治験の標題：
1型糖尿病患者を対象としたNN5401の薬力学的反応の検討試験 治験責任医師名：
治験実施施設：
, Germany 公表文献（引用文献）：
なし（総括報告書完成時）
治験期間：
2009年9月25日～2009年12月14日
開発のフェーズ：
第1相
目的：
主要目的：
投与後0～24時間におけるグルコース注入速度（GIR）推移曲線下面積（AUCGIR,0-24h,SD）に基づき、臨床 用量範囲内の3用量におけるインスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）の薬力学的作用 に関する用量反応関係を評価する。
副次的目的：
IDegAsp及び二相性インスリンアスパルト30（BIAsp 30）の各3用量における薬力学的作用プロファイ
ルの特性を検討し、評価する。
IDegAspの薬物動態に関する用量－血中濃度関係〔インスリン デグルデク（IDeg）及びインスリン アス
パルト（IAsp）について〕を評価する。
IDegAsp（IDeg及びIAspについて）及びBIAsp 30（IAspについて）の各3用量における薬物動態プロフ ァイルの特性を検討する。
3用量のIDegAspの安全性及び忍容性を評価する。
治験方法：
本治験は、1型糖尿病患者を対象とした、IDegAsp及びBIAsp 30の薬力学的作用及び薬物動態プロファイル を検討する、無作為割り付け、1施設、二重盲検、不完備型ブロック法、4期クロスオーバー試験であっ た。各被験者は、投与薬剤・投与量の6通りの組み合わせのうち4通りの投与を受けるよう無作為割り付け された。治験薬の各用量（低用量：0.4単位/kg、中用量：0.6単位/kg、高用量：0.8単位/kg）のうち、選択 された2用量を用いてIDegAsp及びBIAsp 30が単回投与された。本治験は、6つの来院により構成された
（スクリーニング来院、4回の投与来院及び事後調査来院）。無作為割り付けは初回投与来院時に実施され た。各投与来院には、治験薬投与後に26時間グルコースクランプが実施された。被験者は、治験薬の投与 後48時間入院し、投与後72、96及び120時間に薬物動態評価のための採血を行うため、24時間の間隔で 再来院した。各投与来院間には13～21日間のwash-out期間を、最後の投与来院及び事後調査来院の間には 7～21日間の期間を設けた。各被験者の治験期間は、合計48～105日間であった。
計画及び解析された被験者数：
計30例の被験者が治験を完了するよう計画された。53例がスクリーニングを受け、33例が無作為割り付け され治験薬の投与を受けた。2例が治験参加の同意を撤回し、31例が治験を完了した。無作為割り付けされ た33例を最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕及び安全性解析対象集団に含めた。
診断及び主要な組入れ基準：
インスリン治療期間12ヵ月以上、現在のインスリン治療の1日投与量1.2単位/kg/日未満、年齢18以上65 歳以下、HbA1c10.0%以下、BMI（kg/m2）18.0以上28.0以下、空腹時Cペプチド 未満の1型糖 尿病患者男女。
主な除外基準は、過去1ヵ月以内に血液又は血漿献血を実施した被験者、スクリーニング前3ヵ月に500 mLを超える血液又は血漿献血を実施した被験者、スクリーニングにおける仰臥位血圧（5分間安静後）が
収縮期90～140 mmHg又は拡張期50～90 mmHgの範囲から逸脱する被験者、喫煙者〔喫煙量が紙巻タバコ
で5本／日（又は相当量）を超える被験者と定義〕ならびに入院期間中の禁煙及びニコチンガム及び経皮 ニコチンパッチの使用中止ができない又は受け入れられない被験者であった。
被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDegAsp（F）：3 mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位/kgのIDegAsp（F）を下腹部腹壁に皮下投与した。
ロット番号：XCQ004
投与期間：
来院間隔を設けた4回の投与来院において、4回の単回投与が実施された（2回のIDegAsp投与及び2回の BIAsp 30投与）。
対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：
BIAsp 30（NovoMix®30）：3mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位/kgのBIAsp 30を下腹部腹壁に皮下投与した。
ロット番号：XQ50108 評価基準：有効性 薬力学的作用
GIR
血中グルコース濃度 薬物動態
IDegAsp投与後の血清中IDeg濃度
IDegAsp又はBIAsp 30投与後の血清中IAsp濃度 評価基準：安全性
有害事象
安全性に関する臨床検査項目
身体所見
バイタルサイン
心電図
低血糖
統計手法：
薬力学的作用及び薬物動態の解析はFASに基づき実施された。FASには無作為割り付けされたすべての被 験者を含めた。安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。安全性解析対象集団には、少なく とも1回の被験薬又は対照薬の投与を受けたすべての被験者を含めた。
プライマリーエンドポイントの解析
プライマリーエンドポイントは、IDegAspのAUCGIR,0-24h,SDである。
AUCGIR,0-24h,SDは、スムージング化されたGIR推移曲線下面積として、線形台形法によって算出した（補間
* 新薬承認情報提供時に訂正 (訂正前: 0.3 mmol/L)
0.3nmol/L*
された点を使用）。評価区間の終わりに欠測値がある場合、last observation carried forwardを用いた。3つの 臨床用量におけるIDegAspの薬力学的作用に関する用量反応関係を評価するために、対数変換したプライ マリーエンドポイントについて、線形混合モデルを用いてIDegAspの3用量間の平均の差を解析した。モ デルには各治療に対する用量及び時期を固定効果、被験者を変量効果として含め、誤差分散は治療に依存 するものとした。
さらなるIDegAspの用量反応関係の評価として、用量比例性（すなわち、0を通る線形性の用量反応関係）
の検定をpost hocの解析として実施した。用量比例性の検定には、対数変換したプライマリーエンドポイン
ト（AUCGIR,0-24h,SD）に対して、各治療に対する用量（対数変換後）及び時期を固定効果とし、被験者を変量 効果とした線形混合モデルを用いた。その際、誤差分散は治療に依存するものとした。理論上、極めて少 ない又は大きい用量では薬力学的作用の増加は比例的ではないと考えられるが、臨床用量の範囲内で用量 比例性を検討することは重要であるため、本解析を行った。
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント：単回投与後のGIR推移曲線下面積（AUCGIR,SD）〔投 与後0～2時間、0～6時間、0～12時間、0～24時間（BIAsp 30のみ）及び0～26時間〕、最大GIR
（GIRmax,SD）、GIRmax,SD到達時間（tGIRmax,SD）、作用発現時間（血中グルコース濃度が、治験薬投与開始時
のベースライン値から少なくとも5 mg/dL低下するまでの時間）及び単回投与後24時間における最後の10 分間の平均血中グルコース濃度（BG24h,SD）
3用量のIDegAspの薬力学的作用プロファイルの特性を検討し、評価するため、セカンダリーエンドポイン
トのGIRmax,SDをプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。用量比例性の検定には、対数変換
したセカンダリーエンドポイントのGIRmax,SDに対して、各治療に対する用量（対数変換後）及び時期を固 定効果とし、被験者を変量効果とした、線形混合モデルを用いた。誤差分散は治療に依存するものとし た。薬力学的作用に関するその他のセカンダリーエンドポイントについては、治療別及び用量別に記述統 計量で要約した。
薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析
IDegAsp投与後のIDeg濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント：単回
投与後のAUCIDeg,SD（投与後0～24時間、0～120時間及び0～無限大時間）、最高血清中IDeg濃度
（Cmax,IDeg,SD）、Cmax,IDeg,SD到達時間（tmax,IDeg,SD）、IDegの消失半減期（t1/2,IDeg）、IDegの平均滞留時間
（MRTIDeg）、IDegの見かけの血清クリアランス（CL/FIDeg）、IDegの終末相で推定された見かけの分布容 積（Vz/FIDeg）
IDegAsp及びBIAsp 30投与後のIAsp濃度推移曲線より算出される薬物動態のセカンダリーエンドポイン
ト：単回投与後のAUCIAsp,SD〔投与後0～2時間、0～6時間、0～12時間、0～24時間（BIAsp 30のみ）及び 0～無限大時間〕、最高血清中IAsp濃度（Cmax,IAsp,SD）、Cmax,IAsp,SD到達時間（tmax,IAsp,SD）、IAspの消失半減
期（t1/2,IAsp）及びonset of appearance（治験薬投与開始時から血清中IAsp濃度が30 pmol/Lを超えるまでの時
間：線形補間法による）
IDegAsp及びBIAsp30の薬物動態に関する用量－血中濃度関係（IDegAspに関してはIDeg及びIAsp）を評 価するために、対数変換したセカンダリーエンドポイント〔AUCIDeg,0-120h,SD、AUCIAsp,0-12h,SD（IDegAspの
み）及びAUCIAsp,0-24h,SD（BIAsp 30のみ）〕それぞれについて、各治療に対する用量及び時期を固定効果と
し、被験者を変量効果とした線形混合モデルを用いて3用量間の平均の差を解析した。
用量比例性（すなわち、0を通る線形性の用量反応関係）の検定には、対数変換したセカンダリーエンドポ イントに対して、各治療に対する用量（対数変換後）及び時期を固定効果とし、被験者を変量効果とした 線形混合モデルを用いた。薬物動態に関するその他のセカンダリーエンドポイントについては、治療別及 び用量別に記述統計量で要約した。
安全性に関するエンドポイントの解析
安全性に関するエンドポイントは、有害事象、安全性に関する臨床検査項目、身体所見、バイタルサイ ン、心電図及び低血糖である。
治験薬投与下で発現した有害事象（Treatment Emergent Adverse Events、以下、有害事象とする）は、治験薬