TIM
82 92 TRA
p = 0.0003 (TRA/TIM vs. TRA) p <.0001 (TRA/TIM vs. TIM)
84 68.6 49.4 45.0
0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0
クリニカルサクセスレート（％）
TRA/TIM TRA TIM
図
2.7.6.6.2-5 投与群間のクリニカルサクセスレートの比較（ITT）
2.7.6
個々の試験のまとめ（5.3.5.1.3（C-06*））173
*：新薬承認審査情報提供時に置き換えた4）安全性
①有害事象
重篤な有害事象の一覧を表
2.7.6.6.2-13
に、有害事象による中止例の一覧を表2.7.6.6.2-14
に示す。また、程度別因果関係別の有害事象発現率の一覧を本
2.7.6.6
項末（表2.7.6.6.2-29～表 2.7.6.6.2-32）
に示す。
安全性解析対象
263
例（TRA/TIM群85
例、TRA群86
例、TIM群92
例）のうち、有害事象はTRA/TIM
群47
例（55.3%）、TRA群45
例（52.3%）、TIM群49
例（53.3%）にみられた。死亡例はみられなかった。死亡以外の重篤な有害事象は、TRA/TIM群
2
例、TRA
群2
例、TIM 群1
例にみられたが、いずれも治験薬との関連性は否定された。有害事象による中止例はTRA/TIM
群6
例、TRA群2
例、TIM
群2
例にみられた。このうち治験薬との関連性を否定できないものはTRA/TIM
群6
例、TRA群2
例であったが、いずれも消失に至った。表 2.7.6.6.2-13 重篤な有害事象
症例
番号 投与群 有害事象名
(MedDRA Term) 転帰
治験薬と の関連性
試験中止 の有無
3053 TRA 下垂体の良性腫瘍 消失（治療有） 関連なし なし
下垂体腫瘍摘出 消失（治療有） 関連なし なし
失神 消失（治療無） 関連なし なし
高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、骨関節炎、胃潰瘍、憩室症、結腸ポリープ、胸郭右側の腫瘍、角膜内皮色素沈着、
滴状角膜、虹彩癒着、黄斑ドルーゼン、硝子体浮遊物、開放隅角緑内障の病歴のある80歳白人男性にTRAが投与された。試 験54日目に入院し、巨大下垂体腫瘍及びコルチゾール不足と診断された。9日間順調に経過し、コルチゾール補充を行った後 に病院からスキルド・ナーシング・ファシリティーに移った。試験126日目に下垂体腫瘍の外科的切除が施行された。4日後に 退院した。試験72日目に自宅に戻り、翌日に失神発作を経験し、そのため再入院した。高血圧治療は変更されず、入院中は心 臓に問題はなかった。4日後に安定した状態で自宅に戻った。ベースライン時の併用薬はHumulin N、Glucophage、Colace、Zantac、
folic acid、Lodine、Lopid、lovostatin、Prinivil、hydrochlorothiazide、nortriptyline、予防的aspirinであった。治験担当医師及び医 学専門家ともに3件すべてを治験薬に関連しないと判定した。
1806 TRA/TIM 脱水 消失（治療有） 関連なし なし
糖尿病性ケトアシドーシス 消失（治療有） 関連なし なし
尿路感染 消失（治療有） 関連なし なし
糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、慢性開放隅角緑内障の病歴のある47歳黒人女性にTRA/TIMが投与された。試験122 日目に尿路感染に続発する糖尿病性ケトアシドーシスと脱水のために入院した。本事象は、抗生物質静脈内投与、インスリン 静脈内投与、患者の経口糖尿病薬の変更により消失した。試験128日目に退院した。試験131日目、糖尿病性ケトアシドーシ スの再発と脱水のために再入院した。本事象は、インスリン皮下投与、患者の経口糖尿病薬のさらなる変更により消失した。
患者は、初回入院中は治験薬の点眼を忘れたが、2 回目の入院中は点眼を継続したと報告した。ベースラインの併用薬は
Humulin-R、Diovanであった。治験担当医師及び医学専門家ともに本事象は治験薬に関連しないと判定した。
1502 TRA 関節痛 症状持続（治療有） 関連なし なし
関節炎、胃酸逆流、高血圧、片頭痛、季節性及び眼アレルギー、鼻閉、憩室炎、腸感染、白内障、開放隅角緑内障の病歴のあ る73歳白人女性にTRAが投与された。試験135日目に関節炎に起因する両側膝痛のために入院した。疼痛に対してcortisone とDarvocetで治療し、4日間入院の後に退院した。ベースラインの併用薬はAtacard、Biaxin XL、Combivent、Premarin、Plavix、
Verapamil、Vioxxであった。治験担当医師及び医学専門家ともに本事象は治験薬に関連しないと判定した。
4155 TRA/TIM ヘルニア 消失（治療有） 関連なし なし
胃酸逆流、不安、疲労、高血圧、高コレステロール血症、腎結石、腱炎、瘢痕ヘルニア、間欠性霧視、慢性開放隅角緑内障の 病歴のある55歳白人男性にTRA/TIMが投与された。試験7日目に瘢痕ヘルニアの外科的修復のために入院し、3日後に退院 した。ベースラインの併用薬はomeprazole、monoxidil、Norvasc、Hyzaar、Paxil、Lipitor、予防的aspirinであった。入院中に治 験薬の使用は中断されなかった。治験担責任医師及び医学専門家ともに本事象は治験薬に関連しないと判定した。
2208 TIM 糖尿病性昏睡 症状持続（治療有） 関連なし あり
関節炎、糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、不眠症、慢性背部痛、良性前立腺肥大症、高コレステロール血症、消化障害、眼乾燥 症候群、開放隅角緑内障、老視、糖尿病性非増殖性網膜症、白内障の病歴のある68歳黒人男性にTIMが投与された。試験99 日目に、糖尿病性昏睡のために入院し、その後治療継続のためにリハビリテーションセンターに移った。本事象発生の結果、
試験を中止した。ベースライン時の併用薬はCreon Q0 enzymes、esomeprazole、atenolol、simvastatin、tamsulosin、metoclopramide、
Vicodin、Humulog、gabapentin、nifedipine、furosemideであった。治験責任医師及び医学専門家ともに本事象は治験薬に関連し ないと判定した。
表 2.7.6.6.2-14 有害事象による中止例
症例
番号 投与群 有害事象名
(MedDRA Term) 転帰
治験薬と
の関連性 重篤性
3301 TIM 不安 消失（治療無） 関連なし なし
1101 TRA/TIM 眼充血 消失（治療無） 関連あり なし
2707 TRA/TIM 眼の異物感 消失（治療無） 関連あり なし
1821 TRA/TIM アレルギー性結膜炎 消失（治療無） 関連あり なし
2602 TRA/TIM 頭痛 消失（治療無） 関連あり なし
神経過敏 消失（治療無） 関連あり なし
四肢痛 消失（治療無） 関連あり なし
2402 TRA 眼痛 消失（治療無） 関連あり なし
羞明 消失（治療無） 関連あり なし
2410 TRA/TIM 眼刺激 消失（治療無） 関連あり なし
頭痛 消失（治療無） 関連あり なし
眼充血 消失（治療無） 関連あり なし
羞明 消失（治療無） 関連あり なし
1610 TRA/TIM 蕁麻疹 消失（治療無） 関連あり なし
1611 TRA 眼充血 消失（治療無） 関連あり なし
2208 TIM 糖尿病性昏睡 症状持続（治療有） 関連なし あり
治験薬との関連性を否定できない有害事象は、
TRA/TIM
群31
例（36.5%）、TRA群 18
例（20.9%）、TIM
群16
例（17.4%）にみられた。眼局所の治験薬との関連性を否定できない有害事象の一覧を表
2.7.6.6.2-15
に示す。TRA/TIM
群で最も多くみられたものはPG
製剤に特徴的な眼の充血12
例（眼充血8
例9.4%、
結膜充血
4
例4.7%）であった。その程度は 1
例を除いて軽度であり、いずれも無治療で消失に至 った。試験の中止には2
例を除き至らなかった。その他に、眼刺激4
例（4.7%）、羞明4
例（4.7%）、睫毛の成長
4
例（4.7%）、眼痛3
例（3.5%）、眼乾燥2
例（2.4%）、眼そう痒症2
例（2.4%）、眼の 異物感2
例（2.4%）、点状角膜炎2
例（2.4%）等がみられた。これらのほとんどは消失に至った軽 度のものであり、3例（眼の異物感1
例、アレルギー性結膜炎1
例、眼刺激/羞明1
例）を除き、試験の中止にも至らなかった。
TRA
群で最も多くみられたものはPG
製剤に特徴的な眼の充血10
例（眼充血8
例9.3%、結膜
充血2
例2.3%）であった。その程度は 1
例を除いて軽度であり、また1
例を除いて消失に至った。1
例を除いて試験の中止には至らなかった。その他に、眼痛3
例（3.5%）、眼刺激2
例（2.3%）、眼乾燥
2
例（2.3%）、眼そう痒症2
例（2.3%）、眼の異物感2
例（2.3%）等がみられた。そのほと んどは消失に至った軽度のものであり、1
例（眼痛/羞明）を除き、試験の中止にも至らなかった。TIM
群で最も多くみられたものは眼刺激3
例（3.3%）及び眼痛3
例（3.3%）であった。いずれ も消失に至った軽度のものであった。試験の中止にも至らなかった。その他に、眼乾燥2
例（2.2%）、霧視
2
例（2.2%）等がみられた。いずれも消失に至った軽度又は中等度のものであり、試験の中 止にも至らなかった。2.7.6
個々の試験のまとめ（5.3.5.1.3（C-06*））175
*：新薬承認審査情報提供時に置き換えた表 2.7.6.6.2-15 眼局所の治験薬との関連性を否定できない有害事象
有害事象名 (MedDRA Term)
TRA/TIM N= 85
TRA N= 86
TIM N= 92
N % N % N %
眼充血 8 9.4 8 9.3 1 1.1
眼刺激 4 4.7 2 2.3 3 3.3
眼痛 3 3.5 3 3.5 3 3.3
結膜充血 4 4.7 2 2.3 - -
眼乾燥 2 2.4 2 2.3 2 2.2
眼そう痒症 2 2.4 2 2.3 1 1.1
眼の異物感 2 2.4 2 2.3 1 1.1
睫毛の成長 4 4.7 1 1.2 - -
羞明 4 4.7 1 1.2 - -
点状角膜炎 2 2.4 1 1.2 - -
霧視 1 1.2 - - 2 2.2
眼瞼そう痒症 - - 2 2.3 - -
眼の異常感 1 1.2 - - - -
前房内細胞 1 1.2 - - - -
前房のフレア 1 1.2 - - - -
眼精疲労 1 1.2 - - - -
眼瞼炎 - - - - 1 1.1
結膜出血 1 1.2 - - - -
アレルギー性結膜炎 1 1.2 - - - -
眼部腫脹 - - 1 1.2 - -
視力低下 1 1.2 - - - -
視覚障害 1 1.2 - - - -
眼局所以外の治験薬との関連性を否定できない有害事象を表
2.7.6.6.2-16
に示す。眼局所以外の治験薬との関連性を否定できない有害事象は多くはみられず、概して消失に至っ た軽度又は中等度のものであった。TRA/TIM 群で
3
例が試験の中止に至った（頭痛1
例、頭痛/四肢痛/神経過敏
1
例、蕁麻疹1
例）。TRA群及びTIM
群では、眼局所以外の治験薬との関連性を 否定できない有害事象により試験の中止に至った症例はみられなかった。表 2.7.6.6.2-16 眼局所以外の治験薬との関連性を否定できない有害事象
有害事象名 (MedDRA Term)
TRA/TIM (N=85)
TRA (N=86)
TIM (N=92)
N % N % N % 精神障害
神経過敏 1 1.2 - - - -
神経系障害
頭痛 3 3.5 - - 1 1.1
浮動性めまい 1 1.2 - - - -
血管障害
低血圧 - - - - 1 1.1
呼吸器、胸郭及び縦隔障
咳嗽 - - - - 1 1.1
鼻閉 - - - - 1 1.1
皮膚及び皮下組織障害
皮膚色素過剰 1 1.2 1 1.2 - -
紅斑 - - - - 1 1.1
皮膚剥脱 - - 1 1.2 - -
蕁麻疹 1 1.2 - - - -
有害事象名 (MedDRA Term)
TRA/TIM (N=85)
TRA (N=86)
TIM (N=92)
N % N % N % 筋骨格系及び結合組織障害
四肢痛 1 1.2 - - - -
臨床検査
角膜着色 1 1.2 1 1.2 1 1.1
心拍数減少 1 1.2 - - 1 1.1
血圧低下 - - 1 1.2 - -
心拍数不整 1 1.2 - - - -
②
PG
製剤に特徴的な所見a
）眼の充血眼充血は、ベースライン及び各検査日に、症状の程度順にスコア
0～3
とグレーディングされた4
枚の充血の標準写真と照合し、0.5 刻みの7
段階のスコアで評価した。有害事象の判定基準は、「充血により試験を中止した場合、又は患者から訴えが出た場合」とした。
ベースラインからスコア
1
以上悪化した症例は、TRA/TIM
群32
例（37.6%）、TRA
群36
例（41.9%）、TIM
群12
例（13.0%）であった（表2.7.6.6.2-17）。 TRA/TIM
群とTRA
群に大きな差はみられなか った。治験薬との関連性を否定できない有害事象として取り上げられた眼の充血は、TRA/TIM群12
例（眼充血8
例9.4%、結膜充血 4
例4.7%）、TRA
群10
例（眼充血8
例9.3%、結膜充血 2
例2.3%）、 TIM
群1
例（眼充血1
例1.1%）であった。
その程度はTRA/TIM
群及びTRA
群の1
例ず つを除いて軽度でいずれも無治療で消失に至った。試験の中止にはTRA/TIM
群の2
例及びTRA
群の1
例を除き至らなかった。表
2.7.6.6.2-17
眼充血スコアの1
以上の悪化がみられた症例Total
充血スコア1
以上悪化N N %
Total 263 80 30.4
TRA/TIM 85 32 37.6
TRA 86 36 41.9
TIM 92 12 13.0
p = 0.5735 (TRA/TIM vs. TRA)
2検定p = 0.0002 (TRA/TIM vs. TIM)
2検定p <.0001 (TRA vs. TIM)
2検定b）虹彩色素沈着
虹彩色素沈着は、ベースライン及び
6
週目、3ヵ月目、6ヵ月目検査日に、写真撮影を行なうこ とにより評価した。有害事象の判定基準は特別には設けなかったが、好ましくない虹彩色素沈着変化、すなわち虹 彩色素沈着により試験を中止した場合、又は患者から訴えが出た場合については有害事象として 取り上げることとした。
治験薬投与前と投与後に虹彩色素沈着の評価が行なえた
259
例（TRA/TIM群83
例、TRA
群84
例、TIM
群92
例）のうち、虹彩色素沈着はTRA
群の1
例（1.2%）にみられたが（表2.7.6.6.2-18）、
有害事象には取り上げられなかった。TRA/TIM 群及び