IRUCAA@TDC : 「顎骨疾患プロジェクトからの情報発信」 8.細胞膜タンパク質を標的とする石灰化機構の解明と応用

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Title

「顎骨疾患プロジェクトからの情報発信」 8.細胞膜タン

パク質を標的とする石灰化機構の解明と応用

Author(s)

木村, 麻記; 東川, 明日香; 村松, 敬; 石原, 和幸; 齋

藤, 淳; 国分, 栄仁; 柴山, 和子; 菊池, 有一郎; 櫻井,

敦朗; 喜田, 大智; 大野, 建州; 澁川, 義幸

Journal

歯科学報, 119(4): 301-306

URL

http://doi.org/10.15041/tdcgakuho.119.301

Right

Description

はじめに

近年，硬組織形成細胞に，外的環境を監視する細 胞膜センサータンパク質の発現が多く報告されてい る。こ れ ら は，transient receptor potential（TRP） チ ャ ネ ル や piezo チ ャ ネ ル，acid­sensing cation チャネル（ASICs），ADP／核酸受容体などで，細胞 に加えられた機械刺激，化学刺激，浸透圧刺激を受 容する事で開口するイオンチャネル型受容体で陽イ オン透過性を有する。多くはカルシウムイオン透過 性を示し，これらイオンチャネルの活性化によって 細胞内カルシウムイオン濃度は増加する。増加した 細胞内カルシウムイオンは，細胞膜にあるカルシウ ムイオン排出系（カルシウム−ATPase やナトリウ ム−カルシウム交換体）で石灰化前線に排出され， 石灰化の一部を担うと考えられている（図１）。 東京歯科大学研究ブランディング事業・感染制御 ラボでは，細胞膜センサータンパク質に着目し，そ の生体物理学的特性，薬理学的特性の解明，石灰化 を促進する細胞外刺激候補因子のスクリーニングを 行っている。今回は，象牙芽細胞の細胞内カルシウ ムシグナル・イオンシグナルと象牙質形成の機能的 関連に関して紹介する。 １．象牙芽細胞による多刺激誘発性 カルシウムシグナル 象牙芽細胞における細胞内遊離カルシウムイオン 濃度の増加は，１）細胞膜機械刺激，２）G タンパク 質共役型受容体活性化，３）細胞膜化学刺激で誘発 される。そして細胞内カルシウムシグナルとして， 細胞代謝・増殖・分化を含めた様々な基本的細胞機 能を調節するだけではなく，１）象牙質形成，２）象

歯学の進歩・現状

「顎骨疾患プロジェクトからの情報発信」

８．細胞膜タンパク質を標的とする石灰化機構の解明と応用

木村麻記

１）２）３）

東川明日香

１）２）３）

村松 敬

１）２）４）

石原和幸

１）２）５）

齋藤 淳

１）２）６）

国分栄仁

１）２）５）

柴山和子

１）２）５）

菊池有一郎

１）２）５）

櫻井敦朗

１）２）７）

喜田大智

１）２）６）

大野建州

１）２）

澁川義幸

１）２）３） キーワード：私立大学研究ブランディング事業，象牙芽細 胞，細胞膜タンパク質，硬組織形成，石灰化 １）_{口腔科学研究センター} ２）_{東東京歯科大学研究ブランディング事業} ３）_{東京歯科大学生理学講座} ４）_{東京歯科大学保存修復学講座} ５）_{東京歯科大学微生物学講座} ６）_{東京歯科大学歯周病学講座} ７）_{東京歯科大学小児歯科学講座} （２０１９年７月３１日受付，２０１９年８月５日受理） http : //doi.org/１０.１５０４１/tdcgakuho.１１９.３０１ 連絡先：〒１０１‐００６１ 東京都千代田区神田三崎町２−９−１８ 東京歯科大学生理学講座 澁川義幸

Maki KIMURA１）２）３）_{，Asuka HIGASHIKAWA}１）２）３）_，

Takashi MURAMATSU１）２）４）_{，Kazuyuki ISHIHARA}１）２）５）_，

Atsushi SAITO１）２）６）_{，Eitoyo KOKUBU}１）２）５）_，

Kazuko SHIBAYAMA１）２）５）_{，Yuichiro KIKUCHI}１）２）５）_，

Atsurou SAKURAI１）２）７）_{，Daichi KITA}１）２）６）_，

Tatsukuni OHNO１）２）_{，Yoshiyuki SHIBUKAWA}１）２）３）_{: Report}

from the Jaw Bone Disease Project ８ : Mineralization mechanism mediated by plasma membrane multimodal senor proteins（１）_{Oral Health Science Center, Tokyo}

Den-tal College,２）_{Tokyo Dental College Research Branding}

Project,３）_{Department of Physiology, Tokyo Dental}

Col-lege,４）_{Department of Operative Dentistry, Cariology and}

Pulp Biology, Tokyo Dental College,５）_{Department of}

Mi-crobiology, Tokyo Dental College,６）_{Department of}

Peri-odontology, Tokyo Dental College,７）_{Department of}

Pedi-atric Dentistry, Tokyo Dental College）

３０１

牙質痛の発生に強く関与する１） 。 １）歯の痛みを感知する細胞膜機械刺激で誘発され るカルシウムシグナル 象牙芽細胞には TRP チャネル１−７） ，Piezo チャネ ル８） の，少なくとも２種類の機械感受性 陽 イ オ ン チャネルが存在している。象牙芽細胞に発現する TRP チャネルサブタイプは，TRPV１・TRPV２・ TRPV４・TRPA１・TRPM８などであり，これら の う ち TRPM８チ ャ ネ ル を 除 く 全 て に 機 械 感 受 性５，６，９） がある。TRP チャネル・Piezo チャネルの活 性化は細胞内にカルシウムイオンを流入させ細胞内 カルシウムイオン濃度を上昇させる。 象牙質に機械刺激を加えると，象牙細管内液が移 動する（象牙質痛発生の「動水力学」）。象牙細管内 液の移動は，象牙細管に細胞突起を有する象牙芽細 胞の細胞膜を伸展させ，機械感受性陽イオンチャネ ル（TRP チャネル・Piezo チャネル）の開口を通し て，細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させる。こ の濃度上昇は，細胞内カルシウムシグナルとして， 細胞膜に存在する ATP 放出チャネルであるパネキ シン−１チャネル（PANX−１）を開口させる８−１０） 。 PANX−１から細胞外に放出された ATP は，歯髄 内では以下の作用を有する； ⑴歯髄に分布するニ ュ ー ロ ン で あ る A デ ル タ ニューロンのイオンチャネル型 ATP 受容体サブタ イプ３（P２X３受容体）と結合・活性化し，ニューロ ンに活動電位を発生させ，歯痛としての象牙質痛を 発生させる８，９，１１） 。 ⑵放出された ATP は，シュワン細胞あるいは象 牙芽細胞に存在する細胞外 ATP 分解酵素（ecto­ ATPase，NTPDase２）に よ っ て ADP あ る い は AMP に分解される９）_。 ⑶ATP から分解された ADP は，その受容体で ある G タンパク質共役型核酸受容体（P２Y 受容体） を活性化する９，１０，１２） 。 ⑷P２Y 受容体は歯髄分布ニューロンに存在し， P２X３受容体活性化に伴う活動電位の発生を調節す ると考えられる９） 。 ⑸一方，P２Y 受容体は象牙芽細胞にも存 在 す る９） 。P２Y 受容体活性化は，ホスホリパーゼ C を 活性化させ，細胞内にイノシトール３リン酸（IP３） を生成する。生成された IP３は，細胞内カルシウム 貯蔵体（細胞内カルシウムストア）に存在する IP３受 容体チャネルを活性化することで，カルシウムスト アから細胞質へのカルシウム放出（IP３−誘発性カル シウム放出）を起こし，細胞内カルシウムイオン濃 度が上昇する１２−１４） 。 ２）歯髄内の細胞外因子で活性化する G タンパク 質共役型受容体とストア依存性カルシウムチャネ ルによるカルシウムシグナル P２Y 受容体は，G タンパク質共役型受容体の一 つで，ホスホリパーゼ C とカップリングしている （ホスホリパーゼ C−関連受容体）。象牙芽細胞に は，P２Y 受容体の他に，ムスカリン（G タンパク 質共役型アセチルコリン）受容体，G タンパク質共 役型グルタミン酸受容体，ブラジキニン受容体が発 現しており，これらの受容体が活性化すると，細胞 内カルシウムストアからのカルシウム放出（IP３−誘 発性カルシウム放出）が生じる１２，１３） 。 一方で，細胞内カルシウムストアからカルシウム 放出が生じると，ストア内のカルシウムは枯渇し， 細胞機能を駆動できなくなる。象牙芽細胞において ホスホリパーゼ C−関連受容体活性化に続く，カル シウムストアの枯渇は，calcium release­activated calcium（CRAC）チャネルを開口させ，ストア依存 性カルシウム流入（SOCE）を誘発する。したがっ 図１ 象牙芽細胞内カルシウム輸送 ３０２ 木村，他：象牙質石灰化標的タンパク質 ― ４４ ―

て，ホスホリパーゼ C−関連受容体の活性化は， IP３−誘発性カルシウム放出とストア依存性カルシ ウム流入（SOCE）の両者を誘発することで，細胞内 カルシウムイオン濃度が上昇する１２，１３） 。 ３）水酸化カルシウム製剤や MTA の薬物標的とな る化学刺激誘発性カルシウムシグナル 機 械 感 受 性 陽 イ オ ン チ ャ ネ ル の 一 つ で あ る TRPA１チャネル１５） ，ホスホリパーゼ C−関連受容 体活性化に続くカルシウムストア枯渇によって活性 化する calcium release­activated calcium（CRAC） チャネル１２）

は，いずれも細胞外 pH 環境を監視して いる。象牙芽細胞を，細胞外高 pH 環境に置くと， 細胞内カルシウムイオン濃度が上昇する。このこと は，高 pH を示す歯内療法薬である水酸化カルシウ ム製剤や MTA（mineral trioxide aggregate）による 細胞外高 pH が，直接，象牙芽細胞の TRPA１チャ ネル・CRAC チャネルに作用することで第３象牙 質 や dentin bridge を 形 成 す る こ と を 示 し て い る１５） 。 ２．増加した細胞内遊離カルシウムイオンの 細胞外への排出機構 象牙芽細胞で増加した細胞内遊離カルシウムイオ ンは，象牙質石灰化前線である細胞「外」に排出さ れることで，象牙質の石灰化を促進する。象牙芽細 胞には，２種類のカルシウムイオン排出系が存在し て い る。１つ は，ナ ト リ ウ ム−カ ル シ ウ ム 交 換 体４，５，１６） で，もう一つは細胞膜カルシウム−ATPase （PMCA）１７） である。 象牙芽細胞の石灰化能に対する，ナトリウム−カ ルシウム交換体の影響を検討した。ナトリウム−カ ルシウム交換体を阻害すると，象牙芽細胞による石 灰化が抑制された。加えて，象牙芽細胞には細胞膜 カ ル シ ウ ム−ATPase（PMCA）サ ブ タ イ プ PMCA １，PMCA３，PMCA４が発現 し て お り，培 養 象 牙芽細胞で PMCA を阻害すると，硬組織形成能・ 石灰化能が抑制された。これらの結果は，ナトリウ ム−カルシウム交換体・PMCA が象牙質石灰化前 線への細胞内カルシウム輸送の役割を演じているこ とを示唆していた。 ３．象牙芽細胞の電位依存性 カリウムイオンチャネルと象牙質形成 象牙芽細胞には，カルシウムシグナルに関わるイ オンチャネル・受容体のみならず，細胞膜脱分極で 活性化する電位依存性カリウムチャネル・電位依存 性ナトリウムチャネル・カルシウム活性化カリウム チャネルも発現している。象牙芽細胞の静止電位レ ベルは約−３８mV である１４） 。 １）電位依存性カリウムチャネルは，電位依存性不 活性化を示し，細胞外 tetraethylammonium，４− aminopyridine，α­dendrotoxin に 感 受 性 を 示 し た。このことは象牙芽細胞に，電位依存性カリウム チャネルアルファサブユニット（Kv）の Kv１．１，Kv １．２，Kv１．６が発現していることを示している１８） 。 ２）象牙芽細胞の電位依存性ナトリウムチャネル は，テトロドトキシン感受性で，急速な電位依存性 活性化・不活性化過程をもつ。細胞膜電位依存性ナ トリウムチャネルの５０％が不活性化する細胞膜電位 （half­maximal inactivation potential：V０．５）は，膜 電位−７０mV であった。この結果は，象牙芽細胞の 静止電位レベルでは電位依存性ナトリウムチャネル は開口できないことを示している１４） 。 ３）象 牙 芽 細 胞 に は，intermediate­conductance カルシウム活性化カリウムチャネルが発現してい る。 象牙芽細胞で，ホスホリパーゼ C−関連受容体が 活性化すると，IP３−誘発性カルシウム放出とスト ア依存性カルシウム流入（SOCE）が生じ，細胞内カ ルシウムイオン濃度が上昇する１２，１３） 。細胞内カルシ ウムイオン濃度の上昇は，象牙芽細胞の静止電位を 脱分極方向にシフトさせることで，電位依存性カリ ウムチャネルを活性化し，また増加した細胞内カル シウムイオン濃度は，カルシウム活性化カリウム チャネルを活性化する。これらカリウムチャネルの 活性化は，細胞内からのカリウムイオン流出を誘発 する結果，細胞膜電位は，静止電位を超えて過分極 方向へとシフトする。結果として，電位依存性ナト リウムチャネルの不活性化は解除されることで，象 牙芽細胞にナトリウムイオンの流入が可能になる。 したがって象牙芽細胞（ヒト）は活動電位を発生する 可能性も残されている。 歯科学報 Vol．１１９，No．４（２０１９） ３０３ ― ４５ ―

４．象牙芽細胞イオンシグナルと象牙質形成の カップリング機構 細胞膜機械刺激誘発性カルシウムシグナル・G タ ンパク質共役型受容体と，ストア依存性カルシウム チャネルによるカルシウムシグナル・化学刺激誘発 性カルシウムシグナルによって増加した細胞内遊離 カルシウムイオンは，ナトリウム−カルシウム交換 体・細胞膜カルシウム−ATPase（PMCA）で象牙質 石灰化前線に排出され象牙質を形成すると示唆され る（図２）。一方で，電位依存性カリウムチャネル は，象牙質形成に重要な役割を演じている。 象牙芽細胞は，生涯にわたる生理的な象牙質と， 生体内外からの刺激に伴う第３象牙質を形成する。 第３象牙質形成は，歯の硬組織疾患による１）象牙 質表面への外的刺激による反応象牙質形成と，２） 象牙芽細胞死（細胞障害）によって歯髄幹細胞から象 牙芽細胞が分化誘導されて生じる修復象牙質形成に 分けることができる。 １）機械刺激誘発性カルシウムシグナルは，象牙質 知覚過敏症に代表される象牙質の痛み（象牙質痛： 象牙質表面に加えられた様々な刺激によって発生す る鋭利な一過性の疼痛）をもたらす８） 。したがって象 牙質痛の発生には，エナメル質が欠損し，象牙質表 面が露出していることが必要である。露出象牙質表 面の直下歯髄には，露出部あるいは欠損部の象牙細 管走行に一致した第３象牙質形成が見られる。培養 した象牙芽細胞に，機械刺激として細胞膜伸展刺激 を与えると硬組織形成能・石灰化能が増加する。こ のことは，象牙芽細胞が，象牙質の露出（すなわち 歯の欠損）と，そこに加えられた刺激を感知する象 牙質痛の感覚受容細胞として働くだけではなく，反 応象牙質を形成し，象牙質の厚みを増やすことで刺 激を遮断する生体防御機構としても働くことを示し ている。 ２）G タンパク質共役型受容体とストア依存性カル シウムチャネル活性化によるカルシウムシグナル は，象牙質表面に加えられた様々な刺激によって活 性化した，機械刺激誘発性カルシウムシグナルの結 果として細胞外に放出される ATP の分解産物であ る ADP/AMP，歯髄に分布する副交感神経ニュー ロンから放出されるアセチルコリン，歯髄炎症で生 成されるブラジキニンによって形成される９，１０，１２，１３） 。 また機械刺激誘発性カルシウムシグナルは，細胞外 にグルタミン酸も放出する１９） 。加えて ATP は，組 織障害によっても放出される痛覚誘発物質でもあ る。 したがって，これらの物質は，象牙質への刺激 と，それに引き続く歯髄内の炎症や，自律神経活動 などによって歯髄内で産生され，象牙芽細胞の G タンパク質共役型受容体を活性化することで，細胞 内カルシウムイオンを増加する。増加した細胞内カ ルシウムイオンは，細胞膜カルシウムイオン排出系 で石灰化前線に排出されることで，第３象牙質を形 成すると考えられる４，１６） 。この時，象牙芽細胞障害 がなければ反応象牙質が形成され，炎症による象牙 図２ 細胞膜タンパク質を標的とする石灰化機構 ３０４ 木村，他：象牙質石灰化標的タンパク質 ― ４６ ―

芽細胞死（細胞障害）がある場合には，歯髄幹細胞か ら象牙芽細胞が分化誘導され修復象牙質が形成され ると考えられる。 ３）化学刺激誘発性カルシウムシグナル，特に細胞 外 環 境 の pH を 変 化 さ せ る と，ア ル カ リ 感 受 性 TRPA１チャネルの活性化で象牙芽細胞による石灰 化が促進する。この促進作用は，TRPA１チャネル の抑制薬で抑制された。加えて，TRPA１チャネル の抑制は，生理的な石灰化過程を抑制した。このこ とから，TRPA１チャネルは，第３象牙質形成のみ ならず，生理的な象牙質形成にも関与していること が示されている１２，１５） 。 ４）ヒト象牙芽細胞の石灰化能は，電位依存性カリ ウムチャネル抑制によって抑制される。このことか ら，象牙質形成には細胞膜電位による制御，すなわ ち細胞膜内外における電位勾配変化によるイオン移 動変化も重要であろうと示唆される１８） 。 ５．本研究プロジェクトの将来像 １）象牙芽細胞の細胞内サイクリック AMP（cyclic AMP；cAMP）シグナルの解明 象牙芽細胞において，G タンパク質サブタイプで ある Gs/Gi タンパク質と共役するアデニル酸シク ラーゼ活性と細胞内 cyclic AMP（cAMP）シグナル についての報告は極めて少ない。そこで，ヒト象牙 芽細胞から細胞内カルシウムイオン濃度と cAMP 濃度の同時ライブイメージングを行っている。象牙 芽細胞には，Gs タンパク質と共役する beta−２ア ドレナリン受容体が存在し，用量依存性に細胞内 cAMP レベルが増加する。したがって，象牙芽細 胞には Gs タンパク質共役受容体が発現し，アデニ ル酸シクラーゼ活性化を介して，細胞内 cAMP レ ベルを増加させることが示される。現在，象牙芽細 胞の cAMP シグナリングと歯痛（象牙質痛）および 象牙質形成の関連を検討している。 ２）象牙芽細胞の多刺激受容性を利用した新規象牙 質再生薬剤の開発 象牙質再生に関わる薬剤には，水酸化カルシウム 製剤や mineral trioxide aggregate（MTA）が広く用 いられている。これらは強アルカリ性を示し，高濃 度カルシウムを含有する。先に述べたように，象牙 芽細胞は，強アルカリ性／高カルシウム刺激に感受 性を示し，細胞膜センサータンパク質の一つである TRPA１チャネルを活性化し，その抑制は石灰化能 を著しく低下させる。このことは，象牙芽細胞の細 胞膜センサータンパク質を活性化する薬剤を開発・ 見出せば，反応象牙質の再生が可能であることを示 している。 現在，本研究プロジェクトでは，ヒト象牙芽細胞 に存在する細胞膜センサータンパク質の一つである “Ａ”受容体に作用し，驚くべきことに極めて加速 的な石灰化を誘導する物質“Ｘ”を見出している。 両者の作用を詳細に検討することで，外的刺激に誘 発される象牙質再生機構と，その細胞内外シグナル 経路の詳細なメカニズムを今後明らかにしていく予 定である。象牙芽細胞の細胞内シグナルを応用した 新規象牙質再生薬剤の開発から，将来の新たな歯科 医療戦略の構築を行いたい。 助成について：本研究は「文部科学省私立大学研究ブラン ディング事業」の助成を受けた。 開示すべき利益相反はない。 文 献

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extrusion via Na＋

-Ca２＋

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３０６ 木村，他：象牙質石灰化標的タンパク質