AUC (0-12)
3． 慢性あるいは再発性の重度の炎症性眼疾患（強膜炎、ぶどう膜炎、角膜ヘルペス）
を合併しているもの
4．
治験責任医師等が本治験組み入れに問題があると判断した網膜疾患（網膜変性、糖尿病網膜症又は網膜剥離など）を合併しているもの
5．
同意取得前6
ヵ月以内に内眼手術を受けたもの6．
同意取得前3
ヵ月以内に眼科的レーザー手術を受けたもの7．
同意取得前6
ヵ月以内に、治験責任医師等が本治験組み入れに問題があると判断 した眼外傷の既往のあるもの8．
眼感染症を合併しているもの9．
コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック（II度以上）、心原性シ ョックのあるもの。気管支喘息又はその既往歴のあるもの。気管支痙攣、重篤 な慢性閉塞性肺疾患のあるもの10．
コントロール不十分な重度の糖尿病、肝及び腎疾患（劇症肝炎、肝硬変、肝腫 瘍、ネフローゼ症候群、急性及び慢性腎不全、尿毒症、水腎症など）のあるもの11．PG
製剤又は本治験で用いられる薬剤の含有成分に過敏症のあるもの12．圧平眼圧計測定に支障をきたすもの
13．治験責任医師等が本治験組み入れに問題があると判断した著しい視野障害が認め
られるもの14．
現在投与中の眼圧下降薬の中断が容認できないもの15．
点眼又は全身投与のPG
製剤及びβ
遮断薬を規定した休薬期間及び治験薬投 与2.7.6
個々の試験のまとめ（5.3.5.1.1（C-13*））35
*：新薬承認審査情報提供時に置き換えた表
2.7.6.3.1-1 試験方法の概略
項目 内容
16．
点眼又は全身投与のステロイド剤を治験期間中（ベースライン検査日前14
日間 の休薬期間を含む）に使用する必要のあるもの（ただし、各来院検査日前14
日 間を除いた短期間（7日未満）の使用は該当しない。）17．
眼圧に影響を及ぼす可能性のある以下の全身投与薬を使用しているもので、維 持療法として1
ヵ月（30 日）以上経過していないもの（ベースライン検査日の30
日以上前から治験終了時までは、これらの薬剤の用法・用量を変更しない。なお、スクリーニング検査時からベースライン検査時まで、また治験薬投与開 始時から治験終了時までの間において、各
1
回のみの短期使用（3日間以内）は 可能とする。）交感神経作動薬、α作動薬、α遮断薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン 薬（H1遮断薬）、フェノチアジン系薬、三環系抗うつ薬、Ca拮抗薬、ACE阻害 薬、ジギタリス製剤
18．
同意取得前30
日以内に他の治験に参加したもの19．
妊娠又は授乳中あるいは治験中に妊娠を予定している女性20．
重度の認知症の患者21．
その他、治験責任医師等が組み入れに問題があると判断したもの 投与群及び 投与方法
投与群
1）トラボプロスト 0.004％/チモロール 0.5％配合点眼液：TRA/TIM
群2）トラボプロスト 0.004％点眼液：TRA
群投与方法
両眼に
1
回1
滴、1日1
回、朝8
時点眼（いずれの群も治験実施計画書において鼻涙管圧迫の指示は行なわなかった）
投与期間
12
週間（3ヵ月間）観察項目 眼圧、充血、虹彩色素沈着、眼瞼色素沈着、眼周囲の多毛化、最高矯正視力、細隙灯 顕微鏡検査、眼底、隅角、視野、脈拍、血圧、有害事象
観察時期 表
2.7.6.3.1-2 試験スケジュール参照
主要評価項目
有効性：眼圧下降値（10時、12時、16時）
（一部の施設において、朝
8
時を含む1
日4
回（8時、10時、12時、16時）の眼圧測定を行った。）
安全性：有害事象及び各検査所見 データセット Safetyデータセット
治験薬が投与された症例のデータを
Safety
とした。Intent-to-Treat（ITT）データセット
治験薬が投与され、投与後の観察・検査データが存在する症例のデータを
ITT
とし た。Per Protocol（PP）データセット
治験薬が投与され、投与後の観察・検査データが存在し、治験実施計画書で定めら れた選択基準と除外基準を満たした症例のデータを
Per Protocol
とした。Per Protocol
においては、個々の観察データについても、治験実施計画書で定められた基準に違 反した場合除外した。安全性の解析には
Safety
を用いた。有効性の解析にはITT、 PP
を用い、主要な解析に おいては、ITTによる結果を主要なものとした。ITTにおいてはLOCF
により欠測と なった眼圧値の補完を行った。PP
においては欠測値の補完は行わなかった。データセ ットの取扱いは、開鍵前に決定した。表
2.7.6.3.1-1 試験方法の概略
項目 内容
有効性の 解析方法
本試験の統計解析の目的は眼圧下降効果に関して、
TRA/TIM
のTRA
に対する優越性 を検証することであった。帰無仮説と対立仮説を以下のように設定した。
H
0：μ(TRA/TIM群)= μ(TRA群)H
1：μ(TRA/TIM群)≠μ(TRA群)、（μ( )：各投与群の母平均）下記の反復測定分散分析モデルを用いて各投与群の平均値と投与群間差を測定時 点ごとに
95%両側信頼区間を用いて推定した。また、投与群と観察日に関する交互
作用 (TD、HTD)
の検討を行った。TRA/TIM
のTRA
に対する優越性は、全ての測定 時点をプールした眼圧変化量（眼圧下降値）の平均値の群間差（TRA/TIM群－TRA 群）が有意である場合に検証されることとした(対応のないt-検定、有意水準：両側 5%)。
⊿ IOP
ijkl= μ+ T
i+ D
j+ TD
ij+ H
k+ HT
ki+ HD
kj+ HTD
kij+ρ(T)
l(i)+ε
ijkl⊿
IOP：眼圧変化量（眼圧下降値）、μ：全平均、T、
D、
H：各々投与群、観察日、観察時刻の 固定効果、TD、
HT，
HD，
HTD：交互作用の固定効果、ρ(T)：症例（変量効果で投与群にネスト）、ε：測定誤差、共分散構造は
compound symmetry
とする。また、クリニカルサクセスレート（眼圧値
18mmHg
未満又は眼圧下降率30%以上を
達成した割合）を算出し、投与群間の比較を行った（GEE解析に基づくスコア検定）。目標症例数 1群
110
例、計220
例各群
110
例とした場合、眼圧変化量（眼圧下降値）の平均値の投与群間差1.5mmHg
の検出力は80%を超える（2
標本t-検定、有意水準：両側 5%）。眼圧変化量（眼圧下
降値）の標準偏差は両群とも3.5mmHg
を仮定した。実施施設
日本
27
施設・1日
3
回（10、12、16時）眼圧測定施設：20施設・1日
4
回（8、10、12、16時）眼圧測定施設：7施設 治験期間20xx
年xx
月xx
日～20xx年xx
月xx
日2.7.6
個々の試験のまとめ（5.3.5.1.1（C-13*））37
*：新薬承認審査情報提供時に置き換えた表 2.7.6.3.1-2 試験スケジュール
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
検査 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ検査 1週 2週 6週 12週
8*1 時
10 時
12 時
16 時
8*1 時
10 時
12 時
16 時
8*1 時
10 時
12 時
16 時
8*1 時
10 時
12 時
16 時 8*1
時 10 時
12 時
16 時
同意取得 ○
患者背景 ○ ○
選択除外基準の確認 ○ 前治療薬の休薬 ○
充血*2 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
細隙灯顕微鏡検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○
眼圧*2 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
矯正視力 ○ ○ ○ ○ ○ ○
虹彩色素沈着 ○ ○ ○ ○ ○
眼瞼色素沈着 ○ ○ ○ ○ ○
眼周囲の多毛化 ○ ○ ○ ○ ○
眼底 ○ ○ ○
視野 ○ ○
隅角 ○ ○
脈拍・血圧*2 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
有害事象 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
*1 全27施設中7施設において、朝8時を含む1日4回（8、10、12、16時）の眼圧測定を行った。
*2眼圧4ポイント測定施設は、1、2、6、12週目の朝8時の眼圧、充血、血圧・脈拍検査は治験薬の点眼前に行う。
2.7.6.3.2
試験成績1
）症例の内訳本試験における症例の内訳を図
2.7.6.3.2-1
に、PP解析除外例の内訳を表2.7.6.3.2-1
に、中止例 の内訳を表2.7.6.3.2-2
に示す。本治験に組み入れた
256
例（TRA/TIM群129
例、TRA群127
例）は、全例がSafety
及びITT
解析対象となった。このうち3
例（TRA/TIM群2
例、TRA群1
例）がPP
解析対象から除外され た。したがって、PP解析対象は253
例（TRA/TIM群127
例、TRA群126
例）であった。本試験における中止例は
13
例であり、その内訳はTRA/TIM
群5
例、TRA
群8
例であった。こ のうち、有害事象による中止例は3
例（TRA/TIM群1
例、TRA群2
例）であった。投与群間に大 きな差はみられなかった。なお、1日
3
回（10、12、16時）の眼圧測定を行った症例は、20施設193
例（TRA/TIM群96
例、TRA群97
例）であった。1日4
回（8、10、12、16時）の眼圧測定を行った症例は、7施設63
例（TRA/TIM群33
例、TRA群30
例）であった。主要評価項目である
10
時、12
時、16
時の眼圧下降値は全256
例（TRA/TIM群129
例、TRA
群127
例）を対象に解析された。8時、10時、12時、16時の眼圧下降値は、63例（TRA/TIM群33
例、TRA群30
例）を対象に解析された。総登録例数