小児における低用量valacyclovirによる造血細胞移植後帯状疱疹発症予防の検討

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日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号94 . 緒言. 水痘帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus，VZV）感染症は，初感染では水痘を起こし，その後は潜伏感染し，免疫能低下時に帯状庖疹として発症する。悪性腫瘍や移植患者等では，疾患自体あるいはその治療により引き起こされる免疫不全，特に VZVに対する特異的細胞性免疫の低下により，一般人口よりも高率に VZV感染症を経験する。化学療法や自家造血細胞移植に比べて，同種造血細胞移植患者では帯状疱疹の発症率が高く，抗ウイルス薬の予防投与を行わない場合の移植後の帯状疱疹発症率は 17～52% にのぼり1,2，患者の生活の質の低下を伴う場合が多い。また，症状が非典型的であり，診断に難渋する場合がある。特に皮膚病変を伴わずに突然の腹痛で発症したり，劇症肝炎を合併して短期間で致死的経過を辿ったりすることがある内臓播種型には注意が必要である3。本邦の造血細胞移植ガイドライン―ヘルペスウイルス感染（HSV・VZV）4では移植前に VZV抗体陽性の同種移植患者では，好中球生着以降も acyclovir（ACV）長期予防投与を行うことにより，予防期間中の VZV発症をほぼ抑制できるとされている1。欧米のガイドライン5,6では，VZV抗体. 陽性の同種移植患者に対する移植後 1年間の ACV予防が推奨されている。ただし，ACV予防投与中止後の VZV感染症の発症が問題となるため，慢性移植片対宿主病（graft versus host disease，GVHD）合併患者や免疫抑制剤投与中は，ACV予防の続行を考慮するとされている5,6。ACV予防投与を中止するタイミングとして，移植後 1年，免疫抑制剤終了時，免疫抑制剤中止後 6ヶ月後，CD4陽性リンパ球が 200/μL以上等様々な報告があるが2,5，十分なエビデンスは確立していない。本邦からは主に成人患者において ACVあるいは VCVを同種移植後 1年間，または免疫抑制剤を中止するまで投与することにより，VZV感染症の発症が有意に減少したと報告されている1,7。一方，小児においては移植後帯状疱疹予防の報告はほとんどなく，ACV，VCV投与による帯状疱疹発症予防効果はよくわかっていない。当科では2015年7月より造血細胞移植後帯状疱疹発症予防のため，低用量 VCV投与を開始した。本研究では低用量 VCV投与による造血細胞移植後の帯状疱疹予防効果について検討した。. 小児における低用量valacyclovirによる造血細胞移植後帯状疱疹発症予防の検討南條由佳，佐藤篤，鈴木資，鈴木信，小沼正栄，今泉益栄. 宮城県立こども病院血液腫瘍科. 当科で造血細胞移植を施行した 41 移植（38 名）を対象とし，低用量 valacyclovir（VCV）投与による移植後帯状疱疹発症予防効果を検討した。2015 年 7 月以降の移植患者 17 移植（16 名）に移植後帯状疱疹発症予防を目的に低用量 valacyclovir（VCV）投与を行い，2015 年 6 月以前の帯状疱疹発症予防非実施群 24 移植（22 名）と比較した。用量は VCV 約 10 mg／kg／day 1 日 1 回内服とし，免疫抑制剤終了まで継続した（投与期間：11.4±9.9 ヶ月）。VCV 非投与群では水痘罹患歴のある児の約半数が帯状疱疹を発症していた。VCV 投与群では VCV 投与中には帯状疱疹発症はみられなかった。VCV 投与終了後に 3 例（17.6%）が帯状疱疹を発症しており，予防投与終了時期については検討が必要と考えられた。移植前水痘罹患歴あり，VCV 予防投与なしが移植後帯状疱疹発症リスク因子と考えられた。長期間低用量VCV投与は安全かつ帯状疱疹発症予防に有効であり，少なくとも水痘罹患歴がある症例では免疫能がある程度回復するまで予防投与の継続が望ましいと考えられた。（日本造血細胞移植学会誌 10（2）: 94—101，2021．）. Submitted September 18, 2020; Accepted November 23, 2020; Published online, April 15, 2021.（Handling Editor: Masao Ogata, Oita University Hospital） Key words: hematopoietic stem cell transplantation, varicella-zoster virus reactivation, valacyclovir. Correspondence: Yuka Nanjo, Miyagi Chiidren’s Hospital, 4-3-7 Ochiai, Aoba-ku, Sendai City, Miyagi, 989-3126, Japan. E-mail: yuka- [email protected]. dx.doi.org/10.7889/hct-20-010 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.. 研究報告. 59 Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 3 No. 2. Submitted November 22,2013：Accepted February 13,2014 Key words: Human herpesvirus 6, pleurisy, unrelated cord blood transplantation Correspondence: Tadakazu Kondo, M. D., Ph. D. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Shogoin-Kawara-cho 54, Sakyo-ku, Kyoto, 606―8507, Japan. Email: [email protected]. dx.doi.org/10.7889/hct. 3.59 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.. Introduction. Human herpesvirus 6 (HHV6) is a member of the β herpesvirus subfamily.1 Primary HHV6 infection is recognized as a cause of exanthema subitum and acute febrile illness. More than 90% of the general population has been infected with HHV6, mostly during early childhood.2 After primary infection, HHV6 remains latent in the host. Occasionally, it may be reactivated later in life under immunosuppressive conditions, including post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).3 HHV6 replication occurs in approximately half of allogeneic HSCT recipients and may cause fever, skin rash, interstitial pneumonia, and encephalitis.4,5 To date, however, HHV6- associated pleurisy has not been recognized as a complication of HSCT. In this report, we describe an adult HSCT recipient who developed HHV6-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT).. Case report. The subject of this report is a 45-year-old man diagnosed as having B-acute lymphoblastic leukemia with the E2A-PBX1 fusion gene. He achieved complete remission after multi- agent chemotherapy and received an unrelated CBT from a two HLA loci mismatched donor. The patient tested positive for antibodies (IgG) against HHV6 before conditioning for the CBT. The conditioning regimen consisted of total body irradiation (12 Gy) and high-dose cyclophosphamide (60 mg/ kg/day for 2 days). The number of infused nucleated cells in the cord blood was 2.1 × 107/kg body weight. Prophylaxis for graft-versus-host disease (GVHD) consisted of a combination of tacrolimus (0.02 mg/kg/day) and mycophenolate mofetil (30 mg/kg/day). Prophylaxis for herpesvirus infection consisted of oral aciclovir (1,000 mg/day). Grade II acute GVHD of the skin developed on day 12 post-transplantation, and prednisolone (0.5 mg/kg/day) was administered. GVHD responded promptly, and prednisolone was discontinued by. Pleurisy as a novel clinical manifestation associated with human herpesvirus 6 after unrelated cord blood transplantation. Hiroshi Arima, Tadakazu Kondo, Nozomi Takahashi, Toshiyuki Kitano, Norimitsu Kadowaki, Akifumi Takaori-Kondo. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University. We report the case of a 45-year-old male patient who developed human herpesvirus 6 (HHV6)-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT) for acute lymphoblastic leukemia. A large amount of pleural effusion accompanied by interstitial pneumonitis was noted on the right side on day 37 post- transplantation. A real-time quantitative PCR (RQ-PCR) assay revealed that the HHV6 viral load was substantially higher in the pleural effusion than in the peripheral blood plasma at the onset of pleurisy, with 2.2 × 102 and 7.9 × 103 copies of HHV6 DNA/mL in the peripheral blood plasma and the supernatant of the pleural effusion, respectively. Moreover, HHV6 DNA was still detected in the pleural effusion after antiviral therapy. Therefore, the pleural cavity may have been the primary site of HHV6 replication in the present case. To our knowledge, the present study is the first detailed report of adult HHV6-associated pleurisy after CBT. HHV6- associated pleurisy should be considered a potential complication when pleural effusion of unknown cause is encountered after CBT, even in the absence of HHV6 DNA in the peripheral blood. (Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 3(2): 59-63, 2014.). Case report. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，2021 造血細胞移植後の帯状疱疹予防 95. 目的. 長期間低用量 valacyclovir投与による同種造血細胞移植後帯状疱疹発症予防効果について検討する。. 研究方法. 1．対象当科において，2004年 4月から 2019年 5月に造血細胞移植を実施した 64移植（59名）のうち，移植後 100日以内の死亡は除外し，再発なく退院に至り，原疾患発症前の水痘罹患歴が確認できた 41移植（38名）を対象とし，長期間低用量 VCV投与導入の前後で 2群に分けた。長期間低用量VCV投与群は 2015年 7月～2019年 5月に造血細胞移植を施行した 17移植（16名）であり，それ以前（2004 年 4月～2015年 6月）に造血細胞移植を施行した 24移植（22名）を非投与群（対象群）とした。. 2．方法造血細胞移植後帯状疱疹発症の有無，移植前の水痘罹患の有無，長期間低用量VCV投与の有無等を診療録を用い，後方視的に解析した。 1）移植後長期間低用量 VCV投与群 2015年 7月以降の移植症例では，day－1から day＋30までの acyclovir 15 mg/kg/dayの静脈投与に引き続いて，錠剤内服可能な児であれば valacyclovir錠（500 mg/錠）1日 1回 1錠内服とし，錠剤内服不能であれば，valacyclovir顆粒約 10 mg/kg/day 1日 1回内服を免疫抑制剤終了まで継続した。Valacyclovirは acyclovirより消化管吸収率が高く，血中濃度の上昇が良好であるため，内服回数を少なくできると考え，valacyclovirを選択した。 2）移植後長期間低用量 VCV非投与群 day－1からday＋30まで acyclovir 15 mg/kg/dayの静脈投与を行い，その後は帯状疱疹発症予防を施行しなかった。低用量 VCV投与群，非投与群共に，移植後 2年以上経過し，免疫抑制剤が終了し，免疫能が回復した患者に水痘ワクチン接種を施行した。. 3．統計学的解析 2群比較は Fisher検定，Mann-Whitney U検定を行った。多変量解析はロジスティック回帰分析を用いた。P＜0.05 を統計学的有意とした。統計には EZRを用いた8。尚，本研究は当院倫理委員会の承認を得ている。. 結果. 対象となった患者背景を Table 1に示す。移植時年齢は低用量 VCV投与群で中央値 9.9歳（1歳～18歳），非投与群で中央値 7.3歳（4ヶ月～18歳）であった。水痘罹患歴ありが低用量 VCV投与群では 17例中 8例，非投与群では 24例中 9例であった。低用量 VCV投与群と非投与群で年齢，悪性疾患の割合，GVHDの有無等に有意差はみられなかった。VCV投与期間は 11.4±9.9ヶ月であった。移植後観察期間は低用量 VCV投与群で 46.5±11.6ヶ月，非投与群では 105±30.8ヶ月であった。VCVの副作用には腎障害，神経症状等があるが，本研究では腎障害，神経症状を含め，VCVの副作用と思われる症状・所見はみとめなかった。VCV錠剤を内服したのは 10例，顆粒製剤を内服したのは 7例であった。VCV投与量の中央値は 13.2 mg/kg （8.1～20.3 mg/kg）であった。VCV錠剤あるいは顆粒が飲みにくい場合は薬剤師により内服方法の指導を行い，全例自己中断なく，投与終了まで内服継続可能であった。低用量 VCV非投与群では 24名中 5名が帯状疱疹を発症した（Figure 1）。発症日は移植後中央値 110日（47日～538 日）であった。全例水痘罹患歴があり，水痘罹患歴のない児の帯状疱疹発症はみとめなかった。帯状疱疹を発症した 5名中 4名が急性 GVHDに対し，ステロイド剤投与を行っている期間中に発症しており，5名中 1名は GVHDなく経過良好で退院し，外来で免疫抑制剤を終了した後に帯状疱疹を発症した。5例中 2例は皮膚 3分節以上の播種性帯状疱疹であったが，全例内臓播種型ではなく，ACV点滴やガンマグロブリン補充にて平均 13.2日（10日～17日）ですべての水疱が痂皮化し，長期にわたる神経痛等の重篤な合併症はみられなかった。水痘罹患歴ありの症例に限定すると予防投与なしでは9例中5例が帯状疱疹を発症しており，発症率は 56%であった。一方，低用量 VCV投与群では VCV投与中の帯状疱疹発症例はみられなかったが，VCV投与終了後の帯状疱疹発症が 3名にみとめられた。3例とも水痘罹患歴があった。それぞれ発症日は移植後 680日，955日，1170日と移植後 1 年半以上経過した後の発症であった。VCV投与終了からはそれぞれ，30日，415日，510日後に帯状疱疹を発症していた。帯状疱疹を発症した 3例のVCV投与量は中央値 12.5 mg/kg（8.1～16.9 mg/kg）と帯状疱疹非発症例と有意差はみられなかった。VCV投与終了後に帯状疱疹を発症した 3 例は，免疫抑制剤内服は終了し，CD4陽性細胞数は 503～ 973/μLと 200/μL以上であったが，CD4/8比が 1未満であり免疫能の回復が不十分であった。3例中 2例が皮膚 3分節以上の播種性皮膚病変を呈していたが，内臓播種型はみとめなかった。全例入院とし ACVの点滴静注に加え，IgG. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，202196 南條由佳ら. Table 1．Patient characteristic. Long—term VCV No use of long—term VCV P value n＝17 n＝24. Median age（years） 9.9 7.3 0.106. Past history of variella Yes 8 9 0.748No 9 15. Disease Malignant 12 13 0.344Non—malignant 5 11. Conditioning regimen Myeloablative 8 10 0.76Non—myeloablative 9 14. Stem cell source Related bone marrow 6 8. 0.578Unrelated bone marrow 5 5 Cord blood 6 11. Acute GVHD Yes 10 12 0.752No 7 12. Acute GVHD≧gradeⅡ Yes 5 8 1No 12 16. Chronic GVHD Yes 5 12 0.201No 13 12. Herpes zoster（during VCV） Yes 0 5 0.065No 17 19. Herpes zoster（all periods） Yes 3＊ 5 1No 14 19. ＊No patiensts developed heres zoster during VCV prophylaxis. Figure 1．Flow diagram of registered patients. HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; VCV, valacyclovir; VZV, varicella—zoster virus; HZ, herpes zoster. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，2021 造血細胞移植後の帯状疱疹予防 97. 低値の場合はガンマグロブリンの補充を行い，平均 15.2日（10日～22日）ですべての水疱が痂皮化していた。3例とも神経痛等の後遺症なく回復した。水痘罹患歴のない児は水痘ワクチンの接種の有無に関わらず，VCV投与終了後も帯状疱疹を発症していなかった。移植後帯状疱疹発症例と非発症例について比較したところ（Table 2），帯状疱疹発症例では有意に移植時年齢が高かった。また帯状疱疹を発症していたのは水痘罹患歴のある児のみであり，水痘罹患歴のない患児では帯状疱疹の発症はみられなかった。原疾患や前処置，GVHDの有無と帯状疱疹発症の有無には有意差がみられなかった。. 考察. 同種造血細胞移植患者では抗ウイルス薬の予防投与を行わない場合の移植後の帯状疱疹発症率は 17～52%にのぼるとされている1,2。過去の移植後帯状疱疹の発症率，ACV， VCVによる帯状疱疹発症予防に関する報告を Table 3に示す。成人では帯状疱疹予防を行わない場合には移植後 1年間で約 30%，5年間で 36～50%が帯状疱疹を発症したと報告されている1,7,9。小児においても，帯状疱疹予防を行わない場合は移植後 1年間で約 25%が帯状疱疹を発症しており10,11，臍帯血移植の場合は 3年で 46%とさらに高率に帯状疱疹を発症したとの報告もある12。当科の検討でも VCV 長期予防投与開始前は水痘罹患歴のある患児は約半数が帯. 状疱疹を発症しており，特に移植後早期，急性 GVHDに対してステロイド剤投与中に多くみられた。重症例はみられなかったものの，生活の質の著しい低下がみられ，移植後帯状疱疹予防の必要性が認識された。 ACV，VCVによる移植後帯状疱疹予防の報告は複数なされている。ACV，VCVの予防投与を行っても投与終了後に帯状疱疹が発症する“rebound”が起こるとして，予防投与が推奨されない時期もあったが，その後の報告で ACV 800 mg/day又は 400 mg/dayあるいはVCV 500 mg/day予防内服中には帯状疱疹発症が抑えられ，内服終了後の帯状疱疹の発症率も抑えられるとして予防投与が有益であることが報告された9,13。その後，より少量の ACV 400 mg/dayあるいは 200 mg/day投与を免疫抑制剤終了まで継続することで帯状疱疹発症の予防効果があることが複数のグループから報告されている1,2,7,14。VCVはACVのプロドラッグで，消化管から吸収された後アシクロビルとなるが，ACV経口剤より経口吸収性が改善され，高い血中薬物濃度が得られる。成人の報告で VCV 500 mg/day週 3日投与で帯状疱疹発症を抑制できたことが報告されている15が，VCVによる帯状疱疹予防の報告は限られており，低用量 VCVによる移植後の帯状疱疹発症予防効果は十分にはわかっていない。さらに，小児における移植後帯状疱疹予防の報告は少なく，予防投与の効果は明らかになっていない。Han16らは同種造血細胞移植を施行された小児 217例において，平均 9 週間という比較的短期間 ACV 80 mg/kg/day（1日 4回）の. Table 2．Comparison of characteristics between children with and without herpes zoster. Herpes zoster Non herpes zoster P valuen＝8 n＝33 Median age（years） 13.4 6.9 0.004. Past history of varicella Yes 8 9 0.00025No 0 24. Disease Malignant 4 21 0.374Non—malignant 4 12. Conditioning regimen Myeloablative 4 14 0.499Non—myeloablative 4 19. Stem cell source Related bone marrow 2 9. 0.204Unrelated bone marrow 4 9 Cord blood 2 15. Acute GVHD Yes 5 21. 0.627 No 3 12. Acute GVHD≧gradeⅡ Yes 4 9 0.205No 4 24. Chronic GVHD Yes 4 13 0.437No 4 20 Long—term low—dose valacyclovir. Yes 3＊ 14 0.563 No 5 19. ＊No patiensts developed heres zoster during VCV prophylaxis. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，202198 南條由佳ら Ta. bl e . 3． Su. m m. ar y. of th. e re. su lts. o f p. ub lis. he d. tri al. s on. lo ng. —t er. m A. C V. or V. C V. Au th. or Pa. tie nt. s N. um be. r o f. pa tie. nt s. Pr op. hy la. xi s. fo r A. C V. or. VC V. D os. e／ da. y（ m. g） D. ur at. io n. of a. dm in. is tra. tio n. 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Z V. se ro. po si. ti ve. be. fo re. H SC. T, A. du lts. 4 0. VC V. 50 0. m g／. da y. 3 tim. es a. w ee. k 1. ye ar. a fte. r H SC. T 18. .5 %. G V. H D. g ra. de Ⅱ. —Ⅳ , H. LA —m. at ch. ed. si bl. in g. do no. r. Le un. g1 0）. C hi. ld re. n 10. 9 N. on 30. d ay. s（ H. SV p. re ve. nt io. n） 24. % 34. % Po. si tiv. e VZ. V Ab. b ef. or e. H SC. T, A. ge ≧. 10 y. ea rs. , M al. ig na. nt d. is ea. se. Ve rm. on t11. ） C. hi ld. re n. 16 3. N on. 25 %. Ac ut. e le. uk em. ia , V. ZV s. er op. os iti. ve. be fo. re H. S C. , L ow. p re. —t ra. ns pl. an t. C D. 4＋ ce. ll co. un t,. O ld. er a. ge. Va nd. en bo. sc h1. 2） V. Z V. se ro. po si. ti ve. be. fo re. H S. C T,. C hi. l- dr. en 11. 4 N. on 21. d ay. s（ H. SV p. re ve. nt io. n）. C BT. 4 6%. （ 3. ye ar. s） BM. T 31. % （. 3 ye. ar s）. C or. d bl. oo d. tra ns. pl an. ta tio. n, A. ge ≧. 10. ye ar. s. H an. 16 ）. C hi. ld re. n 21. 7 A. C V. 8 0. m g／. kg ／d. ay . M ax. 8 00. m g／. da y. M ed. ia n. of 9. w ee. ks 11. .2 %. 15 .5. % M. al e,. O ld. er a. ge , C. on di. tio ni. ng r. eg i-. m en. s co. nt ai. ni ng. T BI. C ur. re nt. re po. rt C. hi ld. re n. 2 4. N on. 30 d. ay s（. H SV. p re. ve nt. io n）. 16 .7. % 20. .8 %. Pa st. h is. to ry. o f v. ar ic. el la. , O ld. er a. ge 17. .6 %. 1 7. VC V. 10 m. g／ kg. ／d ay. D ur. in g. im m. un os. up pr. es si. ve. th er. ap y. 0% 17. .6 %. VZ V,. v ar. ic el. la —z. os te. r v iru. s; A. C V,. a cy. cl ov. ir; V. C V,. v al. ac yc. lo vi. r; H. SV , h. er pe. s si. m pl. ex v. iru s;. H SC. T, h. em at. op oi. et ic. s te. m c. el l t. ra ns. pl an. ta tio. n; C. BT , c. or d. bl oo. d tra. ns pl. an ta. tio n;. B M. T, b. on e. m ar. ro w. tra. ns pl. an ta. tio n;. T BI. , t ot. al b. od y. irr ad. ia tio. n. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，2021 造血細胞移植後の帯状疱疹予防 99. 予防投与を行ったところ，移植後 1年の帯状疱疹の発症は 11.2%，移植後 2年の発症率は 15.5%であり，ACV投与中の帯状疱疹発症はなかったこと，帯状疱疹の発症遅延と重症化予防ができたことを報告している。当院でも VCV長期予防投与開始前は水痘罹患歴のある患児は約半数が帯状疱疹を発症していたが，低用量 VCVによる帯状疱疹発症予防を開始してから VCV投与中の帯状疱疹発症はなく，小児における長期間低用量 VCV投与による帯状疱疹の予防効果と安全性が確認された。Hanらの報告と本研究から，小児でも ACVや VCV投与により，予防投与中の帯状疱疹発症を抑制できると考えられる。本研究で示した 1日 1回の低用量VCV内服による内服中の帯状疱疹発症予防効果は，内服が困難であったり，頻回内服が負担となる小児においては意義のあることと考えられる。しかし，VCV予防投与終了後に 3名（17.6%）が帯状疱疹を発症していた。過去の報告でも予防投与終了後に帯状疱疹発症が 29～44%と高率にみられたことが報告されており1,2,7,14，予防投与の終了時期，予防投与終了後の帯状疱疹発症をどのように予防するかが今後の課題となっている。免疫力がある程度回復し，不活化ワクチン接種が可能になるまでは抗ウイルス薬の投与を行い，不活化ワクチン接種が可能となれば不活化帯状疱疹ワクチンを接種することを提唱する声2,9,10,14も聞かれる。本邦でも 2020年 1月より不活化帯状疱疹ワクチンが販売されているが，適応が 50 歳以上の成人とされており，小児における安全性，有効性は明らかになっていない。今後，成人同種移植患者における不活化帯状疱疹ワクチン接種が広まり，有効性や安全性のデータが蓄積され，小児移植患者へも適応が拡大されることが期待される。本研究では VCV投与群，非投与群ともに内臓播種型帯状疱疹を発症した症例はなく，低用量 VCV投与により内臓播種型帯状疱疹発症を予防できるかについては評価不能であった。また，長期に抗ウイルス薬を投与することでウイルスが耐性を獲得することが懸念されるが，VCV投与終了後に帯状疱疹を発症した症例も ACV点滴投与にて改善しており，帯状疱疹の治癒までの期間は VCV予防投与ありとなしでは差がみられなかった。過去の報告でも，移植後にACVあるいはVCVを長期間投与したことにより耐性を獲得したとの報告は検索した範囲ではみられなかった1,15。VCV予防投与群の方が非投与群と比較し，帯状疱疹の発症時期が遅く，免疫能が回復している時期であるにも関わらず，帯状疱疹痂皮化までの期間が非投与群と同等であった要因としては，VCV予防投与群は退院後に帯状疱疹を発症しており，初発症状は軽度で発疹や疼痛等の症状が悪化してから外来受診していたため，帯状疱疹との診断，治療開始までに時間を要した影響が考えられた。. 移植後帯状疱疹の発症リスク因子については，過去の報告からは，帯状疱疹長期予防なしが，最大のリスク因子と考えらえる1,7,13。また抗ウイルス剤の途中中断もリスク因子としてあげられている14。その他成人においては，免疫抑制剤の継続9，高齢 13,14等がリスク因子としてあげられている。小児の報告では，高い年齢が共通のリスク因子として報告され10-12，その他移植前の VZV抗体陽性10,11，原疾患が悪性疾患10,11が 2つ以上の報告に共通するリスク因子であった。白血病等の悪性疾患の場合は移植前のCD4陽性 T 細胞数が少ないことが，帯状疱疹発症につながったのではないかと考察されている11。また，臍帯血移植では骨髄移植と比較し，帯状疱疹発症率が有意に高いとの報告もみられた12。本研究においても他の報告と同様に，帯状疱疹発症例では移植時の年齢が有意に高い傾向がみられた。また，水痘罹患歴のある児にのみ，移植後帯状疱疹が発症しており，水痘罹患歴なしでは移植前の水痘ワクチン接種の有無や移植後の予防投与の有無に関わらず，帯状疱疹の発症はみられなかったことから，水痘罹患歴ありが移植後帯状疱疹発症のリスク因子と考えられた。また単変量解析では，他の報告と同様に帯状疱疹発症例は移植時年齢が有意に高い傾向がみられたが，多変量解析にて水痘罹患歴の有無の影響を排除すると，移植時年齢と帯状疱疹発症率には有意差がみられず，年齢が高いと水痘罹患率が高いため帯状疱疹罹患率が高いと考えられた。症例数が少なく，十分な検討はできていないが，原疾患や移植ソースによる帯状疱疹発症率の違いはみられなかった。本研究で当科は小児造血細胞移植患者に対し，低用量 VCVを免疫抑制剤終了まで投与することで VCV投与中の帯状疱疹発症を予防できることを示した。本研究の限界は，単施設での検討であり，症例数が十分といえないこと，移植前に VZV抗体価を含めた十分な評価が行えていないことがあげられる。2014年から水痘が定期接種対象疾患となり，水痘ワクチンの定期接種が開始され，今後さらに水痘罹患者が減少することが見込まれる。小児においては水痘罹患者と未罹患者で帯状疱疹発症リスクが大きく異なると考えられるため，造血細胞移植後の帯状疱疹予防の対象者，予防投与期間についてはさらなる検討が必要と考えられるが，少なくとも水痘罹患歴がある症例には免疫抑制剤が終了し，免疫能がある程度回復するまでは予防投与を継続することが望ましいと考えられる。. 著者役割データ収集，データ解析，論文執筆を南條由佳が行った。研究計画，データ収集，データ解析に対する科学的助言を佐藤篤が行った。鈴木資，鈴木信，小沼正栄が患者診療を担当した。論文執筆に対する指導を今泉益栄が行った。. 日本造血細胞移植学会雑誌第 10 巻第 2 号，2021100 南條由佳ら. 利益相反の開示本論文発表内容に関連して特に申告なし。. 文献. 1. Kanda Y, Mineishi S, Saito T, et al. Long-term low-dose acyclo-. vir against varicella-zoster virus reactivation after allogeneic. hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Trans-. plant. 2001; 28: 689‒692. 2. Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, et al. The effect of low-dose. aciclovir on reactivation of varicella zoster virus after alloge-. neic haemopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow. Transplant. 2005; 35: 1065‒1069. 3. Schiller GJ, Nimer SD, Gajewski JL, Golde DW. Abdominal. presentation of varicella-zoster infection in recipients of allo-. geneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant.. 1991; 7: 489‒491. 4. 造血細胞移植学会ガイドライン―ウイルス感染症の予防と治療ヘルペスウイルス感染（HSV・VZV）（https:// www.jshct.com/uploads/files/guideline/01_03_07_hsv-vzv.. pdf）Accessed 2020 June 4. 5. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ, et al. European Blood and Mar-. row Transplant Group, the American Society of Blood and. Marrow Transplantation, the Canadian Blood and Marrow. 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Medicine. 2017; 96: 1‒6.. Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 10 No. 2, 2021 Prophylaxis for VZV reactivation after HSCT 101. Low-dose valacyclovir as prophylaxis for varicella-zoster virus reactivation in children after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Yuka Nanjo, Atsushi Sato, Tasuku Suzuki, Nobu Suzuki, Masaei Onuma, Masue Imaizumi. Department of Hematology and Oncology, Miyagi Children’s Hospital. Abstract The role of low-dose valacyclovir（VCV）in preventing the occurrence of herpes zoster in children after transplantation was evaluated. Low-dose VCV was administered for 17 transplants in 16 patients who underwent transplantation in and after July 2015, and the results compared to that of 24 transplants in 22 patients without herpes zoster prophylaxis in and prior to June 2015. The dose of oral VCV was approximately 10 mg／kg／day once daily, and therapy was continued until the completion of immunosuppressive treatment（administration period: 11.4±9.9 months）. In the non-VCV group, herpes zoster developed in approximately half of the patients with a history of varicella. In the VCV group, herpes zoster did not develop during the treatment with VCV, whereas three patients（17.6%）developed herpes zoster after the completion of VCV therapy. Patients with a history of varicella before transplantation and those not receiving prophylaxis with VCV are considered at risk for post-transplant herpes zoster. Long-term low-dose VCV administration is safe and effective as prophylaxis for herpes zoster, and in patients with a history of varicella, at a minimum, it is desirable to continue prophylactic administration until immunocompetence is restored to some extent.（Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 10（2）: 94—101, 2021.）