結 果

2.3.1 対 応 の な い 2 群 比 較 試 験

正 規 分 布 ま た は 対 数 正 規 分 布 を 仮 定 し 、 対 応 の な い 2 群 比 較 に お い て 、 1 群 の 被 験 者 数 を 固 定 し た 条 件 で 、t 検 定 に よ る 有 意 差 検 出 率 お よ び 対 照 医 薬 品 平 均 値 の 20％ の 値 を 有 意 な 差 と し て 検 出 す る 検 出 量 の 平 均 値 と 個 体 間 変 動 と の 関 係 を 検 討 し 、 そ の 結 果 を Fig. 2 に 示 し た 。

Fig. 2 対 応 の な い 2 群 比 較 に お け る 有 意 差 検 出 率 、 平 均 検 出 力 と 個 体 間 変 動 の 関 係

正 規 分 布 あ る い は 対 数 正 規 分 布 の い ず れ に お い て も 、1 群 の 被 験 者 数 を 固 定 し た 条 件 で 、 個 体 間 変 動 の 大 き さ に 関 係 な く 、 有 意 な 差 あ り と 判 定 さ れ る 比 率 は お お よ そ 5％ と 一 定 の 値 を 示 し 、 一 方 、 検 出 力 は 個 体 間 変 動 の

0 5 10 15 20

0 20 40 60 80 100 0 0.25 0.5 0.75 1

個 体 間 変 動 (%CV)

有意差検出率(%) 検出力

母 集 団 ： 正 規 分 布 お よ び 対 数 正 規 分 布 を 仮 定 。

■； 正 規 分 布 デ ー タ に よ る 平 均 有 意 差 検 出 率 ， □ ； 対 数 正 規 分 布 デ ー タ に よ る 平 均 有 意 差 検 出 率, ◆；正 規 分 布 デ ー タ に よ る 平 均 検 出 力 ，◇；対 数 正 規 分 布 デ ー タ に よ る 平 均 検 出 力, 破 線 は 有 意 差 検 出 率 5%を 示 す

上 昇 に 伴 い 低 下 し た 。 こ れ ら の 関 係 は 、 想 定 通 り の 妥 当 な 結 果 で あ る 。

2.3.2 対 応 の あ る 2 群 比 較 試 験

同 一 被 験 者 に 対 し 対 照 医 薬 品 お よ び 試 験 医 薬 品 を 投 与 し 得 ら れ た 測 定 値 の 差 あ る い は 測 定 値 の 比 率 を 指 標 と し て t 検 定 を 行 い 、 有 意 差 検 出 率 を 求 め る と 共 に 、 20%の 差 を 有 意 な 差 と し て 検 出 す る 検 出 力 の 平 均 値 を 求 め た 。Fig. 3 に 、母 集 団 に 対 数 正 規 分 布 を 仮 定 し た 条 件 で 、個 体 間 変 動 を 100%

に 固 定 し 個 体 内 変 動 を 20 か ら 100%に 変 化 さ せ た 場 合 の 、有 意 差 検 出 率 お よ び 平 均 検 出 力 の 変 化 を 示 し た 。

Fig. 3 同 一 被 験 者 内 比 較 に お け る 測 定 値 の 差 (a) ま た は 比 率 (b) の 有 意 差 検 出 率 、 平 均 検 出 力 と 個 体 内 変 動 の 関 係

測 定 値 の 差 を 指 標 と し た 場 合 (Fig. 3-(a)) で は 、 対 応 の な い 2 群 間 比 較 (Fig. 2) と 同 様 に 、 有 意 な 差 あ り と 判 定 さ れ た 比 率 は お お よ そ 5％ と 一 定 の 値 を 示 し 、一 方 、検 出 力 は 個 体 内 変 動 の 上 昇 に 伴 い 低 下 し 、妥 当 な 結 果 が 示 さ れ た 。一 方 、比 率 を 指 標 と し た 比 較 (Fig. 3-(b)) で は 、個 体 内 変 動

0 5 10 15 20

0 20 40 60 80 100 0 0.25 0.5 0.75 1 0

5 10 15 20

0 20 40 60 80 100 0 0.25 0.5 0.75 1

母 集 団 ： 対 数 正 規 分 布 を 仮 定

□ ； 指 標 に 差 を 用 い た 平 均 有 意 差 検 出 率 ， ■ ； 指 標 に 比 率 を 用 い t 検 定 に て 算 出 し た 平 均 有 意 差 検 出 率 ，■； 比 率 を Wilcoxon検 定 に て 算 出 し た 平 均 有 意 差 検 出 率

◇ ； 平 均 検 出 力 ， 破 線 は 有 意 差 検 出 率5%を 示 す

個 体 内 変 動 (%CV)

有意差検出率(%) 検出力

個 体 内 変 動 (%CV)

有意差検出率(%) 検出力

(b) (a)

が 大 き く な る に 従 い 、検 出 力 は 低 下 す る 傾 向 が 認 め ら れ て い る に も 拘 わ ら ず 、 有 意 差 検 出 率 は 5%よ り 、更 に 大 き く な る 傾 向 に あ る こ と が 認 め ら れ た 。さ ら に 統 計 手 法 を 母 集 団 の 分 布 に 依 存 し な い ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク 法 で あ る Wilcoxon 符 号 付 順 位 検 定 で 検 定 し た 場 合 で も 、t 検 定 の 結 果 と 同 様 の 傾 向 を 示 し た 。

個 体 内 変 動 を 固 定 し た 条 件 に お け る 、個 体 間 変 動 と 有 意 差 検 出 率 と の 関 係 は 、 先 の 個 体 内 変 動 と 有 意 差 検 出 率 の 関 係 と 同 様 の 傾 向 を 示 し た (結 果 は 省 略) 。 た だ し 、 個 体 内 変 動 が よ り 大 き く 有 意 差 検 出 率 に 影 響 を 与 え て い た 。 ま た 、 母 集 団 を 正 規 分 布 に 仮 定 し た シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 結 果 も 対 数 正 規 分 布 と 同 様 の 傾 向 を 示 し た (結 果 は 省 略) 。

以 上 の 検 討 は 、同 一 分 布 内 か ら ラ ン ダ ム に サ ン プ リ ン グ し て 得 た デ ー タ を 検 定 対 象 に し た が 、 実 際 の 臨 床 デ ー タ に お い て は 、 個 体 内 に お い て 相 関 性 を 有 す る 可 能 性 が あ る 。 そ こ で 、 同 一 被 験 者 内 で 相 関 を 持 つ デ ー タ を 発 生 さ せ 、 個 体 内 相 関 の 程 度 を 0.8 か ら 0.5 と 変 化 さ せ て 、 測 定 値 の 差 あ る い は 測 定 値 の 比 率 で 比 較 し 、 有 意 差 検 出 率 へ の 個 体 内 相 関 の 寄 与 を 検 討 し た 。 結 果 を Fig. 4 に 示 し た 。

Fig. 4 個 体 内 相 関 を 考 慮 し た 同 一 被 験 者 内 比 較 に お け る 有 意 差 検 出 率

そ の 結 果 、相 関 性 が 高 い ほ ど 比 較 に 用 い る 指 標 が 測 定 値 の 差 か 測 定 値 の 比 率 か に 関 係 な く 、 有 意 差 が 検 出 さ れ る 比 率 が 大 き く な っ た 。 こ こ で 差 と 比 率 の 比 較 で は 結 果 に 乖 離 が 認 め ら れ 、 個 体 内 相 関 を 0.7 以 上 と 想 定 し た 場 合 、 指 標 に 差 を 用 い た 比 較 で 有 意 差 検 出 率 は 比 率 を 用 い た 比 較 を 上 回 っ た も の の 、 個 体 内 相 関 が 0.6 以 下 で は 同 一 被 験 者 内 に 相 関 を 設 定 し て も 、 比 率 で 比 較 す る と 差 を 指 標 と し た 場 合 と 比 べ て 有 意 差 検 出 率 が 上 昇 す る 傾 向 は 変 わ ら な か っ た 。

次 に 2.2.3.2 で 発 生 さ せ た 比 率 を 対 数 に 変 換 し て t 検 定 を 行 い 、1,000 試 験 分 の 検 出 力 の 平 均 値 と 有 意 差 検 出 率 を 検 討 し た 。 比 率 の 対 数 値 に お け る 有 意 差 検 出 率 と 平 均 検 出 力 の 関 係 を 、 個 体 間 変 動 を 100%に 固 定 し 個 体 内 変 動 を 20 か ら 100%に 変 化 さ せ た 場 合 を 例 に と し て Fig. 5 に 示 し た 。

0 20 40 60 80 100

個 体 内 相 関 の程 度

有意差検出率(%)

0.8 0.7 0.6 0.5 なし

母 集 団 ： 対 数 正 規 分 布 を 仮 定

□ ； 指 標 に 差 を 用 い た 平 均 有 意 差 検 出 率 ， ■ ； 指 標 に 比 率 を 用 い た 平 均 有 意 差 検 出 率 点 線 ； 有 意 差 検 出 率 5%

Fig. 5 同 一 被 験 者 内 比 較 に お い る 比 率 の 対 数 値 の 有 意 差 検 出 率 、 平 均 検 出 力 と 個 体 内 変 動 の 関 係

比 率 を 対 数 値 に 変 換 し 、 個 体 内 変 動 を 上 昇 さ せ た 場 合 、 個 体 内 変 動 が 大 き く な る に 従 い 、 検 出 力 は 低 下 し た 。 ま た 有 意 差 検 出 率 は 、 測 定 値 で の 比 較 と 同 じ 約 5%程 度 で 、 一 定 値 を 示 し 、 比 率 で の 比 較 で 認 め ら れ た 個 体 内 変 動 の 上 昇 に 伴 う 有 意 差 検 出 率 の 上 昇 は 認 め ら れ な か っ た 。 個 体 間 変 動 を 変 化 さ せ た 場 合 も 同 様 の 結 果 で あ っ た(図 は 省 略)。

以 上 の 結 果 か ら 、 測 定 値 の 比 率 を 用 い た 場 合 に の み 、有 意 差 検 出 率 と 個 体 内 変 動 と の 関 係 が 同 一 方 向 に 変 化 す る と い う 異 常 な 結 果 を 示 す こ と が 明 ら か と な っ た 。 そ の 原 因 は 比 率 の 平 均 値 の 分 布 に よ る 可 能 性 を 考 え 、 こ れ を 検 証 す る た め に 、 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ り 1,000 試 験 分 発 生 さ せ た 測 定 値 の 差 、 比 率 お よ び 比 率 の 対 数 に つ い て 、 平 均 値 の 度 数 を グ ラ フ 化 す る こ と に よ り 、そ れ ぞ れ 分 布 の 形 状 を 確 認 し た 。各 指 標 に お け る 平 均 値 の 1,000 試 験 分 度 数 分 布 を 個 体 間 変 動 は 100％ と し 、個 体 内 変 動 は 20%か ら 100%に

0 5 10 15 20

0 20 40 60 80 100 0 0.25 0.5 0.75 1

母 集 団 ： 対 数 正 規 分 布 を 仮 定

■ ； 平 均 有 意 差 検 出 率 ， ◇ ； 平 均 検 出 力 破 線 は 有 意 差 検 出 率 5%を 示 す

個 体 内 変 動 (%CV)

有意差検出率(%) 検出力

0 100 200 300

-100 -50 0 50 100

0 50 100 150 200

0 1 2 3 4 5

0 100 200 300 400

-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5

変 化 さ せ て プ ロ ッ ト し た (Fig. 6) 。

Fig. 6 観 測 値 の 差 (a)、 比 率 (b) お よ び 比 率 の 対 数 値 (c) に お け る 平 均 値 の 度 数 分 布

差 の平 均 値

度数(n)

比 率 の平 均 値

度数(n)

比 率 の対 数 の平 均 値

度数(n)

(b) (a)

(c)

母 集 団 ： 対 数 正 規 分 布

個 体 内 変 動 は ；20%, ；30%, ；50%, ；70%, ；100%で 示 し た 。 黒 の 実 線 は(a)及 び(c)で は0，(b)で は 1を 含 む 度 数 を 示 す

観 測 値 の 差 の 平 均 値 (Fig. 6-(a)) は 、 個 体 内 変 動 の 大 き さ に 関 係 な く 、 最 頻 値 は ほ ぼ 0 で あ り 、 か つ 0 を 中 心 に ほ ぼ 左 右 対 称 の 分 布 を 示 し た 。 し か し 比 率 の 分 布 (Fig. 6-(b)) は 歪 み が あ る 上 、 変 動 性 が 大 き く な る ほ ど 最 頻 値 が 1 か ら 正 の 方 向 に 外 れ た 。 こ の 比 率 を 対 数 で 表 現 し た 場 合 (Fig.

6-(c)) は 、 観 測 値 を 差 で 比 較 し た 場 合 と 同 様 に 0 を 中 心 と し た 左 右 対 称 の 分 布 を 示 し 、 分 布 の 歪 み は 改 善 し た 。 こ れ ら の 指 標 に お け る 平 均 値 の 分 布 の 形 状 が 、t 値 の 分 布 に ど の 程 度 影 響 す る か 確 認 す る た め に 、 平 均 値 を 標 準 誤 差 で 標 準 化 し 、t 値 の 度 数 を プ ロ ッ ト し た (Fig. 7) 。

Fig. 7 観 測 値 の 差 (a)、比 率 (b) お よ び 比 率 の 対 数 値 (c) に お け る t 値 の 確 率 密 度 分 布

母 集 団 ： 対 数 正 規 分 布

個 体 内 変 動 は ；20%, ；30%, ；50%, ；70%, ；100%で 示 し た 。 黒 の 太 い 実 線 の(a)及 び(c)は t=0, (b)は t=1, 細 い 実 線 は p=0.05のt 値 に 相 当 す る 値 の (a) 及 び(c)はt=±2.093,(b)はt=-1.93, 3.093を 示 す

0 0.1 0.2 0.3 0.4

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

0 0.2 0.4 0.6 0.8

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5

0 0.1 0.2 0.3 0.4

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

差 を用 いた比 較 のt値

確率密度

比 率 を用 いた比 較 のt値

確率密度

比 率 の対 数 を用 いた比 較 のt値

確率密度

(b) (a)

(c)

観 測 値 の 差 のt値 (Fig. 7-(a)) お よ び 比 率 の 対 数 値 のt値 (Fig. 7-(c)) は 、 理 論 ど お り 、0 を 中 心 と し た 正 規 分 布 に 近 い 分 布 を 示 し た 。 と こ ろ が 比 率 の t 値 (Fig. 7-(b)) は 、個 体 内 変 動 に 伴 っ て 最 頻 値 が 1 か ら 外 れ 、平 均 値 の 分 布 の 歪 み の 影 響 が 見 ら れ た 。 こ の 偏 り の た め 、 比 率 の t 値 は 個 体 内 変 動 が 大 き い ほ ど 、p < 0.05 を 示 す t 値 か ら 外 れ る 確 率 が 大 き く な る こ と が 分 布 か ら 確 認 で き た 。