術後胸膜播種再発を来した胸腺腫瘍に対する
動注化学療法：tumor dormancy therapyとしての有用性
菅 野 雅 之， 大 谷 嘉 己， 川 島
修
上吉原 光 宏， 清 水
裕， 伊 部 崇
懸 川 誠 一， 森 下 靖 雄
要 旨
【背景・目的】 近年, 腫瘍増殖を止めることを目指した治療, 即ち tumor dormancy therapy(TDT) が注目さ れている. 今回我々は, 担癌状態ながら比較的長期の生存が得られた胸腺腫瘍の胸膜播種症例に対する TDT としての動注化学療法の有用性を検討した. 【対象と方法】 胸腺関連腫瘍 181例のうち術後胸膜播種を来
した 5例について動注化学療法を施行し検討した. 【結 果】 初回手術から平 4.4年で胸膜播種を来た
し, 切除不能播種巣例に対し 2∼10回の動注化学療法が行った. 動注は主に肋間動脈, 内胸動脈, 下横隔膜動 脈より施行し,Cisplatin (50mg/m )と Adriamycin (20mg/m ),VP-16(100mg/m ),docetaxel(60mg/m )の 3 剤のいずれかを組み合わせた 2剤併用で行った. 再発後平 生存期間 5.5年 (2年 4ヶ月∼10年 6ヶ月) で あった. 5例中 3例が比較的 QOL を保った状態で担癌生存中である. 【結 語】 胸膜播種再発症例に対し ての治療法は未だ確立していないが, 動注化学療法は TDT の 1方法として期待できる.（Kitakanto Med J 2006；56：101∼104）
キーワード：胸腺腫瘍, 胸膜播種, 動注化学療法, 再発, tumor dormancy therapy
は じ め に
癌の化学療法において, 従来第一目標とされてきた 「癌の縮小」を目指すのではなく, 癌の増殖を止めるこ と」を目標とした治療,すなわち tumor dormancy therapy (TDT) が近年注目されている. 一方, 胸腺関連腫瘍手術 例のうち, 胸膜播種再発を来した症例に対する治療法は 未だ確立されていない. 今回我々は, 担癌状態ながら比 較的長期の生存が得られた胸腺腫瘍の胸膜播種症例に対 する TDT としての動注化学療法の有用性を検討し, 若 干の知見を得た. 対 象 と 方 法 教室で 1990年以降切除をした胸腺関連腫瘍 181例の うち, 原発胸腺腫瘍やその胸膜播種巣に対する外科的治 療後, 再発し切除困難と診断された胸膜播種症例 5例を 対象とした. 男女比は 2対 3で, 平 年齢は 47歳 (35 ∼66歳) であった. 内訳は, 浸潤性胸腺腫が 4例 (正岡Ⅱ 期 1例, Ⅲ 期 2例, Ⅳ a期 1例), 胸 腺 癌 が 1例 で あった. 胸腺腫の 3例に重症筋無力症が見られたほかに は特に合併症はなかった. 全例に拡大胸腺摘出術が行わ れた. また, 3例に対し周囲浸潤臓器を合併切除した (Table 1).胸膜播種巣に対する化学療法として,cisplatin (CDDP：50mg/m )の動注と adriamycin (ADR：20mg/ m ), VP-16 (100mg/m ), docetaxel (60mg/m ) の 3種類 のうちから 1つを選択した 2剤併用を原則とした. Sel-dinger法で胸膜播種巣の栄養血管を同定し, 腫瘍濃染像 の確認後に動脈内注入 (動注) による化学療法 (化療) を 行った (Fig.1a,1b).動注の 用血管は肋間動脈,横隔膜 動脈, 内胸動脈などで, 動注併用療法として ADR は CDDPと動注し, VP-16は CDDPの動注終了後に全身 投与し, また docetaxelは動注 3時間前に全身投与した. 101 Kitakanto Med J 2006；56：101∼104 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科臓器病態外科学 平成17年12月２日 受付 論文別刷請求先 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科臓器病態外科学 菅野雅之
輸液は動注後 3日間のみ行い, 副作用が軽快した時点で 退院とした. 以上を 1コースとし, 4週おきに繰り返して 画像による評価で 3回を上限に partial response(PR)を 得た時点で終了とした. progressive disease (PD) または stable disease(SD)症例はさらに治療を継続した.効果判 定は RESIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Guidelines に従った. 結 果 1コースの平 在院日数は 12日と, 肺癌の全身化学療 法が約 50日近くの入院期間を要するのに比して早期の 退院が可能であった. 初回手術後平 4.4年 (8ヶ月∼3 年 5ヶ月) で, 全例とも胸膜播種を同側胸腔内に認めた. 動注化療施行後, 3例が播種巣が残存した状態で生存し, 2例が腫瘍死していた (Table 2). 胸膜播種出現後の平 生存期間は 5.5年で, 動注化療効果は PR が 1例, SD が 2例, PD が 2例であった. 副作用として G-CSF 製剤投 与で十 対応可能な gradeⅠ∼Ⅱの白血球減少があるの みで, 顆粒球減少による発熱等もなかった. 察 胸腺腫に対する治療法は現在外科的切除が最も効果的 と えられているが, 術後観察期間が長くなるに従い, 完全切除後も比較的高い再発率が報告されている. 胸腺 関連腫瘍の再発は他臓器癌とは異なり, 血行性・リンパ 行性の遠隔転移はまれで, 大多数が局所あるいは胸膜播 種という形で出現する. それ故, 胸腺腫の再発腫瘍に対 する治療は局所療法が主体となる. 胸腺腫術後の胸膜播種に対する外科的治療として, 胸 膜播種巣摘出術, 施設によっては胸膜肺全摘術などが行 われてきた. 播種巣摘出術は複数回行う場合や, 完全切 除が難しい場合もあり減腫瘍目的が第一となることが多 い. 一方, 局所再発に対しての不完全切除は予後不良因 子として報告されていた. 完全切除目的に胸膜肺全摘を 胸膜播種に対する動注化学療法
Fig. 1a Angiogram of lower intercostal artery(black arrow) and tumor stein (white arrow).
Fig. 1b Angiogram of thoraco-dorsal artery(left)and tumor stein (right). Table 1 症例の内訳 症例 年齢/性別 診 断 正岡病期 合併症 初 回 手 術 1 46歳/女性 浸潤性胸腺腫 Ⅱ MG 拡大胸腺摘出術 2 46歳/女性 浸潤性胸腺腫 Ⅲ MG 拡大胸腺摘出術, 肺, 心膜, 上大静脈部 合併切除 3 66歳/男性 浸潤性胸腺腫 Ⅲ なし 拡大胸腺摘出術無名静脈, 心膜部 合併切除 4 42歳/男性 浸潤性胸腺腫 Ⅳ a MG 拡大胸腺摘出術心膜, 胸膜播種合併切除 5 35歳/女性 胸腺癌 Ⅲ なし 拡大胸腺摘出術 MG：Myasthenia gravis Table 2 結果 症 例 初回手術からの期間 胸膜播種再発様式 再発に対する治療 動注回数(回) 動注血管 化学療法 の効果 転 帰 1 1年 9ヶ月 同側 再切除＋動注 2 肋間動脈 横隔膜動脈 PR 5年 9ヶ月生存 (播種残存) 2 1年 11ヶ月 同側 再切除＋動注 10 肋間動脈 横隔膜動脈 SD 10年 6ヶ月生存 (播種残存) 3 3年 4ヶ月 同側 再切除＋動注 9 肋間動脈 SD 4年間生存 (播種残存) 4 8ヶ月 同側 再切除＋動注 7 肋間動脈 内胸動脈 PD 5年後原病死 (心膜炎) 5 3年 5ヶ月 同側 動注 2 気管支動脈 PD 2年 4ヶ月後原病死 (肝転移) 102
行い,術後長期生存の報告もある. しかし一方で,胸膜肺 全摘は過大浸襲であり, 周術期死亡や在院死亡といった 報告も見られる. 胸腺関連腫瘍のうち胸膜播種再発例の予後は, 再発確 認後で 5年生存 37％, 10年生存 16％と, 胸膜播種を有す る肺癌の 5年生存率 24.3％に比べて生存率は高い. 今 回我々は, 胸腺腫の術後胸膜播種再発例に対して動注化 学療法を行うことで, 担癌状態ながら従来報告されてい る以上の高い生存率を得ることが出来た. 胸腺腫摘出術後の照射の有効性については否定的な報 告 もある一方で, 少量広範囲照射の有効性も報告 さ れている. しかし, 放射線療法には放射性肺炎の出現や 長期間の入院の必要性がある.
Fornasiero ら が ADOC (cisplatin,doxorubicine,vin-cristine, cyclophosphamide) の有効性を報告してから化 学療法の有用性についての報告が増えてきているが, ま だ十 満足のいく結果が得られず, 治療法が確立されて いるとは言い難い. 近年, これまで癌治療の第一目標と してきた癌の縮小を目指す治療から癌の増殖を止め, こ れを長期間継続することを目標とした治療, 即ち TDT が注目されてきている. TDT の本質は化学療法の
pri-mary endpointとして評価されるようになった time to progression (TTP) を 長するということにある. TTP は縮小に要する時間と腫瘍が肉眼的に大きさが変わらな い dormant phaseと, 再燃して元の大きさに戻るまでの 時間から構成されている. つまり, 今まで無効とされて いた SD を評価し,有効と見ていくことになる.どのよう にして dormant stateを得るのかについては多くの議論 があるが, 低用量の化学療法, 免疫療法, 最近解明されつ つある 子病態に基づく 子標的治療や, 悪液質の改善, 薬剤耐性の克服があげられる. 我々の検討では, 腫瘍が胸膜に限局している限りは死 亡例はなく, 心膜や肝に転移をしたことが死因になって いる. それ故, 胸膜播種を上手くコントロールすること で 命が期待できる. 胸膜播種を根治に導く外科治療, 化学療法, 放射線治療がなかなか確立されない以上, 胸 膜播種に対しての TDT の意義は大きい. 動注化学療法 は患者の QOL を維持した状態で, 副作用も少なく, しか も長く SD が続き, 腫瘍の再燃を抑制する治療法, 即ち TDT として期待できる.今後はさらに症例を追加し他の 治療群との比較検討を行う予定である. 播種巣に対する動注化学療法は副作用や患者に対する 侵襲も少なく, 入院期間も短いことから QOL の改善も 期待できる. 自験例では症例数が少ないが, 担癌状態な がら比較的長期の生存が得られており, 胸膜播種巣に対 する動注化学療法は tumor dormancy therapyの一方法 として期待される.
参 文 献
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Intraarterial Injection Chemotherapy for Postoperative
Pleural Dissemination of Thymic Tumors:
The efficacy of Tumor Dormancy Therapy
Masayuki Sugano,
Yoshimi Otani,
Osamu Kawashima,
Mitsuhiro Kamiyoshihara,
Kimihiro Shimizu,
Takashi Ibe,
Seiichi Kakegawa
and Yasuo Morishita
1 Thoracic and Visceral Organ Surgery, Gunma University Graduate School of Medicine
Background and Aims: The treatment for postoperative pleural dissemination of thymic tumors has not established yet. On the other hand,tumor dormancy therapy(TDT)is widely recognized. The aim of TDT is not to eradicate a malignant tumor but to stop tumor proliferation. The purpose of this study is to clarify the usufullness of intraarterial injection chemotherapy for pleural dissemination of thymic tumors as TDT. M ethods: Intraarterial injection chemotherapy was performed for five postoperative pleural dissemination cases with two types of agents including Cisplatin, and another agent, such as Adriamycine,VP-16 or docetaxel as TDT. Injection chemotherapy was repeated two to ten times every four weeks. Results: The effects of injection chemotherapy were partial response(PR)in one patient, stable disease (SD) in two and progressive disease (PD) in two. Three patients are alive with pleural dissemination. The average survival time after the occurrence of pleural dissemination is 5.5 years (longest 10 years). Two patients died of distant metastasis. Side effects of chemotherapy were grade 1 or 2 leukopenia. Conclusion : Injection chemotherapy may be the treatment of choice for postoperative dissemination of thymic tumors.（Kitakanto Med J 2006；56：101∼104）
Key Words： thymic tumor, pleural dissemination, intraarterial injection chemotherapy, recurrence, tumor dormancy therapy
