はじめに
膵臓癌（膵癌）の罹患率は60歳頃から著しく 上昇し，年齢と共に増加する．高齢者に多い癌 であり，超高齢社会に突入した我が国では，膵 癌による死亡者数は年々増加している．膵癌 は，悪性腫瘍のなかでも特に予後の悪い癌であ り，その克服は今世紀の医学・医療における大 きな課題の 1 つである．近年，抗癌薬の開発が 進み，治療の選択肢が広がったとはいえ，治癒 を望み得る唯一の治療法は外科手術による完全 切除のみである．高い治癒率が期待できる上皮 内癌の診断や腫瘍径 10 mm以下の小膵癌の診 断法の開発，スクリーニングに有効な危険因子 の同定や画期的バイオマーカーの開発が急がれ る．効果的かつ戦略的な化学療法の在り方，癌 幹 細 胞 を 標 的 と し た 治 療 法 の 開 発 や， 免 疫 チェックポイント阻害薬の有効性等課題も多 い．本稿では，2016年に改訂された「膵癌取扱 い規約第 7 版」（日本膵臓学会 編）1）と「膵癌診
療ガイドライン2016年版」2）（日本膵臓学会膵癌 診療ガイドライン改訂委員会 編）を基礎とし て，最近の話題を交えて膵癌診療の現状と今後 の展望について述べたい．
1．概念
「膵癌取扱い規約第 7 版」によると1），浸潤性 膵管癌とは，「間質浸潤を伴う癌腫で，膵管類似 の腺腔形成や膵管上皮への分化がみられるも の」と定義される．膵癌細胞周囲にdesmoplasia と呼ばれる高度な線維化を伴うのを病理組織学 的特徴とする．浸潤性膵管癌は多彩な組織形態 を示すが，優勢な組織像によって，1）腺癌，
2）腺扁平上皮癌，3）粘液癌，4）退形成癌に 分類され，腺癌を通常型膵管癌と呼ぶことが多 い．腺癌は分化度により，高分化型，中分化型，
低分化型に分類される．「膵癌登録報告 2007」
によれば3），組織学的に確定診断された浸潤性 膵管癌 2,590 例の内訳では，腺癌のうち管状腺
東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野
114th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Invited Lecture：4. The clinical practice of pancreatic cancer: current status and prospect.
Tooru Shimosegawa：Department of Gastroenterology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Japan.
本講演は，平成29年4月16日（日）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．
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招請講演膵癌診療の現状と展望
下瀬川 徹 Key words 病態，診断，治療，膵癌取扱い規約第 7 版，膵癌診療ガイドライン 2016
癌（高分化型，中分化型）が 94.3％と大多数を 占め，低分化腺癌 1.1％，腺扁平上皮癌 0.18％，
粘液癌 0.11％，退形成癌 0.7％であった．
膵癌主病巣の局所進展度はT分類で表される
（表1）1）．原発腫瘍を認めないものをT0，腫瘍が 膵臓に限局し，最大径が 20 mm以下のものを T1，なかでも 5 mm以下の腫瘍をT1a，5 mmを 超 え る が 10 mm以 下 をT1b，10 mmを 超 え 20 mm以下のものをT1cに細分類する．腫瘍径 が 20 mmを超えるが膵臓内に限局するものを T2，膵臓を超えて進展するが腹腔動脈（celiac artery：CA）もしくは上腸間膜動脈（superior mesenteric artery：SMA）に及ばないものをT3，
浸潤がCAやSMAに及ぶものがT4 である．
進行度（Stage）は，膵局所進展度（T）とリ ンパ節転移（N），遠隔転移（M）の有無によっ てStage 0，IA/B，IIA/B，III，IVに 分 類 さ れ る
（表 2）1）．N0 は領域リンパ節に転移を認めない もの，N1 は転移のあるもので，N1aは領域リン パ節の 1～3 個の転移，N1bは 4 個以上のリンパ 節転移である．遠隔転移のないものをM0，認め るものをM1 とする．
2．疫学
厚生労働省人口動態統計によると，2015年に おける膵悪性新生物による死亡数は 31,866 人
（男性16,186人，女性15,680人）であり，悪性 新生物による全死亡数 370,346 人に占める割合
は8.6％であった．同年における膵癌の死亡率は 男性 26.5 人/男性人口 10 万人，女性 24.4 人/女 性人口 10 万人と報告され，高齢化と共に罹患 数，死亡数が急速に増加している．臓器別にみ ると，全体では肺癌，大腸癌，胃癌に次いで第 4 位，男性では肺癌，大腸癌，胃癌，肝臓癌に 次いで第 5 位，女性では大腸癌，肺癌，胃癌に 次いで第 4 位であった．年齢調整死亡率は，男 女とも緩やかな上昇傾向を示す4）．
死亡数は罹患数とほぼ同数であり，本疾患の 予後が極めて悪いことを物語っている．国立が ん研究センターがん対策情報センターによる と，部位別がんの5年生存率は膵癌が最も低く，
7.7％であった．日本膵臓学会の膵癌登録データ では，膵癌生存率は近年わずかに改善傾向を示 しているものの，2001～2007 年の膵癌全症例 の生存期間中央値は14.7カ月，切除例で21.0カ 月，非切除例では8.2カ月であり，5年生存率は 全症例，切除例がそれぞれ13.0％と18.8％，非 切除例の3年生存率は3.1％と悲惨な結果であっ た5）．膵癌患者の生存率は腫瘍径と密接に関連 す る． 腫 瘍 径 10 mm以 下 で は 5 年 生 存 率 が 80.4％，10～20 mmで 50.0％ と 比 較 的 良 好 だ が，20 mmを超えると20％以下に低下する．一 方，腫瘍径20 mm以下の腫瘍が全体に占める割 合はたかだか 5％ほどであり，早期発見の重要 性と共に早期診断の難しさが窺える（図 1）．
表1 膵局所進展度 膵臓
T1
膵内に限局 ≦ 20 mm T1a 5 mm以下
T1b 5 mmを超えるが10 mm以下 T1c 10 mmを超えるが20 mm以下 T2 膵内に限局＞20 mm
T3 膵外に進展
T4 腹腔動脈（CA）または上腸間膜動脈（SMA）に浸潤
表2 進行度
Stage 0 Tis N0 M0
Stage I A T1（T1a，T1b，T1c） N0 M0
Stage I B T2 N0 M0
Stage II A T3 N0 M0
Stage II B T1（T1a，T1b，T1c），T2，T3 N1（N1a，N1b） M0
Stage III T4 Any N M0
Stage IV Any T Any N M1
Tis：上皮内癌
3．膵癌の分子機序
浸潤性膵管癌の大部分は，微小な膵管分枝 を発生母地とした前癌病変である膵上皮内腫 瘍性病変（pancreatic intraepithelial neoplasia：
PanIN） から発生する．2001 年に提唱された PanIN分類原案では，異型の程度によりPanIN-1 A/B（軽度異型），PanIN-2（中等度異型），PanIN-3
（高度異型）の 3 段階に分類された．PanIN-1 は
KRAS
遺伝子の活性化変異とテロメア長の短縮，PanIN-2 では癌抑制遺伝子
CDKN2/P16
の変異や 欠失による機能異常が加わり，PanIN-3 には腫 瘍抑制遺伝子TP53
の異常，次いでSMAD4
の欠 失等による発現消失がみられる（図 2）5）．これ ら遺伝子異常の蓄積と膵癌の進展は密接に関連 しており，マウスの各種遺伝子改変モデルにお いて，この多段階発癌モデルが実証されてい る．2014年の国際コンセンサス会議では，切除 を想定した臨床的有用性からPanINはlow grade PanINとhigh grade PanINの 2 段階に再分類され た．「膵癌取扱い規約 第7版」では，この2段階分類が採用されている1）．
癌遺伝子の活性化と癌抑制遺伝子の機能消失 によって異型度を増した上皮内病変は，増殖と 共に悪性ポテンシャルの高いクローンが選択さ れる．そのような細胞は上皮間葉転換（epitheli- al-mesenchymal transition：EMT）と呼ばれる形 態変化，すなわち，上皮細胞間の接着や細胞極 性を失い，高い細胞遊走能，浸潤能を獲得して 間葉系細胞様となり，ついには上皮基底膜を 破って間質浸潤や遠隔転移を起こす（図 3）6）． Yachidaらは，遺伝子変異のパターンや腫瘍の増 殖速度等から，膵管上皮に遺伝子異常が誘導さ れてから，膵癌の親クローンが生じるのに約12 年，浸潤性クローンが分化・増殖するのに約 7 年，転移クローンの発生と増殖による全身進展 により死に至るまで約 3 年を要すると推定して いる7）．浸潤癌発生までの時間がかなり長いこ とが示唆され，治癒可能な段階での膵癌の診断 に希望を与える．
EMTの過程において癌細胞周囲の膵星細胞が 活性化され，細胞外基質を産生してdesmoplasia 図1 腫瘍径別にみた生存率（Egawa S, et al：Pancreas, 2012）
MST：median survival time
1 cm 未満
5%
1～2 cm
2 cm 以上が95%
2～4 cm 4～6 cm 6 cm以上
Log rank：p＜0.0001 1.0
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Cumulative Survival
0 12 24 36 48
Time after initial treatment（month）60 72 84 96 108 120 N MST 1-yr 3-yr 5-yr TS1a（3-10 mm） 189 ― 96.5% 81.9% 80.4%
TS1b（10-20 mm） 962 59.5 84.0% 59.1% 50.0%
TS2（2-4 cm） 9657 13.1 53.0% 22.0% 15.4%
TS3（4-6 cm） 6581 7.6 32.3% 11.2% 8.4%
TS4（＞6 cm） 5553 5.1 22.3% 9.5% 7.8%
を形成する．膵癌細胞と膵星細胞は液性因子を 介して，あるいは直接刺激によって相互に作用 を及ぼし，癌の微小環境を形成すると考えられ る（図 4）．しかし，癌周囲の線維化が膵癌の進 展や転移に促進的に働くのか，抑制的に働くの かについては議論が分かれる．膵星細胞培養上 清を膵癌細胞株に添加すると癌細胞の形態変化 と共に，上皮細胞マーカーの発現低下，間葉系 細胞マーカーの増強がみられる．また，癌幹細 胞の特徴であるスフェロイド形成や癌幹細胞 マーカーの発現上昇が観察されることから，膵 星細胞はIL（interleukin）-6 等の液性因子を介し 図2 膵発癌の分子機構：多段階発癌モデル
正常上皮 PanIN-1A PanIN-1B PanIN-2 PanIN-3 K-ras
p16
p53 Smad4
図3 上皮間葉転換（EMT）
基底膜
細胞外基質
間質細胞活性化 膵癌細胞
サイトカイン/ 増殖因子 上皮細胞マーカー 間葉系マーカー 細胞遊走能
図4 膵癌の微小環境
星細胞 膵癌細胞
間質
て，癌細胞の浸潤，転移を促進する可能性が示 されている．一方では，sonic hedgehog（SHH）
伝達因子のノックアウトによる長期的なシグナ ル抑制，
α
―平滑筋アクチン（α
-SMA）を標的と した星細胞除去によって未分化癌の発生と遠隔 転移が増強され，膵癌モデルマウスの生存期間 が明らかに短縮する．このような結果は，癌間 質が膵癌進展に抑制的に働く可能性を示唆する．4．危険因子とバイオマーカー
1）危険因子
膵癌の危険因子として，膵癌家族歴や家族性 膵癌などの家族歴，遺伝性膵炎や遺伝性乳癌卵 巣癌症候群，Peutz-Jeghers症候群，家族性異型 多発母斑黒色腫症候群，遺伝性非ポリポーシス 大腸癌（Lynch症候群），家族性大腸腺腫ポリ ポーシス等の遺伝性疾患，糖尿病，慢性膵炎，
膵 管 内 乳 頭 粘 液 性 腫 瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：IPMN），膵囊胞，肥満等の 合併疾患，嗜好としての喫煙，大量飲酒，塩素
化炭化水素暴露に関わる職業等が挙げられてい る（表 3）．リスクファクターを有する場合に は，膵癌を念頭に置いたスクリーニングを定期 的に行うことが望ましい2）．
◆トピックス 1：IPMNは膵癌の危険因子 IPMNは膵癌の発癌母地と考えられている．
IPMN由来浸潤癌は約半数が主膵管型IPMNに，
約半数が分枝型IPMNに発生し，組織型は約1/3 が粘液癌である8）．一方，IPMNに合併する併存 癌はその約 90％が分枝型IPMNに発生し，組織 型は管状腺癌が大多数を占める．1 cm未満の分 枝型IPMNを平均 87 カ月経過観察した報告で は，通常型膵癌の年間発生率は1.1％と推定され ている9）．
2）バイオマーカー
（1）CA19-9
CA19-9は，現在でも臨床上最も有用な膵癌の バイオマーカーである．糖鎖LewisaのN端にシア ル酸が結合した糖鎖抗原で，膵癌や胆道癌等で 陽性率が高いが，大腸癌，肺癌，乳癌等でも陽 性を示す．Lewis陰性血液型の患者では検出不能 表3 膵癌リスク（日本膵臓学会：膵癌診療ガイドライン 2016年版）
家族歴 家族性膵癌 散発性膵癌
6.79倍
家族の膵癌発症者が50歳未満では9.31倍 1.70～2.41倍
遺伝性
遺伝性膵炎 遺伝性膵癌症候群 遺伝性乳癌卵巣癌症候群 Peutz-Jeghers症候群
家族性異型多発母斑黒色腫症候群 家族性大腸腺腫ポリポーシス 遺伝性非ポリポーシス大腸癌
60～87倍 4.1～5.8倍 132倍13～22倍 4.4倍～8.6倍
合併疾患 糖尿病肥満 慢性膵炎 IPMN
1.94倍
20歳代にBMIが30 kg/m2以上の男性では3.5倍 診断から4年以内は14.6倍
診断から5年以降は4.8倍 分枝型では年間1.1～2.5%
嗜好 喫煙
アルコール 1.68倍，喫煙本数と相関
3ドリンク以上で1.22倍
職業 塩素化炭化水素曝露 2.21倍
BMI：body mass index
になること，胆道閉塞，胆管炎，肝硬変や糖尿 病等でも上昇し，偽陽性を示す欠点がある．早 期膵癌のスクリーニングに有用性はなく，術 前・術後の測定による患者の予後予測，化学療 法の有効性や再発のモニタリングに用いられて いる．糖鎖抗原を利用した他の膵癌バイオマー カーに，DUPAN-2，Span-1，CA125 等があり，
DUPAN-2 はLewis陰性でCA19-9 が偽陰性を示す 例に有用とされる．癌胎児性抗原CEA（carci- noembryonic antigen）の膵癌に対する感度は30
～92％，特異度は 58～95％である．
（2）新規バイオマーカー
小膵癌に対するCA19-9の感度，特異度は低く，
早期診断には適さない．研究段階ではあるが，
新規バイオマーカーの探索が検討されている．
miRNA（micro RNA（ribonucleic acid））は 17
～25 個のヌクレオチドからなる蛋白をコード し な いnoncoding RNA（ribonucleic acid） で あ り，mRNA（messenger RNA）発現を抑制性に制 御し，発癌や転移の調節に重要な役割を果た す．腫瘍細胞からは脂質二重膜で覆われた微細 小胞（micro-vesicle）に含有されて分泌される ため，体液中において安定であり，血液，唾液，
尿，便等で測定が可能である．膵癌に特異性が 高い複数のmiRNAあるいはその組み合わせ診断 の有用性が報告されており，単独またはCA19-9 との併用による早期段階にある膵癌の診断に期 待が寄せられている．網羅的miRNA解析チップ の開発も進められている．
担癌患者の血中には，癌病巣から遊離した腫 瘍細胞あるいは微小な腫瘍細胞塊が循環してい ることが明らかにされており，血中循環腫瘍 細 胞（circulating tumor cells：CTC） あ る い は 循環微小腫瘍塞栓子（circulating tumor micro- embolus：CTM）と呼ばれる．その頻度は，血 液細胞 109個あたり 1 個とされ，高効率な検出 装置の開発が必須である．最近，渦流の発生と EpCAM（epithelial cell adhesion molecule）抗体 で内面コーティングした微小回路を用い，高効
率にCTCを捕捉する装置が開発された．膵癌で は，CTMの検出頻度が予後に関連するとの報告 がみられる．
一方，血中には細胞フリーのDNA（deoxyribo- nucleic acid）が循環していることが古くから知 られており，cell free DNA（cfDNA）と呼ばれ る．腫瘍はその全DNAの3.3％を毎日血中に分泌 するとされ，腫瘍由来のcfDNA，すなわち，血 中循環腫瘍DNA（ctDNA）を検出する試みがあ る．ctDNA量はcfDNAの1％未満と想定されてお り，高感度の検出法が必要であった．近年のデ ジタルPCR（polymerase chain reaction）法の開 発や次世代シークエンサーとの組み合わせによ り，血中cfDNAのうち
KRAS
変異をマーカーとし たctDNA検出とディープシークエンスによる治 療標的遺伝子の検出が報告され，膵癌に対する「precision medicine」の開発が期待される．
5．臨床症状・所見
初発症状として，腹痛，黄疸，腰背部痛，体 重減少，消化不良等が多い．膵頭部癌では，約 半数に腹痛，黄疸，体重減少が認められるが，
体部及び尾部癌では，腹痛が約90％と高率であ る．無症状の膵癌は約15％あり，腫瘍径が2 cm 以下の場合，約 24％が腹痛を有し，約 18％が 無症状である．急激な糖代謝異常を契機に膵癌 と診断される症例がみられる．新規発症の糖尿 病や急な血糖コントロール悪化例では，膵癌の 可能性を念頭に置く．腫瘍により主膵管や分枝 膵管が狭窄または閉塞すると，尾側膵に急性膵 炎を併発することがある．アルコール多飲や胆 石等がない初発の急性膵炎症例，特に高齢者で は，原因として膵癌の可能性も考慮し，各種画 像検査を確認する．膵頭部癌では，腫瘍進展と 共に閉塞性黄疸が認められる．胆道通過障害に よる圧痛のない胆囊腫大は，Courvoisier徴候と して知られる．癌が膵周囲の神経叢に浸潤する と高度な背部痛，腹痛を生じ，時に下痢，便秘
等の便通異常を生じる．消化管への膵癌の浸潤 は悪心・嘔吐の原因となり，消化管内腔に癌が 露出すると消化管出血を起こすことがある．癌 性腹膜炎を併発した場合は，腹水や消化管の蠕 動運動の低下，イレウス様症状が見られること もある．
6．診断
膵癌診療ガイドライン 2016 が提唱する膵癌 診断のアルゴリズムを示す（図 5）2）．臨床症状 や血液検査，膵癌危険因子，超音波検査（ultra- sonography：US）所見から膵癌が疑われる場 合，造影CT（computed tomography），造影MRI
（magnetic resonance imaging）， 超 音 波 内 視 鏡
（endoscopic ultrasonography：EUS） の い ず れ か，または組み合わせ診断が推奨される．
1）US/CT/MRI/EUS
USは簡便で侵襲のない安全な検査であり，膵 癌のスクリーニングに推奨される［D1：推奨の 強さ2/エビデンスレベルC］．外来診療や健診に おいて有用である．造影USは膵癌の診断能を向 上させる．膵癌の詳細な画像診断には造影CTま た はMRI（MRCP（magnetic resonance cholan-
giopancreatography）），あるいは両者の組み合 わせが用いられる［D2―1：1/B］．CTは病変の 大きさ，位置や広がりが捉えられるばかりでな く，造影効果により病変の血流動態が把握でき るため，質的診断において欠くことができない 検査である．多列検出器CT（MDCT（multidetec- tor computed tomography））による，単純，動 脈相，膵実質相，門脈相による多時相撮影，
3 mm以下の薄層撮影と，必要に応じて多断面再 構築が望ましい．膵癌の存在診断のみならず，
血管浸潤等の進展度診断に関しても感度 85～
100％，特異度 82～92％と報告されている．3 テスラの高分解能のdynamic MRIによる膵癌診 断能は造影CTとほぼ同等の感度，特異度を有す る．拡散強調画像やMRCPによる膵管像の評価 が可能な点も，MRIの利点である．
EUSは，他の画像診断と比べて高感度に膵癌 診断が可能であり，膵癌を疑ったときには行う ことが薦められる［D2―2：2/B］．他の画像検査 で同定が困難な小さな病変の診断に優れ，直径 20 mm以下の病変に対する検出感度は，CTで40
～67％，MRIで 33％に対し，EUSは 90～100％
と高い．他の画像で検出できない小病変を認め た場合には，造影ドプラ法，造影ハーモニック 法，エラストグラフィ等を用いた画像エンハン スメントにより，他の腫瘍性病変との鑑別が行 える．
2）ERCP/PET（positron emission tomography）
US，CT，MRI，EUS等で診断困難な場合にERCP が選択される［D3―1：2/B］．ERCPで膵管の限 局的な狭窄，狭窄部の分枝膵管の描出不良を確 認 し た 後 に， 内 視 鏡 的 経 鼻 膵 管 ド レ ナ ー ジ
（endoscopic nasal pancreatic drainage：ENPD）
を留置して複数回，膵液細胞診を行うことが膵 上皮内癌の術前診断に有用と報告されている．
比較的長い主膵管の狭細像で，上流膵管の拡張 の程度が軽い場合や主膵管の多発狭細像では，
自己免疫性膵炎も想定して鑑別診断を行う．
図5 膵癌診断のアルゴリズム
（日本膵臓学会：膵癌診療ガイドライン2016年版）
造影CT and/or 造影MRI（MRCP）and/or EUS
ERCP and/or PET
細胞診/組織診 ERCP， EUS，US，CT 診断確定
臨床症状，膵酵素/腫瘍マーカー /リスクファクター /US
膵癌診断における良悪性の鑑別にPET（PET/
CT）が有用とされる［D3―2：2/C］．感度は90％
程度と高いが，2 cm以下の小膵癌の検出能や微 小な遠隔転移の診断には限界がある．
3）細胞診/組織診
超音波内視鏡下穿刺吸引法（endoscopic ultra- sound-guided fine needle aspiration：EUS-FNA）
の膵癌診断能は感度約 90％，特異度 96％と高 く，膵癌の病理診断法としては第一選択とされ るべき検査法である［D3―3：2/C］．現在は保険 収載された診断手技である．採取検体の
KRAS
遺 伝子変異解析は病理学的補助診断と位置付けら れる．EUS-FNAによる進行膵癌の病理診断は，他腫瘍との鑑別による適切な治療薬の選択にも 有用である．一方，EUSによる正確な診断には 熟練を要するため，消化器一般診療においては 未だ十分普及していない点が課題である．ERCP 下の膵液細胞診，ブラシ細胞診の膵癌に対する 感度は低く，偶発症としての急性膵炎も問題と なる．
4）病期分類と切除の可否
膵癌に対して根治が得られる可能性のある唯 一の治療法は外科切除であり，切除適応の可否 を判断する病期診断が極めて大切になる．最も 重要な因子は主要血管への浸潤と遠隔転移の有 無である1）．ガイドライン2016では，膵癌の病 期分類に造影MDCT/造影MRI（拡散強調を含む）
のいずれか，または両者を行うことが推奨され ており［D4：1/B］，必要に応じてEUSを追加す る［D4：2/B］．肝転移，腹膜播種の評価には PET（PET/CT）や審査腹腔鏡を必要に応じて行 う［D4：2/B］．
膵癌切除の可能性は，切除可能（R：resect- able）， 切 除 可 能 境 界（BR：borderline resect- able），切除不能（UR：unresectable）の 3 群に 分類される．大血管浸潤がなく，標準切除によ り，肉眼的（R2）にも組織学的（R1）にも癌遺
残がないR0 切除が可能なものがR膵癌，遠隔転 移がある，あるいは多臓器浸潤や大血管浸潤を 伴い，標準切除では肉眼的に癌遺残が生じるR2 切除となるものがUR膵癌であり，BR膵癌とは標 準切除のみではR0 達成が困難なものと考えら れる．「膵癌取扱い規約 第 7 版」1）では，切除後 の予後の違いから，BR膵癌が門脈系への浸潤の みが見られるBR-PVと，動脈系への浸潤がある BR-Aに分類された．ガイドライン 2016 は，膵 癌の局所浸潤の程度をMDCTで評価することを 推奨し［D5：1/B］，必要に応じてEUSを行うよ う提案している［D5：2/B］．遠隔転移の有無に ついては，造影MDCT/造影MRI（拡散強調画像 を含む）または両者を用いた評価が推奨され
［D5：1/B］，これらを用いても遠隔転移が見つ からない場合に，必要に応じてPET（PET/CT）/
審査腹腔鏡のいずれか，または両者による評価 が行われる［D5：2/B］．
◆トピックス 2：早期膵癌の臨床的特徴
最近，国内14施設で集積された40例のStage 0，119例のStage I症例に関する臨床的特徴が報 告された10）．平均年齢は68.5歳，男女比は1.24 で男性に多く，危険因子としては，糖尿病，喫 煙が約 30％，IPMNが 25％，飲酒や慢性膵炎が 12～14％の症例に見られ，膵癌家族歴を有する ものは3.8％であった．受診時に症状を有するも のが23.9％，健診による異常指摘が17.0％，他 疾患のスクリーニング中の異常指摘が53.5％の 症例の受診契機であった．CTでは77.7％の症例 に膵管拡張が指摘されており，腫瘍の描出は 58.0％，膵実質の脂肪化が41.4％に認められた．
一方，Stage 0症例に限ると，97.5％にERCPが行 われ，EUSによる診断は 12.5％と限定的であっ た．予後は比較的良好で，Kaplan-Meier法によ る解析では，Stage 0，Ia，Ib（UICC（Unio Inter- nationalis Contra Cancrum）分類による）の全生 存率はそれぞれ 90.0％，86.7％，81.6％であっ た．一方では，14.5％の患者で切除後の経過中 に残膵に膵癌が発生したことが明らかとなり，
新たな問題を提起している．
7．治療
膵癌診療ガイドライン 2016 で推奨される膵 癌治療のアルゴリズムを示す（図 6）2）．切除可 能膵癌（R）に対しては外科切除［RS1：1/B］
と術後補助化学療法が推奨される［RA4―1：1/
A］．切除可能境界膵癌（BR）に対しては，術前 補助療法が切除率及びR0率を向上し，予後改善 につながる可能性がある［RS3：－/B］．局所進 行または遠隔転移がある切除不能膵癌（UR）に 対しては，化学放射線療法［LAR1―5］や化学療 法［LAC1―4，MC1―3］が選択される．
1）外科治療
膵癌患者は，診断時にすでに局所療法の限界 を超えていることが多く，切除のみで治癒する 症例は非常に少ない．膵癌に対する切除は，全 身療法である化学療法と組み合わせた集学的治 療の一部分と考えるべきである．化学療法の確 立に伴い，切除後補助療法を行うことで，再発
率を低下させ，生存率が向上することが大規模 比較試験で証明されている［RA4―1：1/A］．我 が国で行われたJASPAC-01試験11）で，S-1療法が ゲムシタビン塩酸塩（gemcitabine：GEM）療法 に比べ，有意に生存率を改善したため，膵癌診 療ガイドラインでは，根治切除後の補助療法と してS-1 単独療法が推奨された［RA4―2：1/A］．
S-1に対する忍容性が低い症例には，GEM単独療 法が用いられる［RA4―3：1/A］．外科術式とし ては，膵癌の発生部位や進展度により，膵頭切 除や尾側膵切除，膵全摘が行われる．膵癌は周 囲リンパ節や膵外神経叢浸潤を伴うため，所属 リンパ節及び膵外神経叢（周囲結合織）の郭清 を伴う膵切除が標準術式である．拡大リンパ 節・神経叢郭清は生存率向上に寄与しないこと が明らかにされている［RS7：1/B］．膵頭切除，
膵 全 摘 共 に 胃 温 存 術 式 が 主 流 と な っ て い る
［RS5：2/B］．
2）全身化学療法
切除不能例に対する化学療法の目的は予後の 延長と症状緩和が基本であり，治癒を目指すも 図6 膵癌治療のアルゴリズム
診断確定
cStage 0,Ⅰ cStage Ⅱ cStage Ⅲ cStage Ⅳ
切除可能 切除可能境界
（BR） 切除不能
（局所進行） 切除不能
（遠隔転移あり）
外科的療法 化学放射線療法 化学療法
補助療法
ステント療法，バイパス療法，放射線療法，緩和療法 補助療法
のではない．現在，膵癌に有効性が確認されて いる化学療法には，GEM単独治療，S-1 単独治 療，GEM＋S-1併用療法，GEM＋エルロチニブ塩 酸塩併用療法，FOLFIRINOX療法（5-FU＋ホリ ナートカルシウム＋イリノテカン＋オキサリプ ラチン），GEM＋ナブパクリタキセル（G-nP）療 法がある．膵癌診療ガイドライン2016は，遠隔 転移を有する膵癌には，FOLFIRINOX療法または G-nP療法を推奨する［MC1―1：1/A］．これらが 適さない患者には，GEM単独，GEM＋エルロチ ニ ブ 併 用 ま た はS-1 単 独 療 法 が 推 奨 さ れ る
［MC1―2：1/A］．局所進行切除不能膵癌に対す る一次化学療法としては，GEM単独，S-1 単独，
FOLFIRINOX療法またはG-nP療法が提案されて おり［LAC1―1：2B/C］，GEM＋S-1併用も症例に よっては考慮されてよい［LAC1―2：－/－］．化 学放射線療法には，S-1単独またはGEM単独と放 射線療法の併用が提案されている［LAR1：2/B］．
3）放射線療法
放射線療法は，局所進行切除不能膵癌の局所 制御［LAR1―1：2/B，LAR5―1，2：－/B，C］や 骨転移による疼痛緩和に推奨される［MR1：1/
A］．前者の場合，放射線単独よりも転移予防を 考慮した化学放射線療法が行われる．放射線治 療には三次元照射計画を行い，腫瘍に対する正 確 な 照 射 と 正 常 臓 器 の 照 射 線 量 低 減 を 図 る
［LAR1―2：1/B］．
8．今後の展望
1）術前化学（放射線）療法
化学（放射線）療法を手術に先行して行う術 前補助療法の有効性が検討されている．利点 は，術後補助療法に比べて患者の全身状態が良 好であるため，化学（放射線）療法へのコンプ ライアンスが良好であること，微小転移の制御 や癌の進行度を下げ，切除率の向上が期待で
き，治療成績が改善する可能性があること，癌 細胞の術中遺残や散布を減らせる可能性がある こと，術前治療の薬剤感受性から術後補助化学 療法の薬剤選択に応用できること等がある．一 方，術前補助療法に効果がなかった場合に外科 切除の機会を失う可能性，術前の化学（放射線）
療法により周術期合併症のリスクを上昇させる 可能性がある．現在，国内では切除可能膵癌を 対象として，手術先行群とGEM及びS-1併用によ る術前治療群を比較する多施設共同ランダム化 第III相試験（Prep-02/JSAP-05）やBR膵癌に対す るGS放射線併用療法を用いた術前放射線化学 療法の第I相/第II相臨床試験（Prep-03/NSO14―
1）が進行中である12）． 2）膵癌幹細胞
癌腫を構成する細胞は均一ではなく，一部に 癌幹細胞と呼ばれる自己複製能と多分化能を有 し，癌の特徴を強く示す細胞があると考えられて いる．癌幹細胞は細胞周期進行が遅く，細胞周 期の静止期に存在し，腫瘍形成能が高い．癌幹 細胞は自己と同じ性質を持つ細胞と，多様な癌 細胞に分化する前駆細胞に不均等に分裂するこ とができるが，非癌幹細胞は多分化能を持たず，
非癌幹細胞から癌幹細胞が生じることはない．
癌幹細胞と非癌幹細胞に形態的な違いはなく，
細胞表面マーカーで識別される．CD44＋CD24＋ ESA＋の 三 者 陽 性 細 胞 群，CD133＋細 胞 群 や CD44＋c-MET＋，ALDH陽性細胞群に膵癌幹細胞 の比率が高いが，膵癌組織中のこれらマーカー 陽性細胞は 0.2～5％程度とされる．膵癌の克服 のためには，癌幹細胞を特異的に制御する治療 法の開発が求められる．表面マーカーに対する 抗体，増殖シグナルの抑制，代謝経路の遮断等，
新たな薬剤の開発が検討されている（表 4）13）． 3）免疫チェックポイント阻害薬
非小細胞肺癌，悪性黒色腫，腎細胞癌等に 対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性
が示され，注目を浴びている．T細胞にはPD-1
（programmed cell death 1）やCTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4）等の「免疫 チェックポイント分子」が備わっている．抗原 刺激により活性化したT細胞にはPD-1 が高発現 し， リ ガ ン ド で あ るPD-L1（programmed cell death 1 ligand 1）と結合することによって過剰 な免疫系の活性化が抑制される．癌細胞は細胞 表面にPD-L1 を発現し，T細胞上のPD-1 を介し てT細胞を抑制し，T細胞による自らへの攻撃を 回避する免疫逃避機構を有する．PD1，PD-L1や CTLA-4 に対するモノクローナル抗体はT細胞の 抑制シグナルをブロックし，その腫瘍障害活性 を高めて癌を死滅させようとする画期的な治療 法であり，膵癌に対する効果が期待された．し
かし，各種癌患者に抗PD-L1 抗体を投与した臨 床研究では，膵癌に対する効果は認められな かった14）．
膵癌患者で免疫チェックポイント阻害薬が無 効な理由として，膵癌の腫瘍中でT細胞数が特 異的に減少していることが挙げられる．膵星細 胞が分泌するIL-6 とそれによって活性化する STAT3（signal transducer and actibator of tan- scription 3）シグナルや，活性化好中球や骨髄 由来免疫抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells：MDSC）がケモカイン受容体CXCR2 を介 してT細胞遊走を阻止する結果が膵癌動物モデ ルで示されている（図 7）．抗IL-6 抗体と抗PD-1 抗体の組み合わせ，CXCR2阻害薬と抗PD-1抗体 の組み合わせが，膵星細胞の活性化を抑制し，
腫瘍内T細胞数を増加させて膵癌モデル動物の 生存を有意に延長させる結果も示されており，
膵癌に対する免疫療法には腫瘍の微小環境への アプローチが重要であることを示唆している．
4）膵臓認定指導医制度
近年，我が国では高齢化に伴い，膵癌の罹患 数が急速に増えており，また，膵癌や重症急性 膵炎によって死亡する有名人の報道が相次ぎ，
一般市民の膵疾患への関心が高まっている．こ 表4 膵癌幹細胞制御薬の開発
薬剤名 作用
XL184 c-Met 阻害薬 SB431542 Alk4/7 阻害薬
Anti-DLL4 DLL4 阻害抗体 MRK-003 γ-secretase阻害薬 CUR199691 Smoothened 阻害薬 Quercetin 不明
図7 膵癌細胞の免疫逃避機構 膵癌細胞
膵星細胞
骨髄由来抑制細胞 細胞障害性T細胞 MDSC
のリクルート
免疫抑制 IL-6，STAT-3 CXCR2
EMT
IL-6，STAT-3
抗PD-1抗体 抗PD-L1抗体
れまで膵疾患に関する専門医制度は設けられて おらず，膵疾患が疑われた場合の紹介先や相談 窓口が解りにくい現状があった．また，小膵癌 の発見に重要なEUSの普及率が十分でないた め，膵癌高リスク群や膵癌が疑われた症例を精 査する診療体制の整備が求められている．診療 ガイドラインは，手術関連合併症の低下，全死 亡率の低下の視点から，膵癌の手術は手術例数 の多い施設で行うことを提案している［RS2：
2/B］2）．このように，膵疾患の専門医，専門施 設の必要性が高まっており，日本膵臓学会は「認 定指導医制度」の準備を進め，2020年からの本 格実施を目指している．
おわりに
「膵癌取扱い規約 第 7 版」および「膵癌診療 ガイドライン 2016 年版」を中心に，膵癌診療 の現状について概説した．また，今後の展望と して，臨床研究が進行中の術前化学（放射線）
療法，膵癌幹細胞へのアプローチ，免疫チェッ クポイント阻害薬の課題，そして，より効率的，
効果的な膵癌診療の体制作りについて触れた．
膵癌克服のために，画期的早期診断法や革新的 治療法の開発が待たれる．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：下瀬川徹；寄附 金（アステラス製薬，エーザイ，LSIメディエンス，大塚 製薬，サンメディックス，鳥居薬品）
文 献
1） 日本膵臓学会編：膵癌取扱い規約．第 7 版，金原出版，東京，2016.
2） 日本膵臓学会膵癌診療ガイドライン改訂委員会編：膵癌診療ガイドライン 2016 年版．第 4 版，金原出版，東京，
2016.
3） 田中雅夫，他：膵癌登録報告 2007．膵臓 22 : e1―427, 2007.
4） Katanoda K, et al : An updated report on the trends in cancer incidence and mortality in Japan, 1958-2013. Jpn J Clin Oncol 45 : 390―401, 2015.
5） Egawa S, et al : Japan pancreatic cancer registry ; 30th year anniversary : Japan Pancreas Society. Pancreas 41 : 985―992, 2012.
6） 佐藤賢一，下瀬川徹：膵癌の病因と病態：膵癌発生から悪性化の分子機序．日内会誌 101 : 7―16, 2012.
7） Yachida S, Iacobuzio-Donahue CA : Evolution and dynamics of pancreatic cancer progression. Oncogene 32 : 5253―5260, 2013.
8） Yamaguchi K, et al : Pancreatic ductal adenocarcinoma derived from IPMN and pancreatic ductal adenocarci- noma concomitant with IPMN. Pancreas 40 : 571―580, 2011.
9） Uehara H, et al : Development of ductal carcinoma of the pancreas during follow-up of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gut 57 : 1561―1565, 2008.
10） 菅野 敦，他：膵癌早期診断の現状―膵癌早期診断研究会における多施設研究の結果をもとに―．膵臓 32 : 16―
22, 2017.
11） Uesaka K, et al : Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer : a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial（JASPAC 01）. Lancet 388 : 248―257, 2016.
12） 海野倫明，元井冬彦：膵癌術前化学療法の進歩と展望．膵臓 29 : 873―877, 2014.
13） Abel EV, Simeone DM : Biology and clinical applications of pancreatic cancer stem cells. Gastroenterology 144 : 1241―1248, 2013.
14） Brahmer JR, et al : Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366 : 2455―2465, 2012.
