目次緒言... 1 第 1 章治療効果を指標とした臨床的同等性の評価法及び統計的問題点の検討... 5 第 1 節試験デザインの評価 目的 方法 結果 考察 第 2 節比率を対象にした検定の問題点の検討

臨 床 的 同 等 性 評 価 と そ の 医 薬 品 開 発 へ の 応 用 に 関 す る 研 究

Evaluation of Clinical Equivalence and Its Application to New Drug Development 平 成 28 年度 論 文 博 士 申 請 者 塩 見 真 理 （Shiomi, Mari） 指 導 教 員 高 橋 晴 美

目 次 緒 言 _{... 1} 第1 章 治療効果を指標とした臨床的同等性の評価法及び統計的問題点の 検 討 ... 5 第 _{1 節 試験デザインの評価 ... 5} 1.1 目 的 _{... 5} 1.2 方 法 ... 6 1.3 結 果 _{... 7} 1.4 考 察 _{... 18} 第 2 節 比率を対象にした検定の問題点の検討 ... 23 2.1 目的 ... 23 2.2 方法 ... 23 2.3 結 果 ... 29 2.4 考 察 ... 38 小 括 ... 41 第 2 章 日本人における抗HIV薬配合錠の血中濃度を効果の指標とした生 物 学 的 同 等 性 評 価 _{... 42} 第 1 節 生物学的同等性試験 ... 47 1.1 目的 ... 47 1.2 方法 ... 47

1.3 結果 ... 54 1.4 考察 ... 60 小 括 _{... 62} 第 3 章 日本人における抗HIV薬配合錠の軽食及び普通食摂取時の薬物動 態 の 評 価 ... 63 第 1 節 食事の影響を検討するための臨床試験 ... 65 1.1 目的 ... 65 1.2 方法 ... 65 1.3 結果 ... 70 1.4 考察 ... 78 小 括 ... 80 本 研 究 の 総 括 ... 81 謝 辞 ... 82 参 考 文 献 ... 83

Figure 一覧 Fig. 1 投与量と効果の関係にみられる変動の二重構造 ... 2 Fig. 2 対応のない 2 群比較における有意差検出率、平均検出力と個体間 変 動 の 関 係 ... 29 Fig. 3 同一被験者内比較における測定値の差 (a) または比率 (b) の有 意 差 検 出 率 、 平 均 検 出 力 と 個 体 内 変 動 の 関 係 _{... 31} Fig. 4 個体内相関を考慮した同一被験者内比較における有意差検出率 ... 33 Fig. 5 同一被験者内比較においる比率の対数値の有意差検出率、平均検 出 力 と 個 体 内 変 動 の 関 係 ... 34 Fig. 6 観測値の差 (a)、比率 (b) および比率の対数値 (c) における平均 値 の 度 数 分 布 _{... 35} Fig. 7 観測値の差 (a)、比率 (b) および比率の対数値 (c) におけるt 値の 確 率 密 度 分 布 ... 37 Fig. 8 血中エルビテグラビル濃度とHIVウイルス量の関係 ... 46 Fig. 9 クロスオーバー試験デザイン ... 49 Fig. 10 単一錠剤レジメン群及び複数錠剤レジメン群におけるエルビテ グ ラ ビ ル (A) 及びコビシスタット (B) の平均血漿中濃度推移 ... 55 Fig. 11 エルビテグラビル (A) 及びコビシスタット (B) の薬物動態パ ラ メ ー タ に お け る 投 与 製 剤 の 影 響 ... 58 Fig. 12 エルビテグラビル (EVG) の薬物動態に対する食事摂取の影響 ... 63 Fig. 13 3 群 3 期のクロスオーバーデザイン ... 67 Fig. 14 普通食 (Treat me nt A) 、空腹時投与時 (Treat me nt B) 及び脂質 含 有 (高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取 (Treat me nt C) におけるエルビテ

グ ラ ビ ル の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移 ... 71 Fig. 15 普通食 (Treat me nt A) 、空腹時投与時 (Treat me nt B) 及び脂質

含 有 (高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取 (Treat me nt C) におけるコビシス タ ッ ト の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移 ... 73 Fig. 16 普通食 (Treat me nt A)、脂質含有 (高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取 (Treat me nt B) 及び空腹時投与時 (Treatme nt C) におけるエムトリシ タ ビ ン の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移 ... 74 Fig. 17 普通食 (Treat me nt A)、脂質含有 (高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取 (Treat me nt B) 及び空腹時投与時 (Treatme nt C) におけるテノホビル の 平 均 血 漿 中 濃 度 推 移 ... 76

Table 一覧 Table 1 観察研究によって先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効 果 を 比 較 し た 論 文 概 要 ... 9 Table 2 介入研究により先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効果 を 比 較 し た 論 文 概 要 _{... 13} Table 3 報告症例数と必要症例数の比較 ... 17 Table 4 エルビテグラビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータ 56 Table 5 エルビテグラビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータの 両 レ ジ メ ン で の 比 較 ... 59 Table 6 エルビテグラビル及びコビシスタットの薬物動態に対する普通 食 お よ び 脂 質 含 有 _{(高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取の影響 ... 72} Table 7 エムトリシタビン及びテノホビルの薬物動態に対する普通食お よ び 脂 質 含 有 (高蛋白) 栄養ドリンク剤摂取の影響 ... 75

緒 言 新 規 薬 物 療 法 が 、 既 承 認 の 有 効 成 分 を 同 一 量 含 み 、 同 一 の 投 与 経 路 及 び 用 法 ・ 用 量 で 投 与 さ れ る も の の 製 剤 特 性 が 異 な る 場 合 、 当 該 療 法 が 既 存 の 治 療 と 代 替 可 能 で あ る こ と を 示 す に は 、 既 承 認 の 治 療 法 と 臨 床 的 な 同 等 性 を 確 認 す る 必 要 が あ る 。 一 方 で 効 率 的 か つ 倫 理 的 な 医 薬 品 開 発 を 行 う た め に は 、 目 的 に 応 じ た 必 要 最 小 限 の 臨 床 試 験 が な さ れ る べ き で あ る 。 全 身 適 用 薬 物 の 場 合 、 薬 物 投 与 の 効 果 発 現 は 、 作 用 発 現 部 位 中 薬 物 濃 度 と 関 連 す る 。 こ の 作 用 発 現 部 位 中 の 薬 物 濃 度 は 、 定 常 状 態 時 の 血 中 薬 物 濃 度 と 平 衡 に あ る た め 、 こ の 場 合 、 血 中 濃 度 が 効 果 の 指 標 と 成 り 得 る 。 同 一 の 有 効 成 分 を 同 一 の 用 法・用 量 で 投 与 す る 製 剤 特 性 を 評 価 す る の で あ れ ば 、 血 中 薬 物 濃 度 の 類 似 性 を 確 認 す る こ と で 臨 床 的 同 等 性 が 評 価 で き る 。 こ れ が 生 物 学 的 同 等 性 の 概 念 で あ り1)、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 評 価 法 と し て 汎 用 さ れ て い る 。 投 与 量 と 治 療 効 果 と の 関 係 に は 、一 般 的 に 患 者 間 で 大 き な 変 動 が 認 め ら れ る 。 薬 物 が 投 与 さ れ て か ら 効 果 を 発 現 す る ま で に は 、 大 き く 分 け て 投 与 量_{-血中濃度との関係で表現される薬物動態 (pharmacokinetics、 PK) の過} 程 と 、作 用 発 現 上 の い わ ゆ る 薬 力 学 (pharmacodynamics、 PD) である血中 濃 度 と 効 果 の 関 係 の 2 つの過程を経る。効果の変動は、この PK と PD の二 重 構 造 に な っ て お り (Fig.1) 、効果の変動には、PK と PD の変動が含まれ る た め 、 相 対 的 に 血 中 濃 度 の 変 動 よ り 大 き い こ と が 予 想 さ れ る 。

Fig. 1 投与量と効果の関係にみられる変動の二重構造2) そ の 上 、結 果 と し て 引 き 起 こ さ れ る 臨 床 上 の 効 果 、作 用 は 多 岐 に わ た り 、 発 現 の 強 度 、 発 現 の 頻 度 も 異 な る 。 そ れ ら を す べ て モ ニ タ ー し 、 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 間 の 差 異 を 統 計 的 に 『 同 等 』 と 評 価 す る こ と は 非 常 に 困 難 で あ る 。 個 体 間 変 動 が 非 常 に 大 き い 効 果 や 、 作 用 に よ っ て は 発 現 頻 度 が 非 常 に 少 な い も の の 差 異 を 臨 床 試 験 で 検 出 す る た め に は 、 相 当 数 の 患 者 を 対 象 に す る 必 要 が あ り 、実 施 可 能 性 及 び 倫 理 面 か ら も 問 題 が 生 じ る 。 一 方 、 臨 床 上 の 効 果 ・ 作 用 の 唯 一 の 源 と な っ て い る 作 用 発 現 部 位 中 薬 物 濃 度 あ る い は 血 中 薬 物 濃 度 の 時 間 推 移 は 一 元 的 に 把 握 が 可 能 で あ り 、し か も 、 変 動 性 が 相 対 的 に 小 さ い こ と か ら 、 両 医 薬 品 を 投 与 後 に 得 ら れ た 薬 物 濃 度 の 時 間 推 移 が 類 似 し て い る こ と に 関 す る 統 計 的 評 価 は 、 少 人 数 デ ー タ に よ っ て も 容 易 で あ る 。 こ れ ら の 特 徴 か ら 、 例 え ば 、 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 間 の 臨 床 上 の 同 等 性 を 実 証 す る 試 験 法 と し て は 、 生 物 学 的 同 等 性 試 験 が 第 一 選 択 と な っ て い る 。 生 物 学 的 同 等 性 試 験 に お い て は 、 比 較 の た め の 指 標 と し て 臨 床 上 発 現 す る マ ー カ ー を 用 い て は い な い が 、 血 中 濃 度 と 効 果 の 関 係 が 明 確 で あ る 場 合 に は 、 臨 床 上 の 同 等 性 を 積 極 的 に 科 学 的 に 実 証 す る た め の 試 験 と な っ て い る 。 た だ し 、 全 身 適 用 で な い 医 薬 品 で 、 作 用 発 現 部 位 中 薬 物 濃 度 あ る い は そ の 代 替 体 液 中 薬 物 濃 度 が 測 定 出 来 な い 場

薬 剤 A

合 に は 、 臨 床 上 の 効 果 ・ 作 用 の マ ー カ ー を 用 い た 薬 理 作 用 ま た は 治 療 効 果 に 関 す る 比 較 試 験 が 行 わ れ る 。 つ ま り 、 全 身 適 用 薬 物 に お い て 製 剤 の 同 等 性 を 評 価 す る 際 、 臨 床 的 な 効 果 を 指 標 に と る と PK の個体間/個体内変動に PD の個体間/個体内変動が加 算 さ れ る 。 変 動 の 大 き な 指 標 に 基 づ い て 製 剤 の 相 違 を 検 出 す る 必 要 が あ る た め 、 多 く の 被 験 者 が 必 要 に な り 、 評 価 が 難 し く な る こ と が 考 え ら れ る 。 血 中 濃 度 と 効 果 と で 関 連 が 認 め ら れ る 場 合 、 血 中 濃 度 を 指 標 と し て 生 物 学 的 同 等 性 試 験 を 実 施 す れ ば 、 製 剤 の 差 異 は 、PK の個体間/個体内変動のみ を 考 慮 す れ ば よ い た め 、 よ り 検 出 感 度 は 向 上 す る と 考 え ら れ る 。 海 外 で も 臨 床 上 の 有 効 性・ 安 全 性 の 同 等 性 を 実 証 す る 方 法 は 多 く の 場 合 、 生 物 学 的 同 等 性 に よ っ て 行 わ れ る 。 し か も 、 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 同 等 性 を 臨 床 上 の 効 果 で 比 較 し た メ タ 解 析 が 実 施 さ れ た 結 果 、 臨 床 効 果 に 有 意 な 差 は 認 め ら れ な い と の 報 告 が な さ れ て お り3)、 生 物 学 的 同 等 性 が 確 認 さ れ て い れ ば 、 臨 床 上 の 同 等 性 が 保 証 さ れ る 。 こ の よ う に 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 製 造 販 売 承 認 を 受 け る た め の 試 験 は 、 殆 ど の 場 合 、 作 用 発 現 部 位 中 の 薬 物 濃 度 と 平 衡 関 係 に あ る 血 中 薬 物 濃 度 の 時 間 推 移 を 比 較 対 象 と す る 生 物 学 的 同 等 性 試 験 に よ っ て 行 わ れ て い る 。 し か し 医 薬 品 に お け る 臨 床 上 の 同 等 性 は 、効 果 ・ 作 用 を 対 象 に し た 比 較 試 験 で の み 評 価 さ れ る べ き と い う 観 点 か ら 、 薬 物 血 中 濃 度 で な く 臨 床 効 果 の 指 標 マ ー カ ー を 対 象 と し た 臨 床 試 験 が 実 施 さ れ て い る 場 合 も あ る 。 更 に 生 物 学 的 同 等 試 験 に よ り 効 果 が 同 等 で あ る こ と が 保 証 さ れ て い る は ず の ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と 先 発 医 薬 品 で 、 効 果 に 相 違 が 認 め ら れ た 報 告4-10)が な さ れ 、 そ れ ら を 理 由 に 血 中 濃 度 で 比 較 す る 問 題 点 が 指 摘 さ れ て い る 。 こ れ ら の 背 景 よ り 、 第 一 部 で は 、 治 療 効 果 の マ ー カ ー を 比 較 項 目 と し 、 臨 床 的 同 等 性 を 検 討 し て い る 論 文 を 対 象 に 、 臨 床 試 験 デ ザ イ ン や 統 計 手 法

を 評 価 し 、治 療 効 果 を 指 標 に 用 い る 課 題 を 明 ら か に し た 。次 に 第 二 部 で は 、 第 一 部 で 明 ら か に し た 知 見 を 踏 ま え 、 新 規 に 開 発 し た 抗 HIV 治 療 薬 の PK/PD を考慮し、臨床効果の同等性を評価するバイオマーカーとして血中 濃 度 を 選 択 し 、 臨 床 試 験 の デ ザ イ ン 及 び 適 切 な 統 計 手 法 に 基 づ く 評 価 法 を 構 築 し た 。更 に 第 三 部 で は 、当 該 医 薬 品 で 懸 念 さ れ る 食 事 の 影 響 に 注 目 し 、 食 事 摂 取 時 の 同 等 性 を 血 中 濃 度 に て 評 価 し た 。

第 1 章 治療効果を指標とした臨床的同等性の評価法及び統計的問題点の 検 討 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 は 、 先 発 品 と 同 一 の 有 効 成 分 を 同 一 量 含 み 、 同 一 の 投 与 経 路 か ら 同 一 の 用 法 ・ 用 量 で 投 与 さ れ る 医 薬 品 で あ る1)。 全 身 適 用 の ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 は 、 先 発 医 薬 品 と 血 中 濃 度 が 類 似 し て い る こ と を 確 認 す る 生 物 学 的 同 等 性 試 験 を 実 施 す る こ と で 、 臨 床 上 、 先 発 医 薬 品 と 代 替 可 能 で あ る 医 薬 品 と し て 位 置 づ け ら れ て い る 。 し か し 先 発 医 薬 品 と 代 替 可 能 で あ る は ず の ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 効 果 に 先 発 品 と 相 違 が あ る と の 報 告 が 一 部 で な さ れ て い る4-10)。 製 剤 の 差 異 に 起 因 す る 効 果 を 評 価 す る 場 合 、PK の 変 動 に_{PDの変動が加算された効果を指標にすると、製剤の差異以外の誤} 差 が 大 き く な る た め 、 こ の 誤 差 を 排 除 す る た め に 試 験 デ ザ イ ン 等 に 特 別 な 配 慮 が 必 要 で あ る 。 そ こ で ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 例 に 、 我 が 国 に お い て 効 果 を 指 標 と し て 同 等 性 を 評 価 す る た め に 実 施 し た 臨 床 試 験 を 文 献 調 査 し 、 問 題 点 を 明 ら か に し た 。 第 1 節 試験デザインの評価 11) 1.1 目的 我 が 国 に お い て 公 表 さ れ て い る 臨 床 試 験 を 対 象 に 、治 療 効 果 を 指 標 に し て 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に つ い て 、 比 較 を 実 施 し て い る 試 験 を 系 統 的 に レ ビ ュ ー し 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 対 象 と す る 臨 床 比 較 試 験 の 課 題 を 明 ら か に す る こ と を 目 的 と し た 。

1.2 方法 医 学 中 央 雑 誌 (1983 年から 2016 年) を対象に、ジェネリック医薬品およ び 後 発 医 薬 品 の 統 制 語 を 検 索 語 と し 、 系 統 的 に 論 文 検 索 を 行 っ た 。 論 文 を 研 究 主 題 に よ り 分 類 し 、 臨 床 効 果 に 関 す る 論 文 を 抽 出 し た 。 論 文 で 公 表 さ れ た 結 果 の 評 価 研 究 は 、一 般 に_{PubMedを用いた海外の論文} の 検 索 も 行 う が 、 本 研 究 で は あ え て 行 わ な か っ た 。 そ れ は 、 海 外 で は 既 に メ タ 解 析 で ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 臨 床 効 果 は 先 発 医 薬 品 と 有 意 な 差 は 認 め ら れ な い こ と が 報 告 さ れ て い る こ と か ら3)、 我 が 国 に お い て 実 施 さ れ 、 か つ 公 表 さ れ て い る 臨 床 試 験 に 特 化 す る こ と で 、 我 が 国 に お け る ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 対 象 と す る 臨 床 比 較 試 験 の 課 題 を 明 ら か に す る こ と を 目 的 と し た た め で あ る 。 さ ら に 論 文 評 価 の 際 、 審 査 制 度 を 有 し た 論 文 誌 に 掲 載 さ れ た 論 文 で あ る こ と も 条 件 と さ れ る が 、 こ れ も あ え て 採 用 し な か っ た 。 そ れ は ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 臨 床 効 果 が 先 発 医 薬 品 に 比 し て 劣 る と し 、し か も 、 そ の 結 果 が 頻 繁 に 引 用 さ れ る 論 文 を も 対 象 と し て 検 討 し た い と 考 え た た め で あ る 。 1.2.1 試験デザインの評価 有 効 性 を 検 討 し た 論 文 に つ い て 、 実 施 さ れ て い る 試 験 デ ザ イ ン 、 試 験 期 間 、 被 験 薬 、 対 照 薬 、 ブ ラ イ ン ド (盲検) の有無等を調査し、評価した。 1.2.2 必要症例数の妥当性 試 験 計 画 の 妥 当 性 を 検 証 す る た め に 、比 較 項 目 の _{20％の差を有意な差と} し て 検 出 す る の に 必 要 と な る 症 例 数 を 算 出 し 、 評 価 す る 論 文 中 で 検 討 さ れ て い る 実 際 の 症 例 数 と 比 較 し た 。症 例 数 算 出 に 使 用 し た 式12)を 以 下 に 示 す 。

2 2 2 2 / ) ( 2 ∆ × + = Z Z S∆ N α β こ こ で 、 Δ は 有 意 な 差 異 と し て 検 出 し た い 差 を 示 し 、先 発 医 薬 品 の 比 較 項 目 の 平 均 値 の 20％に設定し、α (第一種の過誤) は有意水準として 5%、 1-β (検出力) は 0.8 の条件を設定した。Zα/2はα/2 = 0.025 に対応する標準正 規 偏 位 、Zβはβに対 す る標 準正 規偏 位、 S∆は標準 偏差 (個 体間 変動) と し て 論 文 中 の 値 を 用 い た 。 尚 、 多 く の 試 験 は 並 行 群 比 較 で は な く 、 同 一 被 験 者 内 の 比 較 試 験 と な っ て い た 。 し か し 、 同 一 被 験 者 内 に お け る 差 の 値 の 変 動 値 が 報 告 さ れ て い な か っ た 。 ま た 、 一 部 の 研 究 で は 、 同 様 に 同 一 被 験 者 内 の 比 較 試 験 で あ り 、 し か も 、 同 一 被 験 者 内 に お け る 差 の 値 の 変 更 直 前 値 に 対 す る 比 率 _{(変化率) で統計 検定を 行 っていた が、こ の比率 の値の 変動} 値 も 示 さ れ て い な か っ た 。そ の た め 、す べ て 、並 行 群 比 較 の 仮 定 の も と に 、 上 式 を 用 い 必 要 被 験 者 数 を 算 出 し た 。 1.3 結果 検 索 語 よ り 、医 学 中 央 雑 誌 (1983 年から 2016 年) から抽出した論文 532 報 中 、 臨 床 効 果 ・ 作 用 に 関 す る 論 文 は _{43 報}4-10,13-48)で あ っ た 。 1.3.1 試験デザインの評価 臨 床 効 果 に 関 す る 論 文 43 報4-7,10-48)中 で 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の み を 投 与 し 、 そ の 効 果 ・ 安 全 性 を 検 討 し た 報 告 は 4 報13 -16)、 先 発 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 安 全 性 を 比 較 し た 報 告 は _{2 報}17,18)、 効 果 ま た は 副 作 用 の 症 例 報 告 は _{8 報}4,19-25)で あ っ た 。 効 果 を 指 標 と し て 先 発 医 薬 品 及 び ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 比 較 を 実 施 し た 論 文 は 29 報5-9,26-48)が 該 当 し た 。こ の う ち 観 察 研 究 は 22 報5 -8,26-48)で あ っ

た 。論 文 の 概 要 をTable 1 に示す。先発品とジェネリック医薬品の臨床効果 を 同 一 被 験 者 内 比 較 で 検 討 し て い る 報 告 は 20 報5 -8,26-32,34-39,41)、先 発 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 そ れ ぞ れ で カ ル テ 調 査 を 行 っ て 比 較 し た 報 告 は 2 報33,40) で あ っ た 。一 方 介 入 研 究 は 、29 報中 7 報42-48)が 該 当 し た (Table 2)。並行群 で _{2 群比較した報告は 4 報}42,44,45,48)、 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 を 実 施 し て 比 較 し た 報 告 _{3 報}43,46,47)で あ っ た 。 観 察 研 究 に 基 づ く 報 告 で は 、試 験 に 用 い ら れ た ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 医 薬 品 名 が 記 載 さ れ て い な い 論 文 が 5 報5-7,26,27) であった。介入研究では、 す べ て の 医 薬 品 名 が 記 載 さ れ て い た 。 ま た 試 験 に 用 い ら れ た 製 剤 の ロ ッ ト 番 号 は 全 試 験 で 、 記 載 さ れ て い な か っ た 。 す べ て の 試 験 に お い て 、 用 い ら れ た 製 剤 の 含 量 、 不 純 物 な ど の 化 学 的 特 性 、 崩 壊 性 、 溶 出 性 な ど の 製 剤 学 特 性 が そ れ ぞ れ の 規 格 基 準 に 合 致 し て い る こ と の 確 認 の 記 述 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た 、 す べ て の 試 験 で ブ ラ イ ン ド の 設 定 が な さ れ て い な か っ た 。 観 察 研 究 に お い て 、試 験 プ ロ ト コ ル に 主 要 評 価 項 目 が 明 記 さ れ て い た 研 究 は 2 試験5,28)の み で あ り 、 他 の 研 究 で は 評 価 項 目 中 に 有 意 差 が 認 め ら れ た 場 合 の 、 そ の 臨 床 的 意 義 の 軽 重 に 関 す る 事 前 の 規 定 は な さ れ て い な か っ た 。例 数 設 計 が 実 施 さ れ て い る 試 験 は ボ グ リ ボ ー ス28)の 報 告 の み で あ っ た 。

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Table 1-a 観察研究によって先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効果を比 較した論文概要

論 文 名 治 療 薬 対 象 患 者 投 与 試 験 デ ザ イ ン 盲 検 化 例 数 例 数 設 計 有 意 差 5) _{古 庄 ら, 臨 牀 と 研 究,} 80, 179-184 (2003) グ リ チ ル リ チ ン 先 発 品 を 6 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る C 型 慢 性 肝 炎 患 者 静 脈 内 投 与 同 一 被 験 者 内 比 較 ；有 意 差 を 認 め た ALTは 変 更 前 ，3 ヵ 月 後 で比 較 。 変 動 率 の み 群 間 比 較 設 定 せ ず 変 動 率 先 発 群_{; 36} 変 更 群; 48 設 定 せ ず ALT 6) _{平 野 , Prog. Med.,} 25, 2415-2417 (2005) プ ラ バ ス タ チ ン 先 発 品 を 3 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る 高 脂 血 症 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較；GE切 り替 え 前 と 1-3 ヶ 月 後 の 血 清 脂 質 値 ，変 化 率 で 比 較 設 定 せ ず 30 設 定 せ ず TC, TG 7) _{一 森 ら, Ther. Res.,} 27, 2271-2274 (2006) プ ラ バ ス タ チ ン 先 発 品 を 3 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る 糖 尿 病 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；GE切 り 替 え 前 3-4 ヶ 月 後 の 血 清 脂 質 値 ，変 化 率 で 比 較 設 定 せ ず 23 設 定 せ ず TC, TG LDL-C 26) _{松 本 ら, 公 立 甲 賀 病} 院 紀 要 _{, 8, 27-32} (2005) プ ラ バ ス タ チ ン 先 発 品 を 4 週 間 継 続 服 用 し て い る 糖 尿 病 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較；GE切 り替 え 前 と 4 週 間 後の 血 清 脂質 値 比 較 設 定 せ ず 14 設 定 せ ず な し 27) _{国 領 ら, 医 療 薬 学,} 32, 912-916 (2006) プ ラ バ ス タ チ ン 先 発 品 を12 週 間 継 続 服 用 し て い る 2 型 糖 尿病 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較；GE切 り替 え 前 と 12 週 間 後の 血 清 脂 質値 比 較 設 定 せ ず 27 設 定 せ ず な し 28) _{貴 田 岡 ら, 薬 理 と 治} 療 , 34 , 499-510 (2006) ボ グ リ ボ ー ス 先 発 品 を 8 週 間 以 上 服 用 し て い る 2 型 糖 尿病 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；GE切 り 替え 前 ， 8 週 間 後の 血 糖 値 ，グ リ コ アル ブ ミ ン ，HbA1c 設 定 せ ず 55 検 出 力 80 ％ , 50 例 に 設 定 な し 8) _{福 島 ら, 新 田 塚 医 療} 福 祉 セ ン タ ー 雑 誌_{, 3,} 17-19 (2006) メ ト ト レ キ サ ー ト 先 発 品 を 1 年 以 上 服 用 し て い る リ ウ マ チ 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；GE切 り 替え 前 ， 1， 3，6 ヶ 月 後 の 臨 床 検 査値 設 定 せ ず 102 設 定 せ ず CRP*, ESR** *C 反 応 性 タ ン パ ク ，**赤 血 球 沈降 速 度

10 Table 1-b 観察研究によって先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効果を比 較した論文概要 論 文 名 治 療 薬 対 象 患 者 投 与 試 験 デ ザ イ ン 盲 検 化 例 数 例 数 設 計 有 意 差 29) _{小 林 ら, 薬 学 雑 誌,} 127, 2045-2050 (2007) 塩 酸 マ ニ ジ ピ ン カ ル ス ロ ッ ト 錠 か ら マ ニ ジ ッ プ 錠 に 切 り 替 え が 行 わ れ た 本 態 性 高 血 圧 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 前 後 の 血 圧 と 心 拍 数 設 定 せ ず 14 設 定 せ ず な し 30) _{石 田 ら, 医 療 薬 学,} 33, 967-971 (2007) 塩 酸 メ ト ホ ル ミ ン メ ル ビ ン か ら メ デ ッ ト へ 切 り 替 え 前 後 _{3 ヶ 月 で 服 用 薬} 剤 の 変 化 が な か っ た 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 前 3 ヶ 月 、 切 り 替 え 時 、 切 り 替 え 後3 ヶ 月 及 び 6 ヶ 月 後のHbA1c, TC及 びHDL 設 定 せ ず 52 設 定 せ ず な し 31) _{田 辺 ら, 医 療 薬 学,} 34, 347-354 (2008) プ ラ バ ス タ チ ン メ バ ロ チ ン を _{3 ヶ 月 以 上 継} 続 し て 処 方 さ れ た 後 メ バ ン を _{3 ヶ 月 以 上 継 続 し て 処 方} さ れ た 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 前 3 ヶ 月 か ら 、 切 り 替 え 後 6 ヶ 月 間の 1 ヶ 月 ご と の 血 清 脂 質 設 定 せ ず 293 設 定 せ ず な し 9) _{丹 羽 ら, ICU と CCU,} 33, 575-579 (2009) メ シ ル 酸 ナ フ ァ モ ス タ ッ ト 注 射 用 フ サ ン ま た は 注 射 用 ナ オ タ ミ ン を 用 い て持 続 血 液 濾 過 透 析 を 行 っ た 患 者 静 脈 内 投 与 カ ル テ 調 査 及 び 同 一 被 験 者 内 比 較； 各 投 与 群 の 持 続 血 液 濾 過 透 析 の 回 路 内 閉 塞 時 間 設 定 せ ず 先 発 群; 30, GE 群 ; 30 同 一 被 験 者 比 較; 7 設 定 せ ず 先 発 の 方 が 延 長 32) _{澤 田 ら, Ther. Res.,} 30, 791-797 (2009) ア ム ロ ジ ピ ン ノ ル バ ス ク 錠 を 2 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る 本 態 性 高 血 圧 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ； 切 り 替 え 時 前 1 ヶ 月 、 切 り 替 え 時 、 切 り 替 え 後 1 ヶ 月 及 び2 ヶ 月 の 診 察 室 血 圧、 家 庭 血 圧 、 脈 拍 設 定 せ ず 34 設 定 せ ず な し 33) _{相 宮 ら, 医 療 薬 学,} 36, 469-475 (2010) ス ル バ ク タ ム ナ ト リ ウ ム/ア ン ピ シ リ ン ナ ト リ ウ ム 11 ヵ 月 間 に 先 発 ま た は GE 薬 の 注 射 用 ス ル バ ク タ ム ナ ト リ ウ ム/ ア ン ピ シ リ ン ナ ト リ ウ ム を 投 与 さ れ 肺 炎 、急 性 気 管 支 炎 、急 性 細 気 管 支 炎 患 者 静 脈 内 投 与 投 与 群 別 の カ ル テ 調 査 ； 投 与 前 、投 与 終 了 時 の 体 温 、 白 血 球 数 、CRP 設 定 せ ず 先 発 群; 120 GE 群 ; 109 設 定 せ ず な し

11 Table 1-c 観察研究によって先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効果を比 較した論文概要 論 文 名 治 療 薬 対 象 患 者 投 与 試 験 デ ザ イ ン 盲 検 化 例 数 例 数 設 計 有 意 差 34) _{宮 崎, Prog. Med, 29,} 1313-1316 (2011) ア ム ロ ジ ピ ン ア ム ロ ジ ピ ン を 服 用 し 、血 圧 が 安 定 し て い る _{30 歳 以 上 の} 高 血 圧 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 時 、切 り 替 え1 ヶ 月 後 の 診 察 室 血圧 、 家 庭 血 圧 、 脈 拍 設 定 せ ず 108 設 定 せ ず な し 35) _{鈴 木 ら, 医 療 薬 学,} 37, 449-455 (2011) プ ラ バ ス タ チ ン メ バ ロ チ ン 錠 を 1 ヶ 月 以 上 服 用 後 、マ イ バ ス タ ン 錠 に 切 り 替 え た 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 時 、切 り 替 え1 ヶ 月 後 の 血 清 脂 質 設 定 せ ず 1,026 設 定 せ ず な し 36) _{青 柳 ら, Ther. Res.,} 33, 103-108 (2012) ア ミ オ ダ ロ ン ア ン カ ロ ン 錠 を ア ミ オ ダ ロ ン 速 崩 錠 50mg「 TE」 に 切 り 替 え た 心 室 頻 脈_{/心 室 細 動 、} 低 心 機 能 も し く は 肥 大 性 心 筋 症 を 有 す る 心 房 細 動 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 時 、切 り 替 え1 ヶ 月 後及 び 3 ヶ 月 後の 自 覚 症 状 、心 拍 数 、QTc及 び ア ミ オ ダ ロ ン 血 中 濃 度 設 定 せ ず 18 設 定 せ ず な し 37) _{林 ら, Prog. Med., 32,} 1313-1316 (2012) ア ム ロ ジ ピ ン, ベ ニ ジ ピ ン ア ム ロ ジ ンOD 錠 5mg 1 錠 を 6 ヶ 月 以 上 服 用 後 ア ム ロ ジ ピ ン 錠 2.5mg「 タ ナ ベ 」 2 錠 へ の 切 り 替 え 、ま た は コ ニ ー ル 錠 を6 ヶ 月 以 上 服 用 後 、ベ ニ ジ ピ ン 塩 酸 塩 4mg「 タ ナ ベ 」 へ 切 り 替 え た 本 態 性 高 血 圧 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 1 ヶ 月 前 と 切 り 替 え 時 、 切 り 替 え1 ヶ 月 後 及 び 2 ヶ 月 後の 診 察 室 血圧 設 定 せ ず ア ム ロ ジ ピ ン; 32 ベ ニ ジ ピ ン; 49 設 定 せ ず な し

12 Table 1-d 観察研究によって先発品とジェネリック医薬品 (GE) の臨床効果を比 較した論文概要 論 文 名 治 療 薬 対 象 患 者 投 与 試 験 デ ザ イ ン 盲 検 化 例 数 例 数 設 計 有 意 差 38) _{福 原 ら, 臨 床 薬 理,} 43, 387-392 (2012) ニ フ ェ ジ ピ ン ア ダ ラ ー トCR か ら ニ フ ェ ジ ピ ン _{CR「 サ ワ イ 」 に 切 り 替} え た 透 析 治 療 中 の 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ； 設 定 せ ず 77 設 定 せ ず な し 10) _{鈴 村 ら, Prog. Med.,} 33, 1825-1827 (2013) ア ト ル バ ス タ チ ン リ ピ ト ー ル 錠 を 12 ヵ 月 以 上 服 用 し て い る 脂 質 異 常 症 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較；切 り 替 え 前 6 ヶ 月 毎 に _{2 回 、 切 り 替 え 後 1～ 4 ヶ 月 間 で 1} ヶ 月 以 上 空 け て 2 回 測 定 し 平 均 し 血 清 脂 質 値 比 較 設 定 せ ず 46 設 定 せ ず LDL-C が _GE 薬 で 減 少 39) _{大 久 保 ら, ジ ェ ネ リ} ッ ク 研 究_{, 7, 116-123} (2013) ア ト ル バ ス タ チ ン リ ピ ト ー ル 錠 を 2 ヵ 月 以 上 服 用 し た 後 ア ト ル バ ス タ チ ン 「EE 」 へ 変 更 し た 脂 質 異 常 症 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；切 り 替 え 時 と 切 り 替 え 後 1～ 4 ヶ 月 間の 血 清 脂 質 値 比 較 設 定 せ ず 380 設 定 せ ず な し 40) _{今 井 ら, 日 本 病 院 薬} 剤 師 会 雑 誌 _{, 52,} 409-413 (2016) セ フ ェ ピ ム 塩 酸 塩 水 和 物 マ キ シ ピ ー ム ま た は セ フ ェ ピ ム 塩 酸 塩 静 注 用 １g「 サ ン ド 」を 投 与 さ れ た 血 液 内 科 の 入 院 患 者 静 脈 内 投 与 投 与 群 別 の カ ル テ 調 査 ； 体 温 、感 染 症 に 伴 う 臨 床 症 状 お よ び 検 査 所 見 の 改 善 設 定 せ ず 先 発 群; 62 GE 群 ; 40 設 定 せ ず な し 41) _{安 土 ら, 医 薬 品 情 報} 学, 17, 199-204 (2016) グ リ メ ピ リ ド ア マ リ ー ル 錠 を 2 ヵ 月 以 上 服 用 し た 後 グ リ メ ピ リ ド 錠 「 タ ナ ベ 」 へ 変 更 し た 患 者 経 口 同 一 被 験 者 内 比 較 ；GE初 回 投与 時 ， 投 与 2 か 月 以降 の HbA1c 設 定 せ ず 1,404 設 定 せ ず な し

13 Table 2 介入研究により先発品とジェネ リック医薬品 (GE) の臨床効果を比較し た論文概要 論 文 名 治 療 薬 対 象 患 者 投 与 試 験 デ ザ イ ン 盲 検 化 例 数 例 数 設 計 有 意 差 42) _{長 谷 川 ら, ア レ ル ギ} ー ・ 免 疫_{, 13, 882-894} (2006) プ ロ ピ オ ン 酸 フ ル チ カ ゾ ン ス ギ 花 粉 症 患 者 鼻 腔 内 噴 霧 並 行 群 間 比 較 ；投 与 か ら 2 週 間 の 平 均 鼻 状 態 合 計 ス コ ア を 群 間 比 較 設 定 せ ず 先 発 群; 58 GE 群 ; 61 設 定 せ ず な し 43) _{斎 藤 ら, 臨 牀 と 研 究,} 85, 626-632 (2008) シ ン バ ス タ チ ン リ ポ オ フ 錠 を 2 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る 高 脂 血 症 ま た は 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 患 者 経 口 2 群 2 期 ク ロス オ ー バ ー ； 投 与 開 始 前 及 び 投 与 後 16 週 間 まで 4 週 間 毎 に1 回 血 清脂 質 を 比較 設 定 せ ず 27 設 定 せ ず な し 44) _{安 東 ら , Pharma.} Medica., 26, 95-103 (2008) ア ム ロ ジ ピ ン ノ ル バ ス ク 錠 を 1 ヶ 月 以 上 服 用 し て い る 本 態 性 高 血 圧 患 者 経 口 並 行 群 間 比 較 試 験 ；投 与 後4 週 間 毎 に 診 察 室 血 圧 と 脈 拍 を 比 較 設 定 せ ず 先 発 群; 32 GE 群 ; 32 設 定 せ ず な し 45) _{河 原, 医 学 と 薬 学,} 62, 571-581 (2009) ア ム ロ ジ ピ ン ア ム ロ ジ ピ ン を 少 な く と も 半 年 以 上 服 用 し 、治 療 効 果 が 安 定 し て い る 本 態 性 高 血 圧 患 者 経 口 並 行 群 間 比 較 試 験 ；投 与 後4 週 間 毎 に 診 察 室 血 圧 と 脈 拍 を 比 較 設 定 せ ず 先 発 群; 30 GE 群 ; 30 設 定 せ ず な し 46) _{陶 ら, 診 療 と 新 薬,} 46, 864-872 (2009) ア カ ル ボ ー ス 日 本 人 健 常 成 人 男 性 経 口 2 群 2 期 ク ロス オ ー バ ー ； グ ル コ ー ス 負 荷 試 験 設 定 せ ず 15 設 定 せ ず な し 47) _{福 嶋 ら, Prog. Med,} 28, 125-131 (2010) ラ ベ プ ラ ゾ ー ル ヘ リ コ バ ク タ ー・ピ ロ リ 陰 性 の 日 本 人 健 常 成 人 男 性 経 口 2 群 2 期 ク ロ スオ ー バ ー ； 胃 内 pH,

pH3 holding time, pH4 holding time

設 定 せ ず 8 設 定 せ ず な し 48) _{樋 口 ら, 医 学 と 薬 学,} 68, 827-841 (2012) ア ト ル バ ス タ チ ン リ ピ ト ー ル 錠 で _{12 週 間 以 上} 治 療 を 受 け 、 LDL-C が 140mg/dL 以 下 の 脂 質 異 常 症 患 者 経 口 並 行 群 間 比 較 試 験；投 与 前 と 投 与 12 週 時 の 血 清 脂 質 を 比 較 設 定 せ ず 先 発 群_{; 49} GE 群 ; 47 設 定 せ ず な し

29 報中 20 報5-8,26-32,34-39,41)_{で 、 予 め 一 定 期 間 先 発 品 を 投 与 し た 患 者 を 対} 象 に ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 休 薬 期 間 を 置 く こ と な く 変 更 し 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 投 与 直 前 お よ び あ る 一 定 期 間 継 続 的 に 投 与 し た 後 で の 比 較 項 目 値 を 同 一 被 験 者 内 比 較 で 行 っ て い た 。 グ リ チ ル リ チ ン 製 剤5)の 比 較 研 究 で は 先 発 品 を 投 与 さ れ た 患 者 を 先 発 医 薬 品 の 投 与 を 継 続 し た 群 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 変 更 し た 群 の _{2 群に分け、それぞれの群内での変化を検討する方} 法 を と っ て い た 。 介 入 研 究 で 、 試 験 開 始 か ら 被 験 者 を 2 群に分け、並行群 間 比 較 を 実 施 し て い る の は 、プ ロ ピ オ ン 酸 フ ル チ カ ゾ ン42)、シ ン バ ス タ チ ン42)、 ア ム ロ ジ ピ ン44),45) 及びアトルバスタチン48)の 4 報であった。また ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 に よ っ て 効 果 が 評 価 さ れ て い た の は 、 シ ン バ ス タ チ ン 43) _{、アカルボース}46)_{及 び ラ ベ プ ラ ゾ ー ル}37)_{の 3 報であった。ここで休薬} 期 間 が 設 定 さ れ て い た の は ア カ ル ボ ー ス46)及 び ラ ベ プ ラ ゾ ー ル37)の _{2 報で} あ っ た 。 先 発 医 薬 品 と 比 較 し 、ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 効 果 の マ ー カ ー に 有 意 差 が 認 め ら れ る と 報 告 さ れ て い た の は 6 報5 -10)で 、 す べ て 観 察 研 究 に よ っ て 検 討 さ れ て い た 。 ま た 報 告 さ れ た 論 文 の う ち プ ラ バ ス タ チ ン に 関 す る も の 6,7,26,27)_{に つ い て 、血 清 脂 質 の 変 化 と そ の 変 動 お よ び 検 討 症 例 数 が 報 告 さ れ} た 4 報でほぼ同様であるにもかかわらず、統計解析の上の結果に相違が認 め ら れ 、有 意 差 あ り が 2 報6,7)、有 意 差 な し が 2 報26,27)で あ っ た 。介 入 研 究 で 検 討 さ れ た 報 告 は 、 い ず れ の 結 果 も 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と で 効 果 に 有 意 差 は 認 め ら れ て い な か っ た 。

1.3.2 必要症例数の妥当性 Table 1-a に示した試験について、それぞれの評価項目について、先発医 薬 品 が 示 し た 項 目 の 平 均 値 に 対 し ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 が 20%の差異を示し た 時 に α= 0.05、1 - β≧0.8 の条件で、その差異を有意な差として統計上 検 出 す る た め に 必 要 な 被 験 者 数 を 算 出 し た _{(Table 3) 。Δ値を生物学的同} 等 性 試 験 で は _{20%と規定しているが、一般に、臨床上の効果や作用あるい} は そ の 代 替 マ ー カ ー は 更 に 大 き な 差 異 で あ っ て も 臨 床 上 は 同 等 と し て 許 容 さ れ て い る 。 今 回 の 検 討 で は 、 生 物 学 的 同 等 性 試 験 基 準 に 準 拠 し て 検 討 を 行 っ た 。 多 く の 試 験 は 並 行 群 比 較 で は な く 、同 一 被 験 者 内 の 比 較 試 験 と な っ て い た 。 し か し 、 個 体 内 で の 差 の 変 動 値 あ る い は 個 体 内 で の 差 の 比 率 の 変 動 値 が 報 告 さ れ て い な か っ た こ と よ り 、 す べ て 、 並 行 群 比 較 を 仮 定 し て 上 式 を 用 い て 、 必 要 被 験 者 数 を 算 出 し た 。 そ の た め 、 算 出 し た 必 要 被 験 者 数 は 過 大 に 見 積 も っ て い る 可 能 性 が あ る 。 ボ グ リ ボ ー ス28)の 試 験 は 、十 分 な 症 例 数 で 試 験 さ れ て い た が 、そ れ 以 外 の 報 告 症 例 数 は 、 必 要 症 例 数 を 下 回 っ て い た 。 ボ グ リ ボ ー ス の 場 合 、20% 以 上 の 差 異 を 有 意 差 あ り と 検 出 す る に 十 分 な 被 験 者 数 で 試 験 さ れ 、 そ の 結 果 、 平 均 値 が 20%以内であり、しかも、有意な差が検出されなかったこと よ り 、 両 試 験 は 、 試 験 さ れ た ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 が 先 発 医 薬 品 と 同 等 で あ る こ と を 積 極 的 に 示 す 結 果 と な っ て い た 。 一 方 、 プ ラ バ ス タ チ ン6,7,26,27)の 研 究 で は 、20%の差を有意な差として検 出 で き る に 必 要 な 症 例 数 は 用 い ら れ て お ら ず 、 実 際 の 試 験 の 検 出 力 は 0.1-0.4 であった。平均値の差異は 20%以内であった。そのため、有意な差 が 認 め ら れ な か っ た 論 文26,27)に お い て は 、 統 計 的 結 果 の み か ら 積 極 的 に 同 等 と 主 張 す る こ と は 出 来 な い 結 果 と な っ て い た 。 そ れ ら の 中 で 、 有 意 な 差

異 が 統 計 上 検 出 さ れ た と す る 論 文 が 2 報6,7)あ っ た 。 平 野 ら6)、 お よ び 一 森 ら7)の 報 告 で は 測 定 値 の 平 均 値 の 差 は 20%以内であり、しかも、必要被験 者 数 よ り 少 な い 被 験 者 で 試 験 が 行 わ れ て い た に も 拘 わ ら ず 、 脂 質 値 の 変 化 率 に は 統 計 上 は 有 意 な 差 が 認 め ら れ て い た 。 検 討 し た 試 験 の う ち 、ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 へ の 変 更 に よ り 、平 均 値 が_20% 以 上 の 変 化 が 認 め ら れ た も の は 、 グ リ チ ル リ チ ン 製 剤5)の 場 合 の み で あ っ た 。 グ リ チ ル リ チ ン 製 剤 の 場 合 、 試 験 は 必 要 被 験 例 数 60 名より少ない 48 名 で 行 わ れ て い た が 、 先 発 医 薬 品 か ら ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 へ 切 り 替 え た 被 験 者 に お い て 切 り 替 え る 前 後 のALT値に 20%以上の大きな変化が認められ て お り 、 そ の た め 、 有 意 な 差 が 認 め ら れ た と 考 え ら れ る 。 た だ し 、 先 発 医 薬 品 を そ の ま ま 継 続 投 与 さ れ た 群 と 先 発 医 薬 品 か ら ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 へ 切 り 替 え た 群 の 平 行 し た 試 験 が 行 わ れ て い る に も か か わ ら ず 、 両 群 間 で の 比 較 は 行 わ れ て い な か っ た 。 ま た メ ト ト レ キ サ ー ト8)に つ い て は 、 変 動 性 を 示 し た グ ラ フ は 掲 載 さ れ て い る も の の そ れ が 標 準 偏 差 か 標 準 誤 差 か の 記 載 が な か っ た た め 、 必 要 被 験 者 数 は 算 出 で き ず 、 以 後 、 検 討 の 対 象 に は 入 れ な か っ た 。

17 Table 3 報告症例数と必要症例数の比較 論 文 名 治 療 薬 評 価 項 目 報 告 症 例 数 投 与 前 の 平 均 値 投 与 後 の 平 均 値 標 準 偏 差 平 均 値 の 20%の差 検 出 力 必 要 症 例 数 5) _{古 庄 ら, 臨 牀 と 研 究 ,} 80, 179-184 (2003) グ リ チ ル リ チ ン ALT 先 発 品 継 続 ；_{36 61.1 59.9 25 12.2 0.533 67} (IU/L) GE へ切 り替 え；48 64.7 109.9 25 12.9 0.706 60 6) 平 野 , Prog. Med., 25, 2415-2417 (2005) プ ラ バ ス タ チ ン TG (mg/dL) 30 137 158 78 27.4 0.267 128 7) 一 森 ら, Ther. Res., 27, 2271-2274 (2006) プ ラ バ ス タ チ ン TG (mg/dL) 23 129 151 51.7 25.8 0.380 64 26) 松 本 ら, 公 立 甲 賀 病 院 紀 要 _{, 8, 27-32} (2005) プ ラ バ ス タ チ ン TG (mg/dL) 14 150 168 109 30.0 0.105 206 27) 国 領 ら, 医 療 薬 学 , 32, 912-916 (2006) プ ラ バ ス タ チ ン TG (mg/dL) 27 139 153 77.9 27.8 0.250 124 28) 貴 田 岡 ら_{, 薬 理 と 治} 療 _{, 34, 499-510} (2006) ボ グ リ ボ ー ス 食 後 _{2 時} 間 血 糖 値 55 224.6 224.6 48.1 44.9 0.998 19 8) 福 島 ら_{, 新 田 塚 医 療} 福 祉 セ ン タ ー 雑 誌_, 3, 17-19 (2006) メ ト ト レ キ サ ー ト CRP (mg/dL) 102 0.5 0.8 記 載 無 し 0.1 算 出 で き ず 算 出 で き ず

1.4 考察 本 研 究 は 、我 が 国 で 実 施 さ れ 公 開 さ れ て い る ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 対 象 と し 、 そ の 効 果 を 検 討 し た 論 文 に つ い て 評 価 し た 。 試 験 に 用 い ら れ た 先 発 医 薬 品 、ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 銘 柄 名 が 記 載 さ れ て い る 論 文 は _{24 報}14-16,26-46)、先 発 医 薬 品 名 の み が 明 ら か に さ れ て い る の は 5 報4,6,7,12,13)_{で あ っ た 。ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 全 般 に 関 わ る テ ー マ で 研 究 が な} さ れ て い る 場 合 に は 、 検 討 対 象 と さ れ た 医 薬 品 が 全 体 を 表 す 特 性 で あ る こ と 、 即 ち 、 選 択 理 由 が 明 ら か に さ れ れ ば 、 場 合 に よ っ て は 、 検 討 に 用 い た 医 薬 品 銘 柄 名 を 伏 せ て も 研 究 目 的 に 合 致 し 、 論 文 の 価 値 は 低 下 し な い と 考 え ら れ る 。 し か し 、 今 回 検 討 し た 論 文 で は 、 す べ て 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の う ち の あ る 特 定 医 薬 品 の 臨 床 効 果 を 検 討 し て お り 、 し か も 、 銘 柄 名 を 伏 せ て も 一 般 性 が 主 張 で き る と い う 論 拠 が 示 さ れ て い な い 。 そ の 点 で は 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 個 別 を 対 象 と し た 研 究 に 留 ま る も の と 考 え ら れ る 。 そ れ に も か か わ ら ず 、 医 薬 品 の 銘 柄 名 が 伏 せ ら れ て い る こ と 、 し か し 、 結 論 と し て は 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 全 般 に 拡 げ る よ う な 言 及 が な さ れ て い る な ど 、 実 際 に な さ れ た 研 究 内 容 と 考 察 に 大 き な 乖 離 が 認 め ら れ る 論 文 と な っ て い た 。 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 臨 床 効 果 、作 用 の 指 標 の 測 定 値 の 変 動 に は 、 検 討 し た い 製 剤 間 の 違 い に よ っ て 引 き 起 こ さ れ る 臨 床 効 果 、 作 用 の 違 い 以 外 に 、 測 定 値 の 個 体 間 変 動 と 個 体 内 変 動 が 含 ま れ る 。 こ れ ら は 、 臨 床 効 果 、 作 用 の 製 剤 間 の 差 異 を 評 価 目 的 と す る と き に は 、 製 剤 間 の 差 異 の 検 出 を 妨 げ る バ ッ ク グ ラ ン ド の 変 動 _{(誤差) となる。比 較の際 、可能 な} 限 り 製 剤 要 因 の み の 比 較 に な る よ う に 、 試 験 計 画 と 評 価 方 法 を 工 夫 す る 必 要 が あ る 。 こ の 誤 差 を 可 能 な 限 り 小 さ く す る こ と が 、 信 頼 性 が 高 く 、 精 度 の よ い 評 価 を 行 う た め に 必 要 と な る 。

有 効 性 ・安 全 性 を 比 較 す る 際 の 臨 床 試 験 デ ザ イ ン は 大 き く 分 け て 2 種類 あ る 。 被 験 薬 剤 と 対 照 薬 剤 を 異 な る 患 者 に 投 与 し 、 そ れ ぞ れ の 患 者 群 間 比 較 を 行 う 並 行 群 試 験 と 、 同 一 患 者 に 時 期 を 変 え て 被 験 薬 剤 お よ び 対 照 薬 剤 を 投 与 し 、 個 体 内 比 較 を 基 礎 に 置 く ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 で あ る 。 一 般 に 個 体 間 変 動 は 個 体 内 変 動 よ り 大 き い 場 合 が 多 く 、 そ の た め 、 後 者 の よ う に 同 一 被 験 者 に 比 較 す る 両 製 剤 を 投 与 す る 方 法 の 方 が 、 前 者 の よ う に 異 な る 被 験 者 に 一 方 の 製 剤 を 投 与 す る 方 法 に 比 べ バ ッ ク グ ラ ン ド の 変 動 は 小 さ く な る 。 同 一 被 験 者 数 で の 比 較 を 基 礎 に 置 く 後 者 の 方 法 の 差 の 検 出 力 は 前 者 に 比 べ 大 き く な る 。 そ の た め 、 後 者 と 同 等 の 検 出 力 を も と に 比 較 す る た め に は 、 前 者 の 方 法 で は 被 験 者 数 を 多 く す る こ と が 一 般 に は 必 要 と な る 。 並 行 群 比 較 で は 、 両 製 剤 が 異 な る 被 験 者 に 投 与 さ れ る た め 、 臨 床 効 果 に 影 響 を 与 え る 可 能 性 の あ る 製 剤 以 外 の 要 因 を 、 そ れ ぞ れ の 製 剤 を 投 与 さ れ る 被 験 者 の 配 置 に お い て 可 能 な 限 り 偏 り の な い よ う に し て お く こ と (ラン ダ ム 化) が必須となる。しかし、クロス オーバー試験では同一被験者が両 製 剤 を 服 用 す る の で そ の よ う な 配 慮 が 特 に 強 調 さ れ る 必 要 は な い 。 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 で は 、両 製 剤 を 同 一 被 験 者 に 投 与 時 期 を 変 え て 投 与 す る 。 投 与 の 時 期 が 異 な る こ と に よ っ て 効 果 、 作 用 の 発 現 が 影 響 を 受 け る 可 能 性 が 他 方 で は あ る 。 ま た 、 観 測 が 長 期 間 に わ た る 場 合 に は 、 病 態 の 進 行 の 可 能 性 も あ る 。 そ こ で 、 被 験 者 に 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の ど ち ら を 先 に 服 用 さ せ る か は ラ ン ダ ム に 割 り 付 け 、 結 果 と し て 同 一 時 期 に は 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 が 投 与 さ れ る 被 験 者 数 は バ ラ ン ス よ く 均 等 に 割 り 付 け ら れ て い る こ と が 必 要 条 件 と な る 。 し か し 、 投 与 す る 順 序 に よ っ て 効 果 、 作 用 の 発 現 が 影 響 を 受 け る _{(順序効果、 持ち越 し効果) 場} 合 に は ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 は 組 め な い 。 一 方 、 並 行 に 同 時 に 試 験 が 行 わ れ る 場 合 に は 、 時 期 、 季 節 、 病 態 の 進 行 な ど の 影 響 は 、 同 一 時 期 に 試 験 が 行

わ れ れ ば 、 結 果 と し て 、 こ れ ら の 因 子 に つ い て は 同 一 条 件 で 比 較 試 験 は 行 わ れ る こ と に な る こ と か ら 、 目 的 と す る 評 価 に 対 し バ ッ ク グ ラ ン ド の 誤 差 や 測 定 値 の 偏 り を 発 生 さ せ る こ と は な い 。 海 外 で の メ タ 解 析3)に 採 用 さ れ た 臨 床 試 験 は す べ て 、 被 験 者 を ラ ン ダ ム に 2 群に割り付け後、並行群比較 す る 試 験 デ ザ イ ン で 実 施 さ れ て い た 。 医 薬 品 の 臨 床 上 の 効 果 、作 用 に 関 し て は 患 者 お よ び 観 測 者 に 対 す る プ ラ セ ボ 効 果 が あ る こ と が 示 さ れ て い る49)。そ の た め 、ダ ブ ル ブ ラ イ ン ド で の 試 験 が 必 要 と さ れ て い る 。 一 般 臨 床 の 条 件 で 、 先 発 医 薬 品 か ら ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 切 り 替 え た 症 例 を 評 価 の 対 象 に す る 研 究 が 多 い が 、 こ の 場 合 、 当 然 、 ブ ラ イ ン ド 下 の 試 験 と は な っ て い な い 。 検 討 し た す べ て の 臨 床 試 験 で 、 ブ ラ イ ン ド の 条 件 は 取 ら れ て い な か っ た 。 し か し 、 臨 床 に お い て 用 い ら れ て い る 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を ブ ラ イ ン ド 下 で 投 与 す る こ と は 困 難 で あ る 。 我 が 国 に お い て 行 わ れ た ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 と 先 発 医 薬 品 の 臨 床 上 の 有 効 性 の 比 較 研 究 の 多 く が レ ト ロ ス ペ ク テ ィ ブ 、 つ ま り 観 察 研 究 に よ っ て 行 わ れ て い る た め 、 先 発 医 薬 品 で 治 療 を 受 け て い た 患 者 を 対 象 に ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 に 変 更 す る 直 前 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 投 与 後 で の 指 標 項 目 の 比 較 を 行 っ て い る 。 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 投 与 し て い る 期 間 中 の 評 価 項 目 の 変 化 は す べ て ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 が 原 因 と な っ て い る と す る 論 理 が 採 用 さ れ て い た 。 し か し 、 こ の 試 験 方 法 で は 、 一 見 、 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 に 見 え る が 、 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 に と っ て 重 要 な 並 行 で の 標 準 製 剤 に 対 す る 試 験 が な さ れ て お ら ず 、 そ の た め 、 時 期 効 果 、 病 態 進 行 効 果 な ど 製 剤 因 子 以 外 の 因 子 に よ る 効 果 が 、 製 剤 効 果 と 分 離 で き な い 方 法 と な っ て い る 。 仮 に 有 意 な 差 が 検 出 さ れ て も 、 そ の 理 由 を 特 定 す る こ と が 難 し い 試 験 の レ イ ア ウ ト で あ る 。

生 物 学 的 な 同 等 性 を 確 認 す る こ と で 、同 等 性 を 保 証 し て い る は ず の 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 効 果 に 相 違 が 認 め ら れ た と 報 告 し て い る 論 文 は 6 報5 -10)で あ り 、 す べ て 観 察 研 究 に よ る 結 果 で あ っ た 。 臨 床 的 に 明 ら か な 非 同 等 性 を 示 し た グ リ チ ル リ チ ン 製 剤5)で は 、 比 較 さ れ た 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 間 で 有 効 活 性 成 分 の 含 量 が 異 な っ て い た こ と が 明 ら か と な っ て い る 。 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 品 質 管 理 の 不 十 分 さ が 原 因 で は な く 、 混 合 物 で あ る グ リ チ ル リ チ ン の 含 量 規 格 の 設 定 の 変 更 が 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 含 め す べ て の 医 薬 品 を 対 象 に 一 斉 に 行 わ れ ず 、 新 し い 規 格 の 先 発 医 薬 品 と 古 い 規 格 の ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 を 比 較 し た こ と に よ る 一 時 的 な 問 題 で あ っ た こ と が 明 ら か に さ れ て い る 。 臨 床 試 験 を 行 う 際 に 含 量 の 測 定 が 行 わ れ て お れ ば 、 こ の 結 論 が 裏 付 け ら れ た と 考 え ら れ る 。 ま た メ シ ル 酸 ナ フ ァ モ ス タ ッ ト9)で は 、 主 薬 で は な く 添 加 物 の 相 違 が 原 因 で あ る と 考 え ら れ た 。 メ ト ト レ キ サ ー ト8)及 び ア ト ル バ ス タ チ ン10)に 関 し て は 、 効 果 の マ ー カ ー の 変 動 は い ず れ も 1.2 倍以内の変動であった。個体間 変 動 の 比 較 的 小 さ な 効 果 の マ ー カ ー に 対 し 、 や や 多 く の 症 例 数 に 基 づ い て 検 討 し た こ と に よ っ て 検 出 さ れ た 差 異 と 考 え ら れ た 。 こ こ で プ ラ バ ス タ チ ン の 効 果 を 検 討 し た 報 告6,7,26,27)は 、_{4 報が該当した。} い ず れ も 高 脂 血 症 患 者 ま た は 糖 尿 病 患 者 と 同 様 な 背 景 を 有 す る 患 者 を 対 象 に 試 験 が 実 施 さ れ て い た 。 試 験 計 画 に お い て い ず れ の 試 験 も 例 数 設 計 が な さ れ て お ら ず 、 し か も 、 統 計 的 な 差 を 検 出 す る に は 不 十 分 な 症 例 数 で 実 施 さ れ て い た 。ま た 、変 動 性 を 表 す 情 報 を 明 記 し て い な い 報 告 も 認 め ら れ た 。 そ の た め 、有 意 な 差 異 が 認 め ら れ な く て も 、「 臨 床 上 の 同 等 性 」を 積 極 的 に 示 す 研 究 結 果 と は な っ て い な か っ た 。 但 し 、 各 研 究 は 同 一 被 験 者 内 で の 指 標 項 目 の 変 化 を 評 価 対 象 と し て い る が 、 同 一 被 験 者 内 の 差 の 変 動 性 に 関 す る 情 報 が 記 載 さ れ て い な い た め 、 異 な る 被 験 者 に よ る 2 群比較を仮定して

必 要 被 験 者 数 は 算 出 し た 。 そ の た め 、 実 際 の 試 験 結 果 は 検 出 力 が よ り 高 く な っ て い た 可 能 性 は あ る 。 そ れ ら の 中 で 、 有 意 な 差 異 が 統 計 上 検 出 さ れ た と す る 論 文 が 2 報6,7)あ っ た 。 平 野6)、 お よ び 一 森 ら7)の 報 告 で は 測 定 値 の 平 均 値 の 差 は 20%以内であり、しかも、必要被験者数より少ない被験者で 試 験 が 行 わ れ て い た に も 拘 わ ら ず 、 脂 質 値 の 変 化 率 に は 有 意 な 差 が 認 め ら れ て い た 。 こ の 一 見 矛 盾 す る 結 果 は 次 の 二 点 の 可 能 性 を 考 え る こ と が で き る 。 一 つ は 、 算 出 し た 必 要 被 験 者 数 は 個 体 間 変 動 を 用 い て お り 、 変 化 率 で は そ の 変 動 性 が 非 常 に 小 さ く な り 、 過 大 な 検 出 力 に な っ て い た 可 能 性 で あ る 。 こ の 場 合 に は 、 上 で 指 摘 し た 様 に 、 統 計 解 析 結 果 だ け で な く 、 臨 床 上 の 意 味 の あ る 差 異 を 重 視 し た 判 断 を 行 う こ と が 必 要 と な る 。 こ の ケ ー ス で は 、平 均 値 の 差 異 は _{20％以内であり、しかも、測定値は正常値内での変動} に 留 ま っ て お り 、 臨 床 上 の 有 意 な 差 は な い 例 で あ る と 考 え ら れ る 。 二 つ 目 の 可 能 性 は 、 個 体 間 変 動 が 非 常 に 大 き い 母 集 団 か ら 少 数 の 標 本 を 抽 出 し 、 そ の デ ー タ を 変 化 率 で 評 価 す る 際 に 現 れ る α の 過 誤 の 増 大 傾 向 に よ る も の で あ る 。 こ の 点 を 第 2 節で検討した。

第 2 節 比率を対象にした検定の問題点の検討 50) プ ラ バ ス タ チ ン を 対 象 と す る 4 研究6,7,26,27)に お い て 、解 析 に 用 い ら れ る 統 計 手 法 に お い て も 問 題 が 存 在 す る こ と が 認 め ら れ た 。4 研究とも観察さ れ た 臨 床 検 査 値 の 変 動 の 程 度 は 同 程 度 で あ り 、 ま た 症 例 数 も ほ ぼ 同 数 で 実 施 さ れ て お り 、 被 験 者 数 お よ び 変 動 性 か ら 検 出 力 は 低 い と 推 定 さ れ る 試 験 で あ る も の の 、 4 報告のうち、2 試験6,7)は 効 果 指 標 値 に 有 意 差 を 認 め た と す る 結 果 を 示 し 、 他 の 2 試験26,27)は 有 意 差 が な い と い う 検 定 結 果 を 示 し 、 統 計 評 価 の 結 果 に 相 違 が 認 め ら れ て い た 。 効 果 に 有 意 差 を 認 め た と す る 試 験 は す べ て 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 投 与 後 の 効 果 マ ー カ ー 値 を ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 投 与 直 前 値 に 対 す る 比 率 に 変 換 し て 検 定 を 行 っ て お り 、 一 方 、 有 意 差 を 認 め な か っ た 報 告 は 、 上 記 の 両 測 定 値 の 差 で 検 定 が 実 施 さ れ て い た 。 本 研 究 で は 、 差 あ る い は 比 率 と い う 指 標 に よ っ て 検 定 結 果 が 異 な る 可 能 性 に つ い て 、 本 来 差 が な い 場 合 で も 有 意 な 差 異 が あ る と し て 統 計 的 に 判 定 さ れ る 危 険 率 (第一種の 過誤； α) と試験 デザイン 、統計 手法等 の関連 性を シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の 手 法 を 用 い て 検 討 を 行 っ た 。 2.1 目的 統 計 検 定 を 行 う 際 、指 標 に 測 定 値 の 比 率 を 用 い た 場 合 の 問 題 点 を 明 ら か に す る こ と を 本 研 究 の 目 的 と し た 。 2.2 方法 2.2.1 仮想の測定値の発生 正 規 分 布 あ る い は 対 数 正 規 分 布 を 仮 定 し 、試 験 デ ー タ を 発 生 さ せ た 。 平 均 値 を 150 と設定し、対数正規分布の場合は個体間変動に相当する変動係

数 を 20、30、50、70 および 100% (該当する標準偏差は、30、45、75、105 お よ び 150) の条件で、正規分布の場合は、変動係数 20、30% (該当する標 準 偏 差 は 、30、45) の条件で、それぞれ 10,000 点から成る仮想の測定値を モ ン テ カ ル ロ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ り 発 生 さ せ 、 デ ー タ が 全 て 正 の 値 で あ る こ と を 確 認 し た 。 乱 数 発 生 は _{S-PLUS (Version 6.2; TIBCO Software Inc.,} Palo Alto, CA) を使用した。

2.2.2 対応のない 2 群比較試験を想定したシミュレーション 2.2.1 で発生させたデータから 40 点を離散一様分布乱数に基づき、無作 為(ランダム) 抽出した。抽出した 40 点のデータの分布は、仮定したすべ て の 条 件 で 母 集 団 と ほ ぼ 同 一 で あ り 、 偏 り な く 且 つ ラ ン ダ ム に 得 ら れ て い る こ と を 確 認 し た 。こ の デ ー タ を 用 い 、_{1 群の被験者を 20 名と想定し、抽} 出 し た 40 点のうちランダムに 20 点を対照医薬品群、残りの 20 点を試験医 薬 品 群 の 測 定 値 と し 、 そ れ ぞ れ の 群 の 平 均 値 に 対 し 対 応 の な いt検定 (第 1 種 の 過 誤 の 危 険 率 (α) = 0.05) を行った。帰無仮説は、2 群の平均値の差 を 0 とした。検定に使用したt値 (t₀₁) は、以下に示した式 (1)-(3) を用い て 得 た 。 ， (1) (2) (3) こ こ で 、 _{(式(1)) は対照医薬品投与群および試験医薬品投与群での} 分 散 、x_i、y_iは 、 対 照 、 試 験 医 薬 品 投 与 群 に お け るi番目 の 被験 者値 、μ₁、 1 ) ( 1 2 1 2 1 ₋ − =

∑

n xi µ σ 1 ) ( 2 2 2 2 2 ₋ − =

∑

n yi µ σ 2 ) 1 ( ) 1 ( 2 1 2 2 2 1 2 1 − + − + − = n n n n σ σ σ 2 1 2 1 01 1 1 n n t + − = σ µ µ 2 1 σ 2 2 σ

μ2は 各 群 の 平 均 値 、n1、 n2は 各 群 の 例 数 と し た (いずれも 20 例とした) 。 ま た 、最 小 検 出 差 を そ の 試 験 で 得 ら れ た 対 照 医 薬 品 群 平 均 値μ₁を 基 準 と し て そ の 20%、一群の被験者数を 20、αを 0.05 とした条件で、その試験で 得 ら れ た 対 照 医 薬 品 群 と 試 験 医 薬 品 群 の 標 準 偏 差 を 用 い て 算 出 し た 合 成 分 散 の 平 方 根 _{(式(2))を用いて検出力(1-β)} 12)を 算 出 し た _{(式(4)) 。}

(

)

{

2,α

}

Pr

{

(

2,α

)

}

Pr t01 ≤−t n1+n2 − + t01 ≥−t n1+n2− (4) な お 対 立 仮 説 の 条 件 下 、t₀₁が 自 由 度φ_{=n1+n2-2、 非 心 パ ラ メ ー タ λ =} ) / ) (( ) /( 1 2 1 2 2 1⋅n n +n ⋅ µ −µ σ n の 非 心t分布t’(φ,λ)に従うとした。 以 上 の 操 作 を 1,000 回繰り返し、それぞれの検定における検出力の平均 値 （ 平 均 検 出 力 ） を 求 め る と 同 時 に 、 検 定 に お い て 有 意 な 差 が 検 出 さ れ た 試 験 数 を カ ウ ン ト し て 有 意 差 検 出 率 を 算 出 し た 。 2.2.3 対応のある 2 群比較試験を想定したシミュレーション 2.2.3.1 評価項目に測定値を用いた統計検定 2.2.1 で発生させた平均値 150、個体間変動を想定した変動係数 20、30、 50、70 および 100%の 10,000 点から成る仮想の測定値から 20 測定点をラ ン ダ ム に 抽 出 し 、こ の 値 を そ れ ぞ れ の _{20 症例のデータの分布の中央値とし} た 。 中 央 値 は 、 仮 定 し た す べ て の 条 件 で 、 母 集 団 か ら 偏 り な く 抽 出 さ れ て い る こ と を 確 認 し た 。 こ の 中 央 値 に 対 し て 、 個 体 内 変 動 を 想 定 し た 変 動 係 数 を そ れ ぞ れ 20、30、50、70 および 100% (該当する標準偏差は、30、45、 75、105 および 150) を有する対数正規分布を仮定し、1,000 データを発生 さ せ 、そ の 同 一 分 布 内 か ら ラ ン ダ ム に _{2 観測値を抽出し対にし、それぞれ、} 対 照 医 薬 品 値 、試 験 医 薬 品 値 と し た 。_{20 症例分の対になったデータを 1 試} 験 と し 、 対 応 の あ るt検定 (α= 0.05) を行った。帰無仮説は 2 群の差の平 均 値 が 0 であるとし、t値 (t₀₂) は以下の式 (5)、(6) を用いて算出した。 σ

(5) (6) こ こ で 、 は20 名分の被験者データ対における差の標準偏差 (式 5) を、 diはi番 目の 被 験 者に お け るデ ー タ 対の 差、 は 差 の平 均 値 、nは 例 数 (20 例 と し た) を示す。参考にしたプラバスタチンの文献6,7)で は 、個 々 の 値 を 対 数 変 換 し て 比 較 は さ れ て い な い た め 、 こ れ を 踏 襲 し 対 数 正 規 分 布 を 仮 定 し た 場 合 に も 対 数 変 換 は 行 わ ず 、 値 を そ の ま ま 比 較 に 用 い た 。 対 照 試 験 値 の 平 均 値 を 基 準 と し て そ の 20%値を最小検出差、対データ総 数 を _{20、αを 0.05 とした条件で、差の標準偏差を用い、各試験の検出力}12) を 算 出 し た _{(式(7)) 。}

(

)

{

,1α

}

Pr

{

(

,1α

)

}

Pr t02 ≤−t n− + t01 ≥−t n− (7) な おt₀₂が 自 由 度φ_{=n-1、非心パラメータλ=} n⋅∆の 非 心t分布 t’(φ, λ) に 従 う と し た 。 こ こ で∆=d ∂/ とする。これを 1,000 回分試験し、それぞ_d れ の 検 定 に お け る 検 出 力 の 平 均 値 (平均 検出力) を求める と同時 に、検 定 に お い て 有 意 な 差 が 検 出 さ れ た 試 験 数 を カ ウ ン ト し て 有 意 差 検 出 率 を 算 出 し た 。 2.2.3.2 評価項目に比率を用いた統計検定 2.2.3.1 で得た同一のデータを用い、その比率を算出した。比率 (ratio; R) は 式 _{(8) に定義した。} (8) Xi、Xgは、それぞれ、対照医薬品値および試験医薬品値を示す。検定は、 1 ) ( 2 − − =

∑

n d di d σ n d t d σ = 02 d σ d i g X X R =

Rま た は R の 対 数 値 を 用 い 、 対 応 の あ る t検 定 、 Wilcoxon符 号 付 順 位 検 定 (Wilcoxon signed-rank test) をα = 0.05 の条件で行った。帰無仮説は、Rの 平 均 値 が 1、Rの対数値の場合は平均値が 0 とし、t値 (t₀₃) は以下の式に 基 づ い て 計 算 し た 。 (9) (10) こ こ で は _{20 名分のデータ対における標準偏差を、Ri はi番目の被験} 者 の 比 率 、 比 率 の 平 均 値 を と し た 。Rの対数値の場合も同様にした。 Rの最小検出差は 値の 0.2 とした。Rの対数値においても同様に、20% の 相 違 を 検 出 す る 最 小 検 出 差 と し て 、_{ln (1.2/1) = ln (1.2) = 0.182 およびln} (1/0.8) = ln (1.25) = 0.233 から、より厳しい基準である 0.182 を採用した。 対 デ ー タ 総 数 は 20、αを 0.05 とした条件で、RあるいはRの対数値の標準 偏 差 を 用 い 、各 試 験 の 検 出 力12)を 算 出 し た (式(7)) 。なお式 (7) の条件で、 比 率 は ∆=R ∂/ 、比率 の対数 は_R ∆=_{ln(R ∂)/ R_log}と し た 。1,000 回 分試験 し、 そ れ ぞ れ の 検 定 に お け る 検 出 力 の 平 均 値 _{(平均検出力) を求める と同時 に、} 検 定 に お い て 有 意 な 差 が 検 出 さ れ た 試 験 数 を カ ウ ン ト し て 有 意 差 検 出 率 を 算 出 し た 。 2.2.3.3 対応のある 2 群比較における個体内相関の寄与 2.2.3.1 で発生させたデータに個体内相関を仮定し、相関を有する条件下 で 、 評 価 項 目 の 違 い が 有 意 差 検 出 率 へ ど の よ う に 影 響 を 与 え る か を 検 討 し た 。 二 つ の 変 数xとeがそれぞれ分散の等しい母集団から独立に抽出された無 1 ) ( 2 − − =

∑

n R Ri R σ n R t R σ = 03 R σ R R

作 為 標 本 で あ る と き 、 相 関ρを も っ た 標 準 正 規 乱 数 をx、 yと す る と 、yはx

とeの線形結合Y = ρX + aeで表現される。a は任意の実数、 Xおよびeは標

準 正 規 確 率 変 数 で あ る 。 確 率 変 数 Y はN (0, (a2+ρ2)1/2) 、 (a2+ρ2)1/2 = 1、 a = (1-ρ2₎1/2_{よ り 、y ＝ ρx ＋ ( 1 -ρ}2 ₎ 0.5 _{eと表現できる}51)_{。 こ の 関 係 を 利} 用 し て 、 デ ー タxに対して、相関をもつ新規データyを発生させた。元にな る デ ー タx は 1-3-1) の 検討 で 使 用し た 対 照医 薬 品 のデ ー タX_iを そ の ま ま 使 用 し 、eはX_iの 同 一 母 集 団 か ら 無 作 為 抽 出 し て 得 た 。上 記 の 関 係 を 用 い て 相 関 係 数 を 0.5 から 0.8 まで変化させ、データxに対応する 0.5 から 0.8 の 相 関 を 有 す る デ ー タyを発生させ、同一被験者での対照医薬品値 (元データ Xi) と、 試験 医薬 品 値 (xiに 対 し て 相 関 を 仮 定 し て 発 生 さ せ たXg) と し て 対 に し 、被 験 者 _{1 の試験結果とした。これを 20 症例分実施し、1 試験とし} た 。 評 価 項 目 に 測 定 値 の 差 を 用 い た 統 計 検 定 で は 、1-3-1) と同様に、式 (5) 、 (6) を用いてt値 (t02) を算出し、 対応の あるt検定 (α= 0.05) を行った。 評 価 項 目 に 比 率 を 用 い た 検 定 は 、1-3-2)と同様に比 率は式 (8) のように定 義 し た 。検 定 は 、RまたはRの対数値を用い、対応のあるt検定をα= 0.05 の 条 件 で 行 っ た 。 な お_{t値の算出には式 (9)、(10) を用いた。} 2.2.3.4 観測値の差、比率および比率の対数値の分布の確認 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 研 究 で 得 ら れ た 、対 応 の あ る 2 群比較における対照医 薬 品 値 と 試 験 医 薬 品 値 の 差 、 比 率 お よ び 比 率 の 対 数 値 の 平 均 値 の 分 布 を 確 認 す る た め に 、被 験 者 _{20 名分の平均値を試験毎に算出した。これらの平均} 値 を _{1,000 試験分集計して、度数をプロットし、その分布の形状を把握し} た 。 度 数 分 布 の 階 級 区 切 り (度数の 区切 り、横軸 の刻み) は、カ ーネル 密 度 分 布 を 用 い た 確 率 密 度 分 布52)を 参 考 に し な が ら 、目 視 に よ り 区 切 り を 決