K 強制発現 細胞 ３oっch1 活性化及び下流 －es1-－eと1/2 転写因子発現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ 経路 活 性化 亢進
3) ま プシン K 遺伝子欠損 ウ 骨髄 来内皮前駆細胞 い 生型 ウ 比較し 虚血後 誘 さ ３oっch1 活性化及び下流 －es1-－eと1/2 転写因子発 現 抑制さ 細胞機能 下し さ 骨髄移植 骨髄 来内皮前駆細 胞 い プシン K 要性 証明さ
後 展開
本研究 プシン K 新 ３oっch1 活性化経路 初 明
虚血 酸素刺激 筋肉組織や血管細胞 血管内皮 骨髄 来内皮前駆細胞 い プシン K 活性 亢進し ３oっch1 活性化及び下流 －es1-－eと1/2 転写因子発 現 V分低切/R1-P．3K/Akっ シ 経路 活性化 し 虚血性血管新生 進す こ
明 図 遺伝的 び 薬理学的 プシン K 阻害 虚血性
血管新生 著しく抑制さ こ 本研究 解明し 生体内 け 新 ３oっch1 活性化経路 閉塞性動脈硬化症 下肢虚血 動脈硬化 盤 す 虚血性 心血管疾患 制御す うえ 極 要 情報 提供す 考え ま 後 非虚血性疾患 イ ー病 サ コ 等 病態 プシン K ３oっch1 活 性化 関 い 調 いく予定 あ
発表雑 ：
Jiang H, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Yamamura Y, Wu H, Takeshita K, Li X, Huang Z, Song H, Asai M, Hao CN, Unno K, Koike T, Oshida Y, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M. Cathepsin K-Mediated Notch1 Activation Contributes to Neovascularisation in Response to Hypoxia. Nature Communications (2014 6月4日付 電子版 掲載).
分nglish ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/Notch1_20140604en.pdf
