観 測 値 の 差 のt値 (Fig. 7-(a)) お よ び 比 率 の 対 数 値 のt値 (Fig. 7-(c)) は 、 理 論 ど お り 、0 を 中 心 と し た 正 規 分 布 に 近 い 分 布 を 示 し た 。 と こ ろ が 比 率 の t 値 (Fig. 7-(b)) は 、個 体 内 変 動 に 伴 っ て 最 頻 値 が 1 か ら 外 れ 、平 均 値 の 分 布 の 歪 み の 影 響 が 見 ら れ た 。 こ の 偏 り の た め 、 比 率 の t 値 は 個 体 内 変 動 が 大 き い ほ ど 、p < 0.05 を 示 す t 値 か ら 外 れ る 確 率 が 大 き く な る こ と が 分 布 か ら 確 認 で き た 。
き よ り 、 比 率 で 比 較 し た 方 が 有 意 と 判 定 さ れ る 確 率 が 上 昇 し て い る 可 能 性 が あ る 。 本 研 究 は 、 こ れ ら の 可 能 性 を シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の 手 法 に よ り 検 討 し た 。
シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 研 究 に よ り 、 同 一 分 布 内 か ら デ ー タ を 20 例 ず つ サ ン プ リ ン グ し 、そ れ ら の 差 の 平 均 値 の 比 較 を 行 う と 、対 応 の な い2群 比 較 (Fig.
2) 、 対 応 の あ る 2 群 比 較 (Fig. 3-(a)) の 方 法 に 関 係 な く 、 個 体 内 変 動 お よ び 個 体 間 変 動 の 増 大 に 伴 っ て 、20%の 相 違 を 検 出 す る 検 出 力 は 低 下 し 、 ま た 条 件 設 定 通 り 5％ 前 後 の 有 意 差 検 出 率 を 示 し た 。 一 方 、 同 一 デ ー タ を 比 率 で 表 現 し 検 定 を 行 っ た 場 合 、 検 出 力 は 個 体 内 変 動 お よ び 個 体 間 変 動 の 増 大 に 伴 っ て 低 下 し た 。 し か し 同 一 被 験 者 内 比 較 で は 5%よ り 高 い 比 率 で 有 意 な 差 が 検 出 さ れ 、 個 体 内 変 動 お よ び 個 体 間 変 動 が 大 き く な る ほ ど 、 有 意 差 検 出 率 は む し ろ 上 昇 す る 傾 向 が 認 め ら れ た (Fig. 3-(b)) 。 こ の 傾 向 は 、 個 体 間 変 動 よ り 個 体 内 変 動 の 程 度 に 大 き く 影 響 を 受 け る 傾 向 に あ っ た 。 比 率 の 比 較 で 認 め ら れ た 有 意 差 検 出 率 の 上 昇 は 検 出 力 の 上 昇 と は 関 係 が な く 、 観 測 値 を 比 率 に 変 換 し た こ と に よ り 検 出 力 が 過 剰 に 増 大 し た 可 能 性 は 否 定 さ れ た 。
二 つ の 測 定 値 が 独 立 に 正 規 分 布 あ る い は 対 数 正 規 分 布 に 従 う 場 合 で も 、 そ の 測 定 値 の 比 率 に 変 換 し た デ ー タ は 、 も と の 測 定 値 デ ー タ の 分 布 と 同 一 で あ る と は み な せ な い 可 能 性 が あ る た め 、 ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク な 統 計 手 法 で も あ わ せ て 検 討 し た 。し か し Wilcoxon 符 号 付 順 位 検 定 に て 検 定 し た 結 果 で も 、t 検 定 で 検 定 し た 結 果 と 同 様 に 、 比 率 で 比 較 す る と 個 体 内 変 動 が 大 き い ほ ど 有 意 な 差 と し て 検 出 さ れ る 頻 度 は 上 昇 す る 傾 向 が 得 ら れ た (Fig.
3-(b)) 。 有 意 差 を 検 出 す る 確 率 に パ ラ メ ト リ ッ ク か ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク か に よ る 検 定 手 法 の 相 違 が 与 え る 寄 与 は 、 小 さ い も の と 考 え ら れ た 。
同 一 被 験 者 内 の 比 較 で は 、同 一 被 験 者 の 前 後 の 値 に 相 関 性 が 存 在 す る 可
能 性 が あ る 。 こ の 寄 与 の 程 度 を 確 認 す る た め に 、 個 体 内 相 関 を 組 み 込 ん だ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン も 合 わ せ て 実 施 し た 。 相 関 を 有 す る デ ー タ を 対 に し 、 対 応 の あ る t 検 定 に て 検 定 を 行 っ た と こ ろ 、 個 体 間 ・ 個 体 内 変 動 を 大 き く (70%) 設 定 し た 場 合 、 個 体 内 相 関 の 程 度 の 低 下 に 伴 い 、 測 定 値 を 用 い た 場 合 と 比 率 を 用 い た 場 合 で の 有 意 差 を 検 出 す る 比 率 の 乖 離 が 認 め ら れ た 。 従 っ て デ ー タ の 個 体 内 に 相 関 性 を 規 定 し て も 、 比 率 を 指 標 と す る 比 較 で 有 意 差 検 出 率 が 上 昇 す る 傾 向 は 変 わ ら な か っ た (Fig. 4) 。
比 率 で の 比 較 に お い て 、個 体 内 変 動 の 増 大 に 伴 い 20%の 差 を 検 出 す る 検 出 力 は 低 下 し て い る が 、 有 意 差 を 検 出 す る 確 率 は 上 昇 す る と い う 一 見 矛 盾 し た 結 果 を 、 各 指 標 の 平 均 値 お よ び t 値 の 分 布 を 確 認 す る こ と で 説 明 を 試 み た 。 有 意 差 検 出 率 の 検 討 で 得 ら れ た デ ー タ の 各 指 標 の 平 均 値 の 度 数 お よ び t 値 の 確 率 密 度 を プ ロ ッ ト し た と こ ろ 、 比 率 の 平 均 値 お よ び t 値 の 分 布 は 、 観 測 値 の 差 の 分 布 と 異 な り 、 左 右 対 称 で な く 、 最 頻 値 が 1 か ら ず れ る 偏 り が 見 ら れ た (Fig. 6-(b)、Fig. 7-(b)) 。 こ の 偏 り は 個 体 内 変 動 の 増 大 に 伴 っ て 大 き く な っ た 。 比 率 で 比 較 を 行 う と 、t 値 の 分 布 が 、 有 意 差 を 示 す p<0.05 の 確 率 に シ フ ト し て し ま い 、差 の 場 合 と 比 べ て 有 意 差 検 出 率 が 増 大 す る こ と が 原 因 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た (Fig. 7) 。ま た こ の 分 布 の 偏 り は 、比 率 を 対 数 値 に 変 換 す る こ と に よ り 改 善 す る こ と が 明 ら か に な っ た 。 そ こ で 比 率 を 対 数 に 変 換 し て 同 様 に 検 出 力 、 有 意 差 検 出 率 を 評 価 し た と こ ろ 、 個 体 内 変 動 、 個 体 間 変 動 が そ れ ぞ れ 大 き く な る と 検 出 力 は 低 下 し 、 有 意 差 検 出 率 は ほ ぼ 5%と な っ た 。 対 数 に 変 換 す る こ と で 、 本 来 差 が な い デ ー タ の 場 合 と 同 様 の 結 果 が 得 ら れ る こ と が 検 証 で き た (Fig. 5) 。ノ ン パ ラ メ ト リ ッ ク な 検 定 も 同 様 に 行 っ た と こ ろ 、 比 率 を 対 数 変 換 し た 指 標 は 、 変 動 性 の 増 大 に 関 係 な く 有 意 差 検 出 率 は 5%前 後 を 示 し 、 こ れ ら の 結 果 は 統 計 手 法 の 影 響 を 受 け な い こ と が わ か っ た 。
以 上 よ り 、 プ ラ バ ス タ チ ン の 効 果 を 対 象 に し た 比 較 試 験 に お い て 、比 率 で 統 計 検 定 を 行 っ た 結 果 認 め ら れ た 検 定 結 果 は 、 比 較 指 標 の 取 り 扱 い が 統 計 解 析 上 適 切 で な い こ と に よ り 、 第 1 種 の 過 誤 の 増 大 を 引 き 起 こ し て い た 可 能 性 が 確 認 で き た 。 比 率 の 値 を 用 い て 検 定 手 法 に よ り 評 価 を 行 う 場 合 に は 、 対 数 に 変 換 し た 後 に 検 定 を 行 う べ き で あ る こ と が 明 ら か に な っ た 。 こ の 結 果 は 、 生 物 学 的 同 等 性 に 限 ら ず 、 普 遍 的 に 複 数 群 間 の 比 較 を 検 定 で 行 う 場 合 に 適 用 で き る と 考 え る 。
小 括
効 果 を 指 標 と し た 臨 床 試 験 は 、多 く が 観 察 研 究 に よ っ て 検 討 さ れ て お り 、 ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の 効 果 を 結 論 付 け る に は 、 不 十 分 な 試 験 デ ザ イ ン で 実 施 さ れ て い た こ と が 明 ら か と な っ た 。 効 果 を 指 標 と し て 臨 床 的 な 同 等 性 を 評 価 す る 臨 床 試 験 の 場 合 、 効 果 を 適 切 に 評 価 す る に は 時 期 効 果 や 病 態 進 行 の 影 響 及 び プ ラ セ ボ 効 果 な ど 製 剤 因 子 以 外 に 起 因 す る 誤 差 を 適 切 に 排 除 す る 必 要 が あ る 。 ま た 同 等 性 の 検 定 で は 、 指 標 に 比 率 を 用 い る と t 値 の 分 布 に 歪 み を 生 じ 、 こ の 結 果 統 計 的 に 誤 っ た 結 果 を 招 く こ と が 推 測 さ れ た 。 よ っ て 本 邦 で は 、 試 験 デ ザ イ ン や 解 析 手 法 が 適 切 で な い 臨 床 研 究 の 結 果 が 論 文 と し て 報 告 さ れ て お り 、 本 来 は 血 中 濃 度 を 指 標 に 同 等 性 を 評 価 で き る 場 合 で も 、 効 果 そ の も の を 指 標 と す る べ き と す る 一 因 に な っ て い る 可 能 性 が あ る こ と が 示 さ れ た 。
第2章 日 本 人 に お け る 抗 HIV薬 配 合 錠 の 血 中 濃 度 を 効 果 の 指 標 と し た 生 物 学 的 同 等 性 評 価 53)
HIVは 主 と し てCD4 陽 性Tリ ン パ 球 と マ ク ロ フ ァ ー ジ 系 の 細 胞 に 感 染 す る レ ト ロ ウ イ ル ス で あ る 。HIV感 染 症 は 、HIVがCD4 陽 性Tリ ン パ 球 等 の 免 疫 細 胞 に 感 染 し 、 免 疫 系 が 徐 々 に 破 壊 さ れ て い く 進 行 性 の 伝 染 性 疾 患 で あ る 。HIV感 染 後 、 無 治 療 の 症 例 は 、 急 性 感 染 期 、 無 症 候 期 及 びAIDS発 症 期 の 経 過 を 辿 る 。HIV感 染 症 を モ ニ タ ー す る 上 で は 、 免 疫 状 態 の 指 標 と な る CD4 陽 性Tリ ン パ 球 数 及 び 抗 ウ イ ル ス 効 果 の 指 標 と な る 血 中HIV RNA量 が 重 要 な パ ラ メ ー タ で あ る54,55)。
HIV感 染 症 治 療 は 、 抗HIV薬 3 剤 以 上 を 併 用 す る 薬 物 療 法 (highly active antiretroviral therapy、ART) が 治 療 の 基 準 で あ る55)。抗HIV薬 は 、作 用 メ カ ニ ズ ム が 異 な る 4 種 類 の 薬 物 、ヌ ク レ オ シ ド / ヌ ク レ オ チ ド 系 逆 転 写 酵 素 阻 害 剤 (NRTI) 、 非 ヌ ク レ オ シ ド 系 逆 転 写 酵 素 阻 害 剤 (NNRTI) 、 プ ロ テ ア ー ゼ 阻 害 剤 (PI) 及 び イ ン テ グ ラ ー ゼ 阻 害 剤 (INSTI) の う ち か ら 、3～4 剤 を 併 用 す る55,56)。
抗HIV療 法 の 効 果 は 、 血 中HIV RNA量 を モ ニ タ ー し て 判 断 し 、 で き る 限 り 長 期 間 ウ イ ル ス 量 を 検 出 限 界 以 下 に 抑 え る こ と が 治 療 の 目 標 で あ る 。 こ の 目 標 は 、 患 者 が 適 切 な 服 薬 を 継 続 す る こ と に よ っ て は じ め て 達 成 が 可 能 で あ り 、 治 療 成 功 のkeyは 服 薬 ア ド ヒ ア ラ ン ス で あ る55)。 臨 床 症 状 が 乏 し いHIV感 染 者 は 、 治 療 に よ る 症 状 改 善 の 実 感 が な い に も 拘 わ ら ず 、 し ば し ば 副 作 用 の み 現 れ る と 感 じ る こ と が 多 い 。 ま た 多 剤 併 用 治 療 を た め 、 複 数 の 錠 剤 を 1 日 の う ち で も 複 数 回 服 用 す る 必 要 が あ り 、 感 染 の 事 実 を 知 ら な い 他 人 の 前 で 服 薬 し に く い 、 経 済 的 な 負 担 が 大 き い 、 定 期 通 院 が 難 し い と い っ た 要 因 が 重 な る と 、 服 薬 継 続 が 困 難 に な る 可 能 性 が 高 い 。 し か し 定 期
的 な 服 薬 が 行 わ れ な い と 現 在 の 治 療 効 果 を 損 な う だ け で な く 、 薬 剤 耐 性 ウ イ ル ス の 出 現 を 招 き 、 交 叉 耐 性 に よ る 将 来 の 治 療 の 選 択 肢 を 狭 め る こ と に つ な が る 。 こ こ で 、HIV感 染 症 患 者 を 対 象 と し 、 投 与 回 数 と ア ド ヒ ア ラ ン ス の 関 係 を 検 討 し た 臨 床 試 験 成 績 よ り 、 投 与 回 数 の 少 な い レ ジ メ ン で は 、 ア ド ヒ ア ラ ン ス が 良 好 で あ る 結 果 が 得 ら れ て い る57,58)。 ま た 投 与 回 数 や 1 回 に 服 用 す る 錠 剤 数 の 少 な い レ ジ メ ン で は 、 患 者 の 治 療 に 対 す る 満 足 度 が 高 く な る こ と が 報 告 さ れ て い る59)。 さ ら に メ タ 解 析 に よ っ て 、1 日 に 服 薬 す る 錠 剤 数 が 少 な い ほ ど 、 ア ド ヒ ア ラ ン ス の 遵 守 率 及 びHIVウ イ ル ス 抑 制 率 が 高 い こ と が 示 さ れ た60)。
こ れ らHIV治 療 の 背 景 よ り 、 服 薬 回 数 の 軽 減 を 望 む 患 者 の 新 た な 治 療 選 択 肢 の 1 つ と し て 、エ ル ビ テ グ ラ ビ ル (EVG)が 開 発 さ れ た 。エ ル ビ テ グ ラ ビ ル は 、 日 本 た ば こ 産 業 株 式 会 社 (東 京 、 日 本) に お い て 、HIV-1 NL4-3 株 の 全 長 遺 伝 子 配 列 を 基 に 遺 伝 子 工 学 的 に 得 ら れ たHIV-1 イ ン テ グ ラ ー ゼ を 用 い 、 こ れ に 対 す る 阻 害 活 性 を 指 標 に ス ク リ ー ニ ン グ を 行 い 、 阻 害 活 性 を 有 す る 低 分 子 化 合 物 と し て 発 見 さ れ た 新 規 のINSTIで あ る61)。 他 の INSTIは 1 日 3 回 服 用 で あ る が 、 エ ル ビ テ グ ラ ビ ル は 薬 物 動 態 学 的 増 強 因 子 と の 併 用 に よ り 半 減 期 が 延 長 し 、1 日 1 回 投 与 が 可 能 と な っ た 初 のINSTI で あ る 。
コ ビ シ ス タ ッ ト (COBI) は 、 ギ リ ア ド ・ サ イ エ ン シ ズ 株 式 会 社 (カ リ フ ォ ル ニ ア 、 米 国) に よ り 創 製 さ れ た リ ト ナ ビ ル と 類 似 骨 格 を 有 す る 化 合 物 で あ る 。特 筆 す べ き は 、コ ビ シ ス タ ッ ト は 、ヒ トCYP3Aに 対 し 選 択 的 か つ 強 力 な 阻 害 作 用 を 有 し 、CYP3Aに よ っ て 代 謝 さ れ る 他 剤 の バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ を 高 め 、 ク リ ア ラ ン ス を 低 下 さ せ 、 阻 害 の 程 度 は リ ト ナ ビ ル よ り 強 い こ と で あ る62)。エ ル ビ テ グ ラ ビ ル と 併 用 す る こ と で 薬 物 動 態 学 的 増 強 因 子(CYP3A阻 害 薬)の 役 割 を 果 た し 、1 日 1 回 投 与 を 可 能 に す る 。 ま た コ
ビ シ ス タ ッ ト は 抗HIV活 性 を 有 さ な い こ と か ら 、 プ ロ テ ア ー ゼ 阻 害 薬 を 併 用 し な い レ ジ メ ン で も 薬 剤 耐 性 ウ イ ル ス の 発 現 懸 念 が な く 、CYP3A阻 害 薬 と し て 使 用 す る こ と が 可 能 で あ る 。
さ ら に 服 薬 錠 数 や 服 薬 回 数 の 軽 減 を 望 む 患 者 に お い て 新 た な 治 療 選 択 肢 の 1 つ と し て 、 ス タ リ ビ ル ド 配 合 錠 63)が 開 発 さ れ た 。 こ れ は 、 エ ル ビ テ グ ラ ビ ル 150 mg及 び コ ビ シ ス タ ッ ト 150 mgに 、 初 回 治 療 の 推 奨 バ ッ ク ボ ー ン で あ る エ ム ト リ シ タ ビ ン (FTC) 200 mg及 び テ ノ ホ ビ ルDF (TDF) 300 mgを 配 合 し た 1 日 1 回 1 錠 の 投 与 が 可 能 なINSTIを 含 む 初 の 配 合 錠 で
あ る63,64)。 米 国 で は 2012 年 8 月 、 日 本 で は 2013 年 3 月 、 欧 州 で は 2013
年 5 月 に そ れ ぞ れ 製 造 販 売 承 認 さ れ 、 発 売 さ れ て い る 。 さ ら に 米 国 保 健 社 会 福 祉 省 (United States Department of Health and Human Services、DHHS) は 、 本 剤 を ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 推 定 値 が 70 mL/min以 上 の 抗 レ ト ロ ウ イ ル ス 未 治 療 患 者 に 対 す る 推 奨 レ ジ メ ン の 1 つ に 指 定 し た56)。
ス タ リ ビ ル ド 配 合 錠 は 、服 薬 が 簡 便 で あ る た め ア ド ヒ ア ラ ン ス の 向 上 が 期 待 さ れ る も の の 、 配 合 す る 薬 物 の 1 剤 に の み 副 作 用 、 薬 物 相 互 作 用 又 は 薬 剤 耐 性 を 示 し た 場 合 、 他 の 薬 剤 に 問 題 が 認 め ら れ な く て も 、 レ ジ メ ン を 全 て 変 更 す る 必 要 が あ る 。HIV 治 療 の レ ジ メ ン 変 更 は 、 薬 剤 耐 性 や 新 た な 副 作 用 に 加 え 、 煩 雑 な レ ジ メ ン に よ る ア ド ヒ ア ラ ン ス の 低 下 に つ な が る 可 能 性 が あ る た め 、 推 奨 で き な い 。 エ ル ビ テ グ ラ ビ ル 及 び コ ビ シ ス タ ッ ト を 個 別 に 投 与 し た 場 合 と 、 纏 め て 1 錠 で 投 与 し た 場 合 と 臨 床 的 な 同 等 性 が 確 認 で き れ ば 、 問 題 の あ っ た 薬 物 の み 同 じ メ カ ニ ズ ム の 異 な る 薬 剤 に 変 更 す る 等 柔 軟 な 薬 物 治 療 を 提 供 で き る 。
し か し エ ル ビ テ グ ラ ビ ル 及 び コ ビ シ ス タ ッ ト を 1 錠 ず つ 投 与 し た 場 合 と こ れ ら の 薬 物 を 1 錠 で 投 与 し た 場 合 の 臨 床 的 な 同 等 性 の デ ー タ は 無 く 、 日 本 人 に お け る 知 見 も 得 ら れ て い な い 。 こ れ ら の レ ジ メ ン が 代 替 可 能 で あ る