学 位 論 文 の 要 旨

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様 式 D-14

学 位 論 文 の 要 旨

論 文 題 目

生 体 に お け る リ ン 代 謝 異 常 に 関 す る 研 究

HD15E001 河 村 弘 美

1. 緒 言

リ ン は 生 体 に 必 須 の 栄 養 素 で 、 生 体 機 能 維 持 に 重 要 で あ る 。 血 中 リ ン 濃 度 は 、 副 甲 状 腺 ホ ル モ ン （ PTH）、 活 性 型 ビ タ ミ ン D（1,25[OH]

D）、 線 維 芽 細 胞 増 殖 因 子 23（ FGF23） に よ り 恒 常 性 を 保 っ て い る 。 食 事 か ら 摂 取 し た リ ン は 腸 管 で 吸 収 さ れ て 骨 や 血 中 に 蓄 積 し 、 過 剰 な リ ン は 腎 臓 に よ っ て 尿 中 へ 排 泄 さ れ る が 、 濾 過 さ れ た リ ン の 約 80%は 腎 臓 で 再 吸 収 さ れ る 。 リ ン 酸 ト ラ ン ス ポ ー タ ー を 介 し た 腎 臓 で の 再 吸 収 ・ 排 泄 に よ る 調 節 機 構 は 、 リ ン 調 節 の 中 心 的 役 割 を 担 っ て い る 。 こ れ ら の ホ ル モ ン や 関 連 臓 器 に 異 常 が 生 じ る こ と で リ ン 代 謝 調 節 機 構 が 破 綻 し 、 生 命 予 後 に 悪 影 響 を 及 ぼ す 高 リ ン 血 症 や 低 リ ン 血 症 を 引 き 起 こ す 。 高 リ ン 血 症 を 呈 す る 主 な 病 態 に 、 慢 性 腎 臓 病 （ CKD） が あ る 。 腎 機 能 低 下 に よ っ て リ ン 排 泄 が 不 十 分 と な り 血 中 リ ン 濃 度 が 上 昇 し 、 心 血 管 疾 患 （ CVD） に つ な が る 。 CKD患 者 に お け る 高 リ ン 血 症 の 管 理 に は 、 食 事 か ら の リ ン 摂 取 制 限 が 必 須 で あ る 。 し か し 、 リ ン は 食 品 添 加 物 と し て 多 用 さ れ て い る た め 、 リ ン の 管 理 は 困 難 で あ る 。 そ こ で 、 リ ン 制 限 に 有 用 な 食 事 療 法 の 探 索 の た め 、 リ ン の 形 態 差 に 着 目 し て 血 管 内 皮 機 能 へ の 影 響 を 検 討 し た 。 低 リ ン 血 症 を 呈 す る 主 な 病 態 と し て 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ 症 候 群 （ RFS ） が あ る 。 RFSは 、 低 栄 養 患 者 に 急 速 に 栄 養 補 給 を 行 っ た 際 に 起 こ る 代 謝 性 疾 患 で あ る 。 し か し 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ に よ る 低 リ ン 血 症 の 発 症 メ カ ニ ズ ム の 詳 細 は 不 明 で あ る 。 そ こ で 、 低 リ ン 血 症 を 呈 す る RFSモ デ ル を 動 物 で 作 製 し 、 発 症 メ カ ニ ズ ム の 解 明 を 試 み た 。

2. 食 事 性 無 機 リ ン 摂 取 が 血 管 内 皮 機 能 に 及 ぼ す 影 響 2-1. 背 景

食 事 か ら 摂 取 す る リ ン は 、 主 に 天 然 食 品 に 由 来 す る 有 機 リ ン と 食 品 添 加 物 に 由 来 す る 無 機 リ ン に 大 別 さ れ 、 腸 管 で の 吸 収 率 が 異 な る 。 近 年 、 リ ン は 食 品 添 加 物 と し て 加 工 食 品 に 多 用 さ れ て お り 、 過 剰 摂 取 が 問 題 と な っ て い る 。

高 リ ン 血 症 の 影 響 の 一 つ に 、 動 脈 硬 化 に 関 与 す る 血 管 内 皮 細 胞 の 機 能 障 害 が あ る 。 先 行 研 究 に て 、 高 リ ン 食 摂 取 に よ り 血 管 内 皮 機 能 が 低 下 す る こ と が 報 告 さ れ て い る が 、 リ ン の 形 態 差 に よ る 影 響 の 違 い は 不 明 で あ る 。 本 研 究 で は 、 有 機 リ ン ま た は 無 機 リ ン を 多 く 含 む 高 リ ン 食 の 摂 取 に よ り 、 リ ン の 形 態 差 が 血 管 内 皮 機 能 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検 討 し た 。

2-2. 対 象 と 方 法

健 常 男 性 6名 を 対 象 に 、 ク ロ ス オ ー バ ー デ ザ イ ン を 用 い た 喫 食 試 験 を 行 っ た 。 試 験 食 に は 、 高 有 機 リ ン 食 （ 有 機 リ ン 1,200 mg） と 高 無 機 リ ン 食 （ 有 機 リ ン200 mg、 無 機 リ ン 1,000 mg） を 用 い た 。 試 験 食 の 摂 取 前 お よ び 摂 食 後 30、 60、 120 分 に お い て 、 血 中 リ ン （Pi）、 カ ル シ ウ ム （ Ca ）、 1,25(OH)

D 、 intact PTH 、 FGF23 の 測 定 、 尿 中 Pi 、 Ca 、 ク レ ア チ ニ ン

（ Cre ） の 測 定 、 血 管 内 皮 機 能 と し て 血 流 依 存 性 血 管 拡 張 反 応 （ FMD） 測 定 を 行 っ た 。

2-3. 結 果 お よ び 考 察

血 清 Pi濃 度 は 、 高 有 機 リ ン 食 で は 摂 取 後 の 変 化 は 見 ら れ な か っ た が 、 高 無 機 リ ン 食 摂 取

後 で は 有 意 に 増 加 し た 。 試 験 食 間 を 比 較 す る と 、 高 無 機 リ ン 食 は 高 有 機 リ ン 食 に 比 し て 有

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意 に 高 値 を 示 し た （ Fig.2-1）。 ま た 尿 中 Pi値 も 、 高 有 機 リ ン 食 に 比 し て 高 無 機 リ ン 食 に お い て 摂 取 後 60、 120 分 で 有 意 に 高 値 を 示 し た 。 血 清 1,25(OH)

D、 intact PTH 、 FGF23 濃 度 は 、 試 験 食 間 の 差 は 見 ら れ な か っ た 。

%FMDは 、 高 有 機 リ ン 食 で は 摂 取 後 30 分 、 高 無 機 リ ン 食 で は 摂 取 後 30分 、 60分 に お い て 、 0 分 よ り 有 意 に 低 下 し た 。 個 人 差 が 見 ら れ た た め 、 %FMD を 0分 か ら の 変 化 率 を 検 討 し た 結 果 、 摂 取 後 30分 で 、 高 無 機 リ ン 食 で 有 意 な 低 下 を 示 し た （ Fig.2-2）。

本 研 究 で は 、 高 有 機 リ ン 食 に 比 し て 、 高 無 機 リ ン 食 は 血 中 P i濃 度 お よ び 尿 中 P i排 泄 を 上 昇 さ せ 、 %FMDを 低 下 さ せ る こ と が 示 さ れ た 。 以 上 よ り 、 健 常 男 性 に お い て 、 有 機 リ ン に 比 し て 無 機 リ ン が 血 管 内 皮 機 能 に 強 い 影 響 を 及 ぼ す こ と が 明 ら か と な っ た 。

3. 血 中 リ ン と 血 管 内 皮 機 能 に 及 ぼ す 水 溶 性 食 物 繊 維 の 効 果 3-1. 背 景

前 述 の よ う に 、 高 リ ン 摂 取 は 血 管 内 皮 機 能 を 低 下 さ せ る こ と が 明 ら か と な っ た 。 血 中 Pi 濃 度 を 低 下 さ せ る 方 法 と し て 、 一 般 に リ ン 吸 着 薬 が 使 用 さ れ て い る が 、 副 作 用 に よ り QOL が 低 下 す る 可 能 性 が あ る 。 食 事 に よ る 高 リ ン 血 症 の 予 防 法 と し て 、 CKD モ デ ル ラ ッ ト に お い て 水 溶 性 食 物 繊 維 の 摂 取 に よ り 血 中 リ ン 上 昇 を 防 ぐ こ と が 報 告 さ れ て い る 。 本 研 究 で は 、 無 機 リ ン に よ る 血 管 内 皮 機 能 低 下 を 防 ぐ 手 段 の 探 索 と し て 、 血 中 リ ン と 血 管 内 皮 機 能 に 及 ぼ す 水 溶 性 食 物 繊 維 の 効 果 に つ い て 検 討 し た 。

3-2. 対 象 と 方 法

健 常 男 性 17名 を 対 象 に 、 グ ァ ー 豆 酵 素 分 解 物 100%水 溶 性 食 物 繊 維 18 g/日 を 2週 間 、 原 則 1 日 3 回 食 前 に 摂 取 さ せ た 。 摂 取 前 後 に 、 食 事 調 査 、 便 調 査 、 身 体 計 測 、 採 血 を 行 い 、 血 管 機 能 調 査 と し て 心 臓 足 首 血 管 指 数 （ CAVI）、 足 関 節 上 腕 血 圧 比 （ ABI）、 血 管 内 皮 機 能 検 査 と し て FMDを 測 定 し た 。

3-3. 結 果 お よ び 考 察

血 中 Pi濃 度 は 、 摂 取 前 後 の 変 化 は な か っ た 。 摂 食 前 に 行 っ た 食 物 摂 取 頻 度 調 査 で は 、 リ ン 摂 取 量 は 目 安 量 を 上 回 り 、 食 物 繊 維 摂 取 量 は 基 準 を 満 た し て い な か っ た 。 食 事 調 査 お よ び 便 調 査 に お い て 、 摂 取 前 後 で 変 化 は 示 さ れ な か っ た 。

血 管 機 能 で は 、 CAVIお よ び ABIに 変 化 は 見 ら れ な か っ た 。 一 方 、 %FMD は 食 物 繊 維 摂 取 後 に 有 意 な 上 昇 を 示 し た 。 さ ら に 、 摂 食 前 の 血 中 リ ン 濃 度 で 正 常 高 値 （ Pi≧ 3.5 mg/dL） と 正 常 低 値 （ Pi<3.5 mg/dL） に 分 け 、 %FMDの 変 化 を 検 討 し た 結 果 、 血 中 リ ン 正 常 高 値 群 で 有 意 に %FMD が 改 善 し た 。 ま た 、 摂 食 前 の FMDを 3 分 位 に 分 け 、 上 位 群 と 下 位 群 の %FMDを 比 較 し た 結 果 、 FMD下 位 群 に お い て ％ FMDの 有 意 な 上 昇 が 示 さ れ た 。

以 上 よ り 、 水 溶 性 食 物 繊 維 の 摂 取 に よ っ て 血 管 内 皮 機 能 の 改 善 効 果 が 示 さ れ た 。 さ ら に 、 Fig.2-1 Changes in serum Pi

Changes in serum Pi over time. *p<0.05, **p<0.01.

Fig.2-2 Changes in %FMD

Influence of organic and inorganic Pi meals on endothelial function over time. Time course of relative change of %FMD from preprandial. *p<0.05.

○ High organic Pi meal

● High inorganic Pi meal

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摂 食 前 の 血 中 リ ン 正 常 高 値 群 お よ び %FMD 低 値 群 に お い て 。 顕 著 に 改 善 す る こ と が 明 ら か と な っ た 。 こ れ ら よ り 、 血 中 リ ン 濃 度 が 高 く 、 FMD低 下 を 認 め る CKD患 者 に お い て 、 水 溶 性 食 物 繊 維 に よ る 血 管 内 皮 機 能 の 改 善 効 果 が 得 ら れ る 可 能 性 が 考 え ら れ た 。

4. リ フ ィ ー デ ィ ン グ シ ン ド ロ ー ム 動 物 モ デ ル の 構 築 4-1. 背 景

RFSで は 、 低 リ ン 血 症 等 の ミ ネ ラ ル ・ ビ タ ミ ン 異 常 や 心 不 全 等 の 致 死 的 合 併 症 を 生 じ る 。 低 リ ン 血 症 は 必 発 す る 症 状 で あ り 、 重 症 患 者 に お け る 死 亡 率 増 加 と 関 連 す る た め 、 治 療 ･ 予 防 に お い て 重 要 で あ る 。 RFSは 、 特 に 中 心 静 脈 栄 養 （ TP N） 開 始 後 に 生 じ る こ と が 多 い 。 ま た 治 療 ガ イ ド ラ イ ン で は 、 再 栄 養 時 の リ ン 補 充 が 推 奨 さ れ て い る 。

低 リ ン 血 症 の 発 症 機 序 と し て 、 低 栄 養 状 態 へ の 急 激 な 糖 質 流 入 に よ っ て イ ン ス リ ン 分 泌 が 刺 激 さ れ て 細 胞 の グ ル コ ー ス 取 り 込 み が 促 進 し 、 そ の 際 に ミ ネ ラ ル が 細 胞 内 へ 移 行 す る こ と で 低 リ ン 血 症 等 が 生 じ る と 考 え ら れ て い る が 、 詳 細 は 不 明 で あ る 。 そ の 理 由 の 一 つ に 、 動 物 モ デ ル の 欠 如 が 挙 げ ら れ る 。 本 研 究 で は 、 RFSの メ カ ニ ズ ム 解 明 へ の 第 一 段 階 と し て 、 RFS 動 物 モ デ ル の 構 築 を 試 み た 。

4-2. 方 法

7週 齢 SD系 雄 性 ラ ッ ト へ カ テ ー テ ル 留 置 手 術 を 施 し 、 輸 液 お よ び 摂 食 に よ り 術 後 回 復 し た 後 に 5 日 間 絶 食 さ せ 、 乳 酸 リ ン ゲ ル 液 を 投 与 し た （ F i g. 4 -1 ）。 そ の 後 T P N に よ る リ フ ィ ー デ ィ ン グ を 開 始 し 、 12 hま で 2 h 毎 に 採 血 し た 。 ま た 、 術 後 び 摂 食 、 絶 食 お よ び 再 摂 食 期 間 に お い て 12 h蓄 尿 し 、 尿 を 採 取 し た 。 血

液 、 尿 中 の Pi、 Ca、 マ グ ネ シ ウ ム （ Mg）、 グ ル コ ー ス （ Glucose ）、 Creを 測 定 し た 。

RF群 （ n =5） に は 、 リ ン を 含 ま な い 高 カ ロ リ ー 輸 液 を リ フ ィ ー デ ィ ン グ 時 に 投 与 し た 。 R F+I群 （ n =7） は 、 高 カ ロ リ ー 輸 液 と 同 時 に イ ン ス リ ン 投 与 を 行 っ た 。 RFP+I群 （ n =4） は 、 高 カ ロ リ ー 輸 液 に Piを 添 加 し て 使 用 し 、 イ ン ス リ ン 投 与 を 行 っ た 。

4-3. 結 果 お よ び 考 察

RF群 で は 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ 後 血 中 Glucose 濃 度 は 上 昇 し た が 、 血 中 Pi濃 度 は 有 意 な 低 下 は 示 さ な か っ た 。 絶 食 に よ る イ ン ス リ ン 分 泌 低 下 が 起 因 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ た た め 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ 時 の イ ン ス リ ン 濃 度 を 測 定 し た 。 血 中 Glucoseは 上 昇 し た が 、 イ ン ス リ ン 濃 度 は 上 昇 し な か っ た た め 、 低 栄 養 ラ ッ ト へ イ ン ス リ ン を 投 与 す る こ と と し た 。

RF+I 群 、 RFP+I群 の 血 中 Glucose濃 度 は 緩 や か に 上 昇 し た （ Fig.4-2A,C）。 RF+I群 で は 、 血 中 Pi濃 度 が ベ ー ス ラ イ ン よ り 有 意 に 低 下 し た （ Fig.3-2B）。 イ ン ス リ ン 投 与 に よ っ て リ フ ィ ー デ ィ ン グ に よ る 低 リ ン 血 症 を 生 じ た こ と が 示 唆 さ れ た 。 一 方 、 RFP +I 群 で は 血 中 P i濃 度 の 低 下 は 示 さ れ ず （ Fig.4-2D）、 Pi補 充 に よ り 低 リ ン 血 症 を 予 防 し た 症 例 報 告 を 支 持 す る 結 果 と な っ た 。 さ ら に 、 RF+I 群 、 RFP+I群 に お け る 尿 中 ミ ネ ラ ル 排 泄 を 評 価 し た 結 果 、 摂 食 お よ び 絶 食 期 間 に 比 し て 再 摂 食 に よ る Pi排 泄 増 加 は 示 さ な か っ た 。 以 上 よ り 、 低 リ ン 血 症 は 生 体 内 で の リ ン 消 費 増 大 に よ っ て 生 じ た こ と が 示 さ れ た 。

本 研 究 は 、 RFSを 呈 す る 動 物 モ デ ル の 構 築 を 示 し た 初 め て の 研 究 で あ り 、 さ ら に 治 療 ガ イ ド ラ イ ン に 従 っ た Rescueモ デ ル の 作 製 に も 成 功 し た 。 こ れ は 、 RFSの メ カ ニ ズ ム を 解 明 す る た め の 第 一 段 階 と な っ た 。 さ ら に 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ に よ る 低 リ ン 血 症 の 予 防 に は リ ン が 重 要 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

Fig.4-1 Scheme of refeeding syndrome model

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5. リ フ ィ ー デ ィ ン グ に お け る リ ン 代 謝 と 糖 代 謝 の 相 互 作 用 の 検 討 5-1. 背 景

前 述 の よ う に 、 RFSに お い て 低 リ ン 血 症 は 重 要 な 症 状 で あ る が 、 メ カ ニ ズ ム の 詳 細 は 不 明 で あ る 。 低 栄 養 状 態 へ 急 速 に 大 量 の 炭 水 化 物 を 投 与 す る と 、 イ ン ス リ ン 分 泌 に よ り 糖 利 用 が 促 進 さ れ て ATP 産 生 が 増 加 し 、 糖 代 謝 の 活 性 に よ っ て リ ン 利 用 が 亢 進 し 、 低 リ ン 血 症 を 誘 導 す る と 考 え ら れ て い る 。 し か し 、 生 体 内 リ ン 利 用 亢 進 に つ い て は 不 明 な 点 が 多 い 。 リ ン は 全 身 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 に 関 連 す る こ と か ら 、 糖 代 謝 は リ ン 代 謝 に 影 響 す る こ と が 考 え ら れ る 。 グ ル コ ー ス は 、 腸 管 や 肝 臓 に 発 現 す る グ ル コ ー ス ト ラ ン ス ポ ー タ ー GLUT2や 骨 格 筋 に 発 現 す る グ ル コ ー ス ト ラ ン ス ポ ー タ ー GLUT4を 介 し て 細 胞 内 に 取 り 込 ま れ る 。 解 糖 系 や イ ン ス リ ン シ グ ナ ル に お い て 、 リ ン 酸 化 修 飾 や AT P 合 成 に リ ン は 必 須 で あ り 、 リ ン 代 謝 と 糖 代 謝 は 相 互 作 用 を 有 す る 可 能 性 が あ る 。 本 研 究 で は 、 短 期 絶 食 と 経 口 投 与 法 に よ る 軽 度 の RFSモ デ ル を 用 い て 、 リ ン 代 謝 と 糖 代 謝 の 相 互 作 用 を 検 討 し た 。

5-2. 方 法

7週 齢 の SD 系 雄 性 ラ ッ ト を 24 h絶 食 さ せ た 後 、 糖 液 を 投 与 し た G群 （ n =6 ）、 糖 液 と イ ン ス リ ン を 投 与 し た GI群 （ n=8）、 Pi添 加 し た 糖 液 を 投 与 し た GP群 （ n=9）、 Pi添 加 糖 液 と イ ン ス リ ン を 投 与 し た GIP群 （ n =8） に 分 け 、 リ フ ィ ー デ ィ ン グ さ せ た 。 対 照 と し て 、 自 由 摂 食 の Feed群 （ n=6）、 24 h絶 食 の Fast群 （n =9） を 設 け た 。 糖 負 荷 量 統 一 の た め 、 糖 液 は ゾ ン デ を 用 い て 強 制 経 口 投 与 し た 。 投 与 前 お よ び 投 与 後 2 、 4 、 8 、 12 、 2 4 hに て 尾 部 採 血 を 行 っ た 。 ま た 投 与 開 始 よ り 24 h蓄 尿 し 、 採 尿 し た 。 投 与 後 2、 24 hに て 解 剖 し 、 血 液 、 肝 臓 、 骨 格 筋 を 採 取 し た 。 血 液 、 尿 中 の Pi、 Ca、 Glucose、 Creを 測 定 し た 。 肝 臓 お よ び 骨 格 筋 に お い て 、 免 疫 組 織 染 色 に よ り PiT-1、 GLUT2、 GLUT4、 AKTの タ ン パ ク 質 発 現 を 検 討 し た 。 さ ら に 、 肝 細 胞 （ HepG2） お よ び 骨 格 筋 細 胞 （ L6） を 用 い て 、 再 栄 養 時 の 糖 取 り 込 み を 検 討 し た 。 低 栄 養 条 件 で 培 養 後 、 25 mM Gl ucoseの 培 地 に お い て 、 Insuli n添 加 な し （ 0 n M ）・ あ り （ 100 nM）、Pi添 加 な し （ 0 mM）・ Piあ り （ 1 mM） の 4 群 （ 各n =6） に て 2 hイ ン キ ュ ベ ー ト し 、 2-deoxyglucoseを 20分 uptakeし た 。

5-3. 結 果 お よ び 考 察

血 中 Pi濃 度 は 、 G群 で 投 与 直 後 に 低 下 す る 傾 向 が 示 さ れ 、 RFS様 の 傾 向 が 確 認 さ れ た （ Fi g.5 -1 A）。 GI群 で は 、 24 hで G群 よ り 有 意 な 低 値 を 示 し 、 上 記 の RFSモ デ ル 動 物 で 示 さ れ た 結 果 と 一 致 す る 。 血 中 Glucose 濃 度 は 、 G群 で は 2 hを ピ ー ク に 急 上 昇 し た （ Fig.5 -1B）。 GI

Fig.4-2 Effect of insulin injection on plasma levels during refeeding

RF+I group (A) plasma glucose, (B) Pi (gray circle). RFP+ group (C) plasma glucose, (D) Pi (black circle). *p<0.05 vs baseline.

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Fig.5 -1 Change in plasma levels during refeeding

Time course of plasma Pi (inset shows plasma Pi level on 24 h) (A) and plasma glucose (inset shows plasma glucose level on 2 h) (B) in G group (○), GI group (◊), GP group (▲) and GIP group (■). *p<0.05 vs G.

群 で は 、 有 意 差 は な い が ピ ー ク は G群 よ り も や や 低 値 を 示 し た 。 GP群 も 2 hを ピ ー ク に 上 昇 し 、 GI群 と 同 等 の 値 を 示 し た 。 さ ら に GIP 群 で は 、 2 hに お い て G群 に 比 し て 有 意 に 低 下 し た 。 血 中 P iの 変 動 に 腎 臓 か ら の P i排 泄 が 関 与 し て い る か を 検 討 し た 結 果 、 P i添 加 に よ る 尿 中 排 泄 の 増 加 は 示 さ れ た が 、 イ ン ス リ ン に よ る Pi排 泄 に 差 は 示 さ れ な か っ た 。

血 中 Pi低 下 の 要 因 と し て 生 体 内 の リ ン 消 費 増 加 が 考 え ら れ た た め 、 肝 臓 ・ 骨 格 筋 に お け る PiT-1発 現 を 検 討 し た が 、 イ ン ス リ ン に よ る 変 動 は 見 ら れ な か っ た 。 一 方 、 リ ン が 糖 代 謝 に 及 ぼ す 影 響 と し て 、 肝 臓 ･骨 格 筋 の GLUT2、 GLUT4発 現 を 検 討 し た 結 果 、 24 hに お い て G P 、 GIP群 で 発 現 増 加 が 示 さ れ た 。 さ ら に 、 培 養 細 胞 に よ る 糖 取 り 込 み に お い て も 、 イ ン ス リ ン で 増 大 し た 糖 取 込 み が 、 Pi添 加 に よ り さ ら に 促 進 さ れ た 。 以 上 よ り 、 リ ン が イ ン ス リ ン の 糖 代 謝 活 性 作 用 を 増 大 さ せ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。

本 研 究 で は 、 軽 度 な リ フ ィ ー デ ィ ン グ を 行 っ た ラ ッ ト に お い て 、 イ ン ス リ ン を 同 時 投 与 す る こ と で 血 中 P i濃 度 が 低 下 し 、 RFSを 模 し た 変 動 を 示 し た 。 ま た 、 リ ン は イ ン ス リ ン の 血 糖 低 下 作 用 を 増 強 す る こ と が 示 さ れ 、 糖 代 謝 へ の 関 与 が 示 唆 さ れ た 。

6. 総 括

本 研 究 に お い て 、 高 リ ン 血 症 お よ び 低 リ ン 血 症 の 双 方 の リ ン 代 謝 異 常 に つ い て 、 ヒ ト 試 験 お よ び 動 物 実 験 に よ り 検 討 を 行 っ た 。 CKD患 者 に お い て 重 要 視 さ れ て い る 高 リ ン 血 症 、 ま た 臨 床 で 問 題 と な っ て い る RFSに お け る 低 リ ン 血 症 の 各 病 態 に お い て 、 リ ン が 生 命 予 後 の 改 善 に 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る こ と が 示 さ れ た 。 リ ス ク の あ る 患 者 お よ び 健 常 者 に お い て 、 リ ン 代 謝 異 常 を 是 正 す る こ と が 重 要 で あ り 、 そ の た め に は リ ン 管 理 が 重 要 で あ る 。

参 考 論 文

1. Kawamura H, Tanaka S, Ota Y, Endo S, Tani M, Ishitani M, Sakaue M, Ito M: Dietary intake of inorganic phosphorus has a stronger influence on vascular-endothelium function than organic phosphorus. J Clin Biochem Nutr. 2018;62(2) (in press)

2. Kawamura H, Tanaka S, Uenami Y, Tani M, Ishitani M, Morii S, Sakaue M, Ito M: Hypophosphatemia occurs with insulin administration during refeeding by total parenteral nutrition in rats. J Med Invest.

2018;65(1.2) (in press)

3. 河村弘美，阪上詩織，田中更沙，谷真理子，石谷翠里，坂上元祥，伊藤美紀子：食事性リン誘導

性血管内皮機能低下に及ぼす水溶性食物繊維の影響．

（投稿中）

4. Kawamura H, Tanaka S, Imoto Y, Urata Y, Uenami Y, Akita H, Sakaue M, Ito M: Phosphorus enhanced

insulin mediated glucose metabolism during refeeding in rats. Nutrition (in preparation)