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BLからの変化 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001

最小二乗平均と95%信頼区間

0 5 10 15 20 25

IOP (mmHg)

TRA/TIM

2.7.6.4.2-2 眼圧値の推移(mmHg)全体平均(ITT(LOCF))

表 2.7.6.4.2-7 ベースラインからの眼圧下降値(mmHg)(診断名別)(ITT(LOCF))

Baseline Combined Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 POAG

Mean 21.2 -5.4 -6.0 -6.2 -5.8 -5.5 -4.7 -4.7 -5.6 -5.4 -5.2 -4.8

N 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 21.8 -4.9 -5.4 -5.5 -5.2 -4.8 -4.1 -4.1 -4.9 -4.7 -4.6 -4.2 Lower 95% CI 20.7 -5.9 -6.6 -6.8 -6.5 -6.1 -5.4 -5.4 -6.2 -6.0 -5.9 -5.5 NTG

Mean 17.0 -3.8 -4.6 -4.4 -4.3 -3.6 -3.5 -3.4 -3.5 -3.9 -3.7 -3.3

N 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 17.7 -3.2 -3.9 -3.7 -3.5 -2.9 -2.8 -2.7 -2.7 -3.1 -3.0 -2.6 Lower 95% CI 16.4 -4.4 -5.3 -5.2 -5.0 -4.4 -4.2 -4.1 -4.2 -4.6 -4.5 -4.1 OH

Mean 22.1 -6.1 -6.3 -6.4 -6.3 -5.3 -6.1 -5.8 -6.0 -5.9 -6.6 -6.3

N 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 23.1 -5.1 -5.1 -5.2 -5.1 -4.1 -4.9 -4.6 -4.8 -4.8 -5.4 -5.1 Lower 95% CI 21.0 -7.1 -7.5 -7.6 -7.5 -6.5 -7.2 -7.0 -7.2 -7.1 -7.8 -7.5 Others

Mean 20.4 -6.4 -6.8 -8.0 -5.4 -6.8 -5.8 -6.8 -6.2 -6.6 -6.0 -5.2

N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 22.4 -4.4 -4.5 -5.7 -3.1 -4.5 -3.5 -4.5 -3.9 -4.3 -3.7 -2.9 Lower 95% CI 18.4 -8.3 -9.1 -10.3 -7.7 -9.1 -8.1 -9.1 -8.5 -8.9 -8.3 -7.5 Combined = 全観察日をプール

数値は反復測定分散分析による最小二乗平均(mmHg) 検定は対応のあるt-検定(時点ごとの検定)による。

<欠測値の補完方法の違いによる眼圧値の経時的推移への影響に関する考察>

眼圧下降値の経時的推移(LOCF及び

OC)を表 2.7.6.4.2-8

に、眼圧値の経時的推移(LOCF及 び

OC)を表 2.7.6.4.2-9、図 2.7.6.4.2-3

に示す。

LOCF

の成績と

OC

の成績は一致しており、欠測値の補完方法の違い(LOCFと

OC)による眼

圧値の経時的推移への影響はみられなかった。

表 2.7.6.4.2-8 ベースラインからの眼圧下降値(mmHg)(全体)(ITT(LOCF, OC))

Baseline Combined Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 LOCF

Mean 19.8 -5.0 -5.6 -5.6 -5.3 -4.8 -4.5 -4.5 -4.9 -5.0 -4.9 -4.5

N 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 20.3 -4.6 -5.1 -5.2 -4.9 -4.4 -4.0 -4.0 -4.4 -4.5 -4.5 -4.0 Lower 95% CI 19.3 -5.4 -6.0 -6.1 -5.8 -5.3 -5.0 -4.9 -5.4 -5.4 -5.4 -5.0 OC

Mean 19.8 -5.0 -5.6 -5.6 -5.3 -4.8 -4.5 -4.5 -5.0 -5.1 -5.0 -4.6

N 140 140 140 137 137 136 133 130 126 126 125 123

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 20.3 -4.6 -5.1 -5.2 -4.9 -4.4 -4.0 -4.1 -4.6 -4.6 -4.6 -4.1 Lower 95% CI 19.3 -5.4 -6.0 -6.1 -5.8 -5.3 -4.9 -5.0 -5.5 -5.6 -5.5 -5.0 Combined = 全観察日をプール

数値は反復測定分散分析による最小二乗平均(mmHg) 検定は対応のあるt-検定(時点ごとの検定)による。

表 2.7.6.4.2-9 眼圧値(mmHg)(全体)(ITT(LOCF, OC))

Baseline Combined Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 LOCF

Mean 19.8 14.9 14.3 14.2 14.5 15.0 15.3 15.3 14.9 14.9 14.9 15.3

N 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140

Upper 95% CI 20.3 15.3 14.7 14.7 15.0 15.4 15.8 15.8 15.4 15.3 15.4 15.8 Lower 95% CI 19.3 14.4 13.8 13.7 14.0 14.5 14.8 14.9 14.4 14.4 14.4 14.8 OC

Mean 19.8 14.8 14.3 14.2 14.5 15.0 15.3 15.3 14.8 14.7 14.8 15.2

N 140 140 140 137 137 136 133 130 126 126 125 123

Upper 95% CI 20.3 15.2 14.7 14.6 15.0 15.4 15.8 15.8 15.3 15.2 15.2 15.7 Lower 95% CI 19.3 14.4 13.8 13.7 14.0 14.5 14.9 14.8 14.3 14.2 14.3 14.8 Combined = 全観察日をプール

数値は反復測定分散分析による最小二乗平均(mmHg)

2.7.6

個々の試験のまとめ(5.3.5.2.2(C-14*))

91

*:新薬承認審査情報提供時に置き換えた

最小二乗平均と95%信頼区間

Week Week Week Week Week Week Week Week Week Week 観察日 BL 1 2 6 13 19 26 32 39 45 52 N

140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 140 137 137 136 133 130 126 126 125 123 TRA/TIM(LOCF)

TRA/TIM(OC)

5 10 15 20 25

眼圧値(mmHg)

TRA/TIM(LOCF) TRA/TIM(OC)

2.7.6.4.2-3 眼圧値の推移(mmHg)全体平均(ITT(LOCF, OC))

②スクリーニング検査時眼圧(前治療薬下の眼圧値)との比較

<各観察時点とスクリーニング検査時眼圧(前治療薬下の眼圧値)の比較>

前治療薬(PG(ラタノプロスト)/β遮断薬併用使用例、PG(ラタノプロスト)単剤使用例、

β遮断薬単剤使用例)別に、各観察時点とスクリーニング検査時眼圧(前治療薬下の眼圧値)の 比較を行い、表

2.7.6.4.2-10

に示した(ITT)。52週までの各観察日における、スクリーニング時 からの眼圧下降値は、PG(ラタノプロスト)/β遮断薬併用使用例(28例)で-0.5~0.6mmHg、PG

(ラタノプロスト)使用例(52例)で-1.8~-0.5mmHg、β遮断薬使用例(15例)で-2.5~-1.1mmHg であり、前治療薬(PG 使用例及びβ遮断薬使用例)の治療眼圧値に対して、TRA/TIM 配合点眼 液は有意な(全観察日をプールした眼圧下降値:

p<0.05、対応のある t-検定)眼圧下降を示した(ITT)

なお、前治療薬がラタノプロスト単剤であった患者集団のスクリーニング期からの眼圧下降値 の推移について、Week13 及び

Week19

で眼圧下降値は小さくなり有意差はみられなかったが、

Week26

以降では再び眼圧下降値は大きくなり、

Week26

から

Week45

まで有意差(p<0.05、対応の ある

t-検定、時点ごとの検定)がみられたことから、TRA/TIM

の明らかな効果の減弱によるもの ではないと考えられた。Week1 から

Week52

までの全観察日をプールした眼圧下降値は、スクリ ーニング検査時点から有意に大きく(差(平均値):-1.1 mmHg、p<0.05、対応のある

t-検定)、

TRA/TIM

はラタノプロスト単剤治療下の眼圧値より、

52

週間を通してより眼圧を下降させるもの と考えられた。

2.7.6.4.2-10 スクリーニング検査時点眼圧値(前治療薬治療下の眼圧値)との比較(ITT)

<前治療薬別のベースライン眼圧値の比較>

前治療薬別(ラタノプロスト/β 遮断薬併用群、ラタノプロスト単剤群、β 遮断薬単剤群)のベ ースライン眼圧値を表

2.7.6.4.2-11

に示す。

ラタノプロスト/β 遮断薬併用群のベースライン眼圧値が若干高いが、各群のベースライン眼圧 値に著しい差異はみられなかった。なお、ラタノプロスト/β 遮断薬併用群の眼圧値が、ラタノプ ロスト単剤群又は

β

遮断薬単剤群よりも若干高かったことから、眼圧の高い患者において併用療 法が適用される機会が多いものと考えられた。

表 2.7.6.4.2-11 前治療薬別のベースライン眼圧値(mmHg)(ITT)

ラタノプロスト/β遮断薬併用群

Mean 21.0 SD 3.2 N 28

ラタノプロスト単剤群

Mean 19.4 SD 3.1 N 52

β遮断薬単剤群

Mean 19.9 SD 2.9 N 15

③新規患者群と既治療患者群の比較

新規患者と既治療患者それぞれにおける眼圧下降値(記述統計量)の推移を表

2.7.6.4.2-12

に示

Screening Combined Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 PG(ラタノプロスト)/ 遮断薬

平均値 15.8 -0.0 -0.4 -0.5 -0.0 -0.3 0.5 0.6 -0.1 0.2 -0.3 -0.1

例数 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28 28

p-値 -- 0.9092 0.4202 0.3050 0.9416 0.5577 0.2718 0.2411 0.7694 0.7140 0.6080 0.7694 Upper95% CI 17.1 0.8 0.6 0.5 0.9 0.7 1.5 1.5 0.8 1.1 0.7 0.8 Lower95% CI 14.5 -0.9 -1.3 -1.5 -1.0 -1.2 -0.4 -0.4 -1.1 -0.8 -1.2 -1.1 PG(ラタノプロスト)

平均値 15.6 -1.1 -1.4 -1.8 -1.4 -0.6 -0.5 -0.9 -1.1 -1.2 -1.2 -0.6

例数 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52

p-値 -- 0.0005 <.0001 <.0001 <.0001 0.1191 0.1467 0.0135 0.0019 0.0009 0.0011 0.0762 Upper95% CI 16.5 -0.5 -0.7 -1.1 -0.7 0.1 0.2 -0.2 -0.4 -0.5 -0.5 0.1 Lower95% CI 14.6 -1.7 -2.1 -2.5 -2.1 -1.3 -1.2 -1.6 -1.8 -1.9 -1.9 -1.3

-遮断薬

平均値 16.7 -2.0 -2.4 -2.5 -2.1 -1.8 -2.1 -1.7 -1.9 -2.4 -1.9 -1.1

例数 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15

p-値 -- 0.0005 0.0003 0.0002 0.0020 0.0070 0.0014 0.0125 0.0052 0.0003 0.0038 0.1094 Upper95% CI 18.5 -0.9 -1.1 -1.2 -0.8 -0.5 -0.8 -0.4 -0.6 -1.1 -0.6 0.2 Lower95% CI 15.0 -3.1 -3.7 -3.8 -3.4 -3.1 -3.4 -3.0 -3.2 -3.7 -3.2 -2.4 Combined = 全観察日をプール

数値は反復測定分散分析による最小二乗平均(mmHg)

検定は対応のあるt-検定(時点ごとの検定)による。

2.7.6

個々の試験のまとめ(5.3.5.2.2(C-14*))

93

*:新薬承認審査情報提供時に置き換えた

52

週までの各観察日での眼圧下降値(平均値)は、新規患者-4.3~-6.2mmHgで、既治療患者-4.4

~-5.6mmHgであった。新規患者と既治療患者の間で眼圧下降効果に大きな差はみられなかった。

2.7.6.4.2-12

新規患者群と眼圧下降治療患者群の眼圧下降値(mmHg)の比較(ITT)

Baseline Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 新規患者

Mean 19.7 -6.2 -5.6 -6.0 -5.2 -4.8 -4.5 -5.0 -4.8 -4.8 -4.3

Std 2.9 2.7 2.5 3.2 2.2 2.9 3.2 3.2 2.4 3.3 2.6

N 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30

Median 19.5 -6.0 -5.5 -5.5 -5.0 -5.0 -5.0 -5.0 -4.0 -5.0 -4.0

Min 15 -12 -13 -17 -13 -13 -15 -16 -13 -15 -14

Max 29 -1 -1 0 -1 1 4 0 -1 3 0

既治療患者

Mean 19.9 -5.4 -5.6 -5.1 -4.8 -4.4 -4.5 -4.9 -5.0 -4.9 -4.6

Std 3.1 2.5 2.5 2.4 2.7 2.8 3.0 2.9 2.8 2.9 3.1

N 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110

Median 20.0 -5.0 -5.5 -5.0 -4.0 -4.0 -4.0 -5.0 -5.0 -4.5 -5.0

Min 15 -13 -13 -13 -13 -13 -15 -13 -14 -13 -14

Max 28 -1 0 4 1 4 4 4 4 4 4

④CAI(炭酸脱水酵素阻害薬)に対する併用効果

本試験では、スクリーニング検査前

8

週間以上、CAI を

PG(ラタノプロスト)、PG(ラタノ

プロスト)/β遮断薬併用、又はβ遮断薬と併用していた場合は、治験期間中を通して継続使用 することとした(用法用量は変更しない)。治験期間を通して

CAI

を併用した患者は

14

例であ った。CAI 併用患者におけるベースライン(CAI 単独治療時の眼圧値)からの眼圧下降値を表

2.7.6.4.2-13

に示した(ITT)。

52

週(12 ヵ月)までの各観察日でのベースラインからの眼圧下降値は、-3.4~-5.0mmHg であ り、12ヵ月間を通しすべての観察時点で、ベースライン(CAI単剤治療下の眼圧値)からの有意 な(p<0.05、対応のある

t-検定)眼圧下降を認めた(ITT)。

2.7.6.4.2-13 CAI(炭酸脱水酵素阻害薬)の併用患者(ITT)

Baseline Combined Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52 TRA/TIM

Mean 19.7 -4.2 -4.9 -5.0 -4.1 -4.1 -3.4 -3.8 -4.4 -4.5 -4.4 -3.8

N 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14

P-value -- <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 <.0001 Upper 95% CI 21.2 -3.1 -3.5 -3.6 -2.8 -2.7 -2.0 -2.4 -3.1 -3.1 -3.0 -2.4 Lower 95% CI 18.2 -5.4 -6.2 -6.4 -5.5 -5.4 -4.7 -5.2 -5.8 -5.9 -5.7 -5.2 Combined = 全観察日をプール 数値は反復測定分散分析による最小二乗平均(mmHg)

検定は対応のあるt-検定(時点ごとの検定)による。

<前治療薬別の解析>

CAI(炭酸脱水酵素阻害薬)を併用していた 14

例の前治療薬の内訳は、PG 系薬剤(ラタノプ ロスト)/β遮断薬併用(6例)及び

PG(ラタノプロスト)単剤(8

例)であった。

ベースライン(炭酸脱水酵素阻害薬単独治療下の眼圧値)からの眼圧下降値を前治療薬別に表

2.7.6.4.2-14

に示す。いずれの前治療薬においても、ベースラインからの眼圧下降がみられ、前治

療の違いにより有効性に大きな差異はないと考えられた。

スクリーニング時(前治療薬と炭酸脱水酵素阻害薬との併用療法下の眼圧値)からの眼圧下降 値を前治療別に表

2.7.6.4.2-15

に示す。

PG

系薬剤(ラタノプロスト)

遮断薬併用群におけるスクリーニング時からの眼圧下降値(平 均)は-1.8~0.3mmHgで、

TRA/TIM

群の治療期の全観察時点(10時点)中

6

時点でスクリーニン グ眼圧値よりも低かった。また、PG(ラタノプロスト)単剤群におけるスクリーニング時からの 眼圧下降値(平均)は-1.5~-0.1mmHgであり、全観察時点でスクリーニング眼圧値よりも低かっ た。

以上より、症例数は

6

例、8例と少ないものの、PG系薬剤(ラタノプロスト)、β遮断薬、炭 酸脱水酵素阻害薬の

3

剤併用から

TRA/TIM

と炭酸脱水酵素阻害薬の併用に切り替えた場合にはほ ぼ同様の眼圧下降であり、PG(ラタノプロスト)と炭酸脱水酵素阻害薬の併用から

TRA/TIM

と 炭酸脱水酵素阻害薬の併用に切り替えた場合には、より眼圧を下降させる可能性が示唆された。

2.7.6.4.2-14 ベースライン(CAI

単独治療下の眼圧値)からの眼圧下降値(mmHg)(ITT)

Screening Baseline Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52

-blockers/PG Mean 17.5 20.3 -4.3 -4.7 -2.7 -3.7 -2.7 -2.5 -3.8 -3.5 -3.7 -2.8 Std 2.4 3.3 3.8 2.7 4.1 2.7 2.8 3.3 2.4 1.6 1.4 2.8 N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Median 16.5 19.5 -3.0 -4.0 -3.0 -3.5 -3.0 -3.0 -4.5 -3.0 -3.5 -3.0

Min 15 17 -12 -10 -8 -8 -6 -6 -6 -6 -6 -6

Max 21 26 -2 -3 4 0 1 3 0 -2 -2 2

PG Mean 15.5 19.3 -5.3 -5.3 -5.3 -4.4 -3.9 -4.8 -4.9 -5.3 -4.9 -4.5 Std 2.6 2.0 1.6 1.8 3.2 1.8 2.5 2.3 2.3 2.8 1.7 3.0 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Median 15.0 19.0 -5.0 -6.0 -5.5 -4.0 -3.5 -5.0 -5.0 -6.5 -4.5 -5.5

Min 13 17 -7 -7 -9 -7 -8 -7 -8 -8 -7 -7

Max 21 22 -3 -2 -1 -2 0 -2 -1 -1 -2 2

2.7.6.4.2-15 スクリーニング期(前治療薬治療下の眼圧値)からの眼圧下降値(mmHg)

(ITT)

Screening Baseline Week 1 Week 2 Week 6 Week 13 Week 19 Week 26 Week 32 Week 39 Week 45 Week 52

-blockers/PG Mean 17.5 20.3 -1.5 -1.8 0.2 -0.8 0.2 0.3 -1.0 -0.7 -0.8 0.0 Std 2.4 3.3 1.8 1.7 3.8 3.9 2.2 2.8 3.6 3.0 2.7 3.0 N 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Median 16.5 19.5 -1.0 -1.5 1.0 0.5 0.0 0.0 0.0 -0.5 -1.0 0.5

Min 15 17 -4 -5 -6 -6 -3 -3 -7 -6 -5 -4

Max 21 26 1 0 5 4 3 4 3 3 3 3

PG Mean 15.5 19.3 -1.5 -1.5 -1.5 -0.6 -0.1 -1.0 -1.1 -1.5 -1.1 -0.8 Std 2.6 2.0 2.0 1.5 2.8 2.3 2.2 2.3 2.5 2.0 1.8 2.5 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Median 15.0 19.0 -2.0 -1.5 -1.5 0.5 0.0 -1.0 -1.5 -2.0 -1.5 -1.5

Min 13 17 -4 -4 -5 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4

Max 21 22 1 0 2 2 2 2 2 1 2 3

2.7.6

個々の試験のまとめ(5.3.5.2.2(C-14*))

95

*:新薬承認審査情報提供時に置き換えた

⑤クリニカルサクセスレート

クリニカルサクセスレートを算出した(図

2.7.6.4.2-4)。クリニカルサクセスレートの基準は、

「ベースライン眼圧が

21mmHg

以上の患者は、眼圧値

18mmHg

未満又は眼圧下降率

30%以上。

ベースライン眼圧が

21mmHg

未満の患者は、眼圧下降率

30%以上。」とした。その結果、 TRA/TIM

群のクリニカルサクセスレートは

44.9%であった(ITT)。

N

TRA/TIM 140 44.9 0.0

10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0

クリクセスレー(%

TRA/TIM

2.7.6.4.2-4 クリニカルサクセスレート(ITT)

<診断名別の分析>

診断名別(原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障及び高眼圧症)に層別したクリニカルサクセ スレートを表

2.7.6.4.2-16

に示す。

本試験において、クリニカルサクセスレートは、前述の通りベースライン眼圧値が

21mmHg

以 上の患者については

AGIS

18の報告を参考に「眼圧値

18mmHg

未満又は眼圧下降率

30%以上」を

基準とし、ベースライン眼圧値が

21mmHg

未満の患者については

CNTGS

19)20)の報告を参考に「眼 圧下降率

30%以上」を基準としたが(基準 1)、診断名別の有効性の差異の検討を行ないやすくす

るため、基準

2

として、全ての患者に対して眼圧下降率

30%以上を基準とした解析結果もあわせ

て表

2.7.6.4.2-16

に示した。

2.7.6.4.2-16 診断名別のクリニカルサクセスレート (ITT)

診断名 高眼圧症

N=19

原発開放隅角緑内障

N=66

正常眼圧緑内障

N=50

ベースライン眼圧値

mmHg

平均値

22.1 21.2 17.0

標準偏差

2.2 2.7 1.4

クリニカルサクセスレート基準

1(%) 65.3 47.9 30.6

クリニカルサクセスレート基準

2

%

46.3 35.3 30.6

基準1:ベースライン眼圧値21mmHg以上の患者:眼圧値18mmHg未満または眼圧下降率30%以上、

ベースライン眼圧値21mmHg未満の患者:眼圧下降率30%以上 基準2:全ての患者:眼圧下降率30%以上

その結果、ベースライン眼圧値が低くなるにつれ、クリニカルサクセスレートの値(%)は、

高眼圧症、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障の順に小さくなった。

ドキュメント内 Microsoft Word 表紙(DuoTrav情報公表用).doc (ページ 94-115)

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