歯 周 炎 治療 の パ ラ ダ イ ム シ フ ト
大 島 光 宏
A Paradigm shift in Treatment of Periodontitis
Mitsuhiro OHsHIMa
歯 周 炎 と は,か つ て は歯 槽 膿 漏 と呼 ば れ て い た 疾 患 で あ る。 歯 を支 え る歯 周 組 織 の病 気 を総 称 し
て 歯 周 病 と呼 ぶ が,主 に歯 肉 炎 と歯 周 炎 とに 分 け られ る。 成 人 の 約8割 が歯 周 病 に罹 患 して い る と され る が,そ の 多 く は歯 肉炎 で あ り,歯 磨 き をす れ ば 治 癒 す る。 日本 に は 約5,000万 人 の 歯 周 病 患 者 と,糖 尿 病 罹 患 者 と ほ ぼ 同 数 で あ る約700万 人 の 歯 が抜 け る歯 周 炎 患 者 が い る と推 定 され1，2),歯 周 炎 に よ る年 間 の 抜 歯 数 が613万 本 程 度 と見 込 ま
れ て い る の で,単 純 計 算 で は 年 間 に ひ と り1本 ず つ 歯 を失 っ て い る こ と に な る。 こ の10年 間 の 歯 周 病 学 分 野 の 発展 に 関 して は,他 の 総 説 に詳 し く 記 され て い る3)ので,本 稿 で は筆 者 独 自 の視 点 か ら 新 た な歯 周 炎 治 療 の 可 能 性 につ い て 論 じて み た い 。
歯 周 炎 の 原 因 は 長 い あ い だ不 明 と さ れ て き た4) が,50年 前,歯 に 付 い た 細 菌 性 プ ラ ー ク(歯 垢) と歯 肉 炎 との 関 係 が 証 明 され た5)途端 に,歯 周 病 は感 染 症 で,さ らに歯 周 炎 の原 因 まで 細 菌 とい う こ とに な って しま っ た 。 そ して,い くつ か の 口腔 常 在 菌 が 歯 周 病(原)菌6)と い う汚 名 を着 せ られ る こ と に な っ た 。 歯 周 炎 の"原 因"が 特 定 され た こ の50年 間,若 干 の 抜 歯 数 の 減 少 は み られ た が, ワ クチ ンが 開 発 され た わ け で もな く,根 本 的 な解 決 に は ほ ど遠 い状 態 が続 い て い る。
感 染 症 とい うの は,通 常,微 生 物 が生 体 内 に侵
入 して 発病 す る7)。歯 周 炎 で は(原 則 と して),細 菌 は歯 の 周 囲 に付 着 してバ イオ フ ィル ム を形 成 し て い る だ け8)で,侵 入 す る わ けで は な い(歯 磨 き で40%程 度 の 人 が 一 過 性 の 菌 血 症 に な る こ と は 知 られ て い る9))。普 段 は意 識 して い な い が,私 た ち の カ ラ ダ の 表 面 は 無 数 の 細 菌 で 覆 わ れ て お り, 口 の 中(カ ラ ダ の 外)も そ の 例 外 で は な い。 私 た ち の カ ラ ダ は300〜400種 類,約60兆 個 の 細 胞 で で きて い る が,細 菌 数 は そ の10倍 と言 わ れ て い
る10)。
Parphyromonas gingivalisを 始 め と し た"培 養 で き る"歯 周 病 原 菌 こ そ歯 周 炎 の原 因 と言 わ れ て い る11)が,地 球 上 の 生 物 の86%が(計 算 上) 未 知 種 で あ り12),し か も培 養 で き る菌 は 全 体 の1
%未 満 と推 定 され13),歯 周 炎 の ワ ク チ ンが で き な い14),動 物 の歯 肉 に歯 周 病 原 菌(P.g.菌)を 注 射 して も歯 周 炎 に な ら な い(広 島 大 学 歯 学 部 ・高 田 教 授 の コ メ ン ト),P.g.菌 に よ る歯 周 炎 発 症 機 序 は わ か らな い11),な ど疑 問 は 尽 き な い 。 ま た 近 年, 次 世 代 シ ー ク エ ンサ ー に よ る 口腔 内 細 菌 の マ イ ク
ロ バ イ オ ー ム解 析 に よ り,そ の 種 類 が1000を 超 え る こ と,こ れま で の培 養 デ ー タ と は常 在 菌 叢 が 違 う こ と な どが 判 明 し,培 養 を も とに した"口 腔 常 在 菌 叢"の 理 解 に変 革 が迫 られ て い る15)。チ ェ ア サ イ ドで の 歯 肉 縁 下 プ ラ ー ク の 検 査 は患 者 に利 点 を も た ら さ な い こ と16)がわ か り,そ れ で も"培 養 で き る歯 周 病(原)菌"に こ だ わ る必 要 が あ る
の か 疑 問 に 思 う。
さ ら に最 近,歯 周 炎 が 糖 尿 病,肥 満,喫 煙 な ど の 非 感 染 症 と相 関 す る こ と を逆 の 視 点 か ら捉 え, 生 体 側 の 感 受 性 に 関 す る研 究 が 重 要 との 意 見17)も
出 て きて い る。 さ らな る イ ンパ ク トは,歯 を磨 い て も磨 か な く と も重 度 歯 周 炎 の罹 患 率 が 変 わ らな い15,19)とい うデ ー タ で あ る。 原 因 菌 が わ か っ た は ず なの に,歯 周 炎 患 者 が一 向 に減 らな い と い う こ とは,歯 周 炎 の 原 因(言 い換 え る と大 き な リス ク フ ァク タ ー)は 細 菌 以 外 の 可 能 性 が あ る の で は な い だ ろ うか 。 「歯 周 炎 ＝ 細 菌 が原 因」 とい う固 定 観 念 に と らわ れ て い る と未 来 永 劫,歯 周 炎 治 療 に 何 らの進 歩 も もた ら され な い の で は な い か と考 えた 。
問題 の本質
歯 周 炎 で歯 を失 う とい う問題 の 本 質 は,歯 と骨 との あい だ の コ ラ ー ゲ ン に よ る結合 組 織 性 付 着 が な くな り,上 皮 が 根 尖 方 向 に入 り込 み ,や がて根 尖 付 近 まで 到 達 し歯 を カ ラ ダ の外 に排 除 して しま う こ と に あ る。 これ を ア タ ッチ メ ン ト ・ロス と呼 び,歯 肉 炎 との 違 い は ま さ に こ こに あ る(ア タ ッ チ メ ン ト・ロ ス が起 これ ば歯 周 炎)。 しか し,ア タ ッ チ メ ン ト ・ロ ス が起 こ る 理 由 は依 然 不 明 の ま まで あ る。 「歯 周 炎 は 歯 を 支 え る 骨 が 溶 け て … 」 と の説 明 が な され て い る が,吸 収 され た 骨 は炎 症 が 消 退 す れ ば あ る程 度 は元 に戻 る20)。ま た,ア タ ッ チ メ ン ト ・ロ ス を 自 然 発 生 させ られ る よ う な動 物 モ デ ル が 作 れ な い21,22)こと も,原 因 究 明 を遅 らせ て い る。
創傷 治癒仮説
ヒ トを は じめ と した 多細 胞 生 物(動 物)の カ ラ ダ は"ち くわ"に 例 え られ,消 化 管,呼 吸 器 ,泌
尿 生 殖 器 な どの 表 面 は,す べ て 上 皮 のバ リアで 覆 わ れ て い る(図1)。 従 っ て,カ ラ ダ の 表 面 は 無 数 の 常 在 菌 に覆 わ れ て い る が,カ ラ ダ の 中 は(通 常 い くつ か 感 染 して い る ウ イル ス を除 き)原 則 と
して 無 菌 で あ る 。 そ う考 え る と,カ ラ ダ の表 面 で (見 か け 上)穴 が あい て い る,つ ま り上 皮 の連 続 性 が 途 絶 えて い る 場 所 は,歯 が 生 え て い る と こ ろ だ け と な る(図1)。 この こ と か ら,歯 と歯 肉 の あ い だ(歯 肉 溝)に は 常 に好 中 球 が遊 走 して お り, 感 染 防 御 の 最 前 線 を 担 って い る。
さて 図2左 に示 した とお り,皮 膚 の創 傷 で は血 餅,つ い で か さぶ た が で き,上 皮 の 連 続 性 が 回 復 す る とか さぶ た が 脱 落 す る。 歯 肉 炎 で も出 血 す る こ とが あ り,も し歯 の周 り を カ ラ ダが 創 傷 と認 識 した場 合,上 皮 で こ の部 分 を被 覆 し よ う と歯 根 に 沿 っ て上 皮 が深 行 増 殖 し,カ ラ ダ表 面 の 上 皮 の 連 続 性 は 回 復 す るが,結 果 と して 歯 が脱 落 す る,こ れ が 歯 周 炎 で は な い か と考 えた(図2右)。
上皮細胞 を呼ぶ 因子
そ こで,結 合 組 織 の 線 維 芽 細 胞 が上 皮 細 胞 に対 す る走 化 性 因 子 を分 泌 して い るは ず だ と考 え て 調 べ た と こ ろ,が ん細 胞 の 浸 潤 や 転 移 に か か わ る と され る肝 細 胞 増 殖 因 子(HGF)が 候 補 と して 浮 上 した23)。こ の成 長 因 子 は 歯 周 炎 罹 患 歯 の 周 囲 で 多 く検 出 され た た め24),歯 周 炎 の マ ー カ ー と して 使 用 可 能 と判 断 し,現 在HGF試 験 紙 を 開 発 中 で
あ る。
三次 元培養歯周 炎モデル
コ ラー ゲ ンゲ ル に線 維 芽 細 胞 を入 れ,そ の 上 に 上 皮 細 胞 を播 く三 次 元 培 養 を行 っ た と こ ろ,初 代 培 養 した上 皮 細 胞 は が ん 細 胞 の よ う に ゲ ル 内 に浸 潤 しな か っ た 。 と こ ろ が,歯 周 炎罹 患 歯 肉 由 来 の 線 維 芽 細 胞 をゲ ル 内 に播 種 した場 合 に コ ラー ゲ ン が 極 度 に 分 解 され た(図3)た め,こ の細 胞 を歯 周 炎 関 連 線 維 芽 細 胞(periodontitis‑associated fibroblasts, PAFs)と 名 付 け,歯 周 炎 の 原 因(重 要 な リス ク フ ァク ター)が この 線 維 芽 細 胞 に あ る
の で は な い か と考 えた25)。コ ラ ー ゲ ンゲ ル の 分 解 に伴 っ て 発 現 が 上 昇 す る遺 伝 子 を 調 べ た と こ ろ, HGFを は じめ と した"が ん 関 連 線 維 芽 細 胞"で 知 られ て い る遺 伝 子 の 発 現 上 昇 が 観 察 され た。 私
た ち は こ の三 次 元 培 養 モ デ ル を"生 体 外 歯 周 炎 モ デ ル"と 名 づ け,コ ラ ー ゲ ン分 解 を阻 害 す る物 質 の ス ク リーニ ング を 開 始 した 。 最 初 に 見 つ か っ た PAFsに よ る コ ラ ー ゲ ン分 解 の 阻 害 剤,す な わ ち 歯 周 炎 分 子 標 的 治 療 薬 の候 補 はTGF‑βRIキ ナ ー ゼ 阻 害 剤 で あ っ た25)。し か しTGF‑β は,ほ ぼ す べ て の 細 胞 が産 生 し,受 容体 を有す るので治療薬
と して 不 適 切 で あ る こ とが 予 想 され た た め,使 用 歴 の 長 い 生 薬 に 着 目 した 。 昭 和 大 学 薬 学 部 ・故 鳥 居 塚 和 生 教 授 との 共 同 研 究 で,オ ウ ゴ ン,ケ イ ヒ,ブ ク リ ョ ウ な ど延 べ23種 類 の 生 薬 に コ ラ ー ゲ ン分 解 阻 害 作 用 が 見 出 され,特 許 出 願 した(図 4)(特 開2011‑256136,投 稿 準 備 中)。
ま た,DNAマ イ ク ロ ア レ イ に よ る歯 周 炎 原 因 候 補 遺 伝 子 検 索 の 結 果,VEGFR1(FLT‑1)が
候 補 と して 挙 げ られ,こ の キ ナ ー ゼ 阻 害 剤 が 新 た な分 子 標 的 治 療 薬 の候 補 と な っ た(投 稿 中)。 逆 に, コ ラ ー ゲ ン分 解 阻 害 効 果 の あ る生 薬 の タ ー ゲ ッ ト が,こ れ らの 受 容 体 キ ナ ー ゼ で あ る可 能 性 も あ り, 今 後 さ ら に検 討 して い く予 定 で あ る。
口腔 がん との関係
「腫 瘍 」 も 創 傷 治 癒 反 応 で あ る と い う 考 え 方 が
あ る26)こ と か ら,PAFsが"が ん 関 連 線 維 芽 細 胞
(cancer‑associated fibroblasts, CAFs)"と 似 て い
る 可 能 性 に つ い て 検 討 し た 。 三 次 元 培 養 モ デ ル を
用 い て 口 腔 が ん 細 胞 を 播 種 し た と こ ろ,PAFsが
ゲ ル 内 に い る場 合 に は,が ん 細 胞 が 高 度 に 浸 潤 し
た 。 こ こ に あ る 生 薬 を 添 加 す る と,が ん 細 胞 の 浸
潤 を大 幅 に抑 制 す る もの が 見 出 され,生 薬 が が ん の治 療 薬 と して の 可 能 性 も有 して い る こ とが 判 明
した(図5)(特 開2013‑79215)。
歯 周 炎 で 歯 を喪 失 した 人 は 口腔 が ん の罹 患 率 が 高 い こ と が報 告 され て い る27)ことか ら,が ん で も 同様 の 細 胞 が 関与 して い る可 能 性 に つ い て検 討 を 重 ね て い る。
理 研FANTOM5
理 化 学 研 究 所 に よ る 国 際 コ ン ソ ー シ ア ム FANTOM5に お い て, PAFsのCAGE法 に よ る
解 析 を お 願 い し た 。 正 常 細 胞 の 定 義 と な る プ ロ モ ー タ ーの 網 羅 的 解 析 に 関 す る論 文 は昨 年 出 版 さ れ,同 時 に デ ー タ ベ ー ス は 公 開 さ れ た28)が, PAFsに 関 す る部 分 は 未 だ 公 開 され て い な い 。 現 在,理 研 お よ び 東 大 呼 吸 器 内 科 と の 共 同 研 究 に よ っ てPAFsに 関 す るCAGEデ ー タの 解 析 が 進 め られ て お り,あ る重 要 な遺 伝 子 の転 写 開 始 点 に 相 違 が あ る こ と が 判 明 し て い る。 こ の 成 果 が PAFsの 成 り立 ち に迫 れ る こ と を期 待 して い る。
ま た,こ れ らの 結 果 を も と に,PAFsを 同 定 で き る検 査 キ ッ トを開 発 中 で あ る。
研 究 を 始 め て か ら25年 目の 春,偶 然 に も 歯 周 炎 の原 因 細 胞 で は な い か と確 信 したPAFsに 出会 う こ とが で き た お か げ で,多 くの 方 々 に ご協 力 を い た だ き多 角 的 な解 析 が で き る よ うに な っ た。 こ の細 胞 を解 析 して い く こ とで,そ の ア グ レ ッシ ブ な振 る舞 い を防 ぐ方 法 が 見 つ か れ ば,こ れ まで と は 違 った 治 療 法 や予 防 法 へ の 道 が 開 か れ,そ の結 果(50年 か か る か も しれ な い が)本 稿 の 表 題 で あ る 「歯 周 炎 治 療 の パ ラ ダ イ ム シ フ ト」 が 起 き る の で は な い か と期 待 して い る。 最 近 聞 い た 話 で あ るが,病 気 の7割 は原 因 不 明 で,多 くの 医 師 は対 症 療 法 に終 始 して い る そ うで あ る。 そ う考 え る と, 若 気 の 至 りで 「歯 周 炎 の 原 因 を突 き止 め よ う!」
と思 い立 った こ と 自体 が 無 謀 だ っ た の で は な い か と 自 嘲 して い る。
チ ャー ル ズ ・ダ ー ウ ィ ン が 「種 の 起 原 」 で 提 唱 した とお り,全 て の生 物 が 共 通 の 祖 先(細 胞)に 由来 す る と仮 定 す れ ば,全 て の生 物 は共 通 の シ ス テ ム(遺 伝 暗 号 表,ア ミ ノ酸 はL・ 糖 はD,解 糖 系 な ど)を 使 って 生 存 して い る こ と に な り,特 定 の 生 物(例 えば あ る細 菌)だ け に,ま た特 定 の 細 胞(例 え ば が ん 細 胞)だ け に奏 功 す る薬 を求 め る こ と自体,根 本 的 に 無 理 が あ る の か も しれ な い と 思 うよ うに な っ た。
最 近,Nature Medicineに 「中 枢 で 肥 満 と老 化 に よ っ て 誘 導 され るTGF‑β の 過 剰 はRNAス ト レス を介 して 糖 尿 病 発 症 を促 進 す る」28)とい う論 文 が掲 載 され た 。 歯 周 病 と全 身疾 患 と の 関 わ りの ヒ ン トも,実 は 中枢 神 経 に潜 ん で い る の か も しれ な い。
この長 年 に亘 る研 究 を推 進 す る上 で,非 常 に 多 くの方 々 の ご協 力 をい た だ きま した。 こ こに改 めて 深謝 申 し上 げ ま す 。 この研 究 の一 部 は,ふ く し ま医療 福 祉 機 器 開発 事 業補 助 金,科 学 研 究 費 補 助 金 挑 戦 的 萌 芽(#15k15768),同 基 盤C(#25460137)の 支援 に よ り行 われ ま した。
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著 者 へ の 連 絡 先:大 島 光 宏,(〒963‑8611)福 島 県 郡 山 市
富 田 町 字 三 角 堂31‑1 奥 羽 大 学 薬 学 部 生 化 学 分 野 Reprint requests:Mitsuhiro OHSHIMA, Department of Biochemistry, Ohu University School of Pharmaceutical Sciences
31‑1Misumido, Tomita‑machi, Koriyama, Fukushima, 963‑8611,Japan
