NN5401-1740 .1 臨床試験概要

治験の標題：

男性1型糖尿病患者を対象とした単回投与後及び定常状態でのinsulin 454の薬力学的特徴の検討：1施設、

非盲検、反復投与試験 治験責任医師名：

治験実施施設：

, Germany.

公表文献（引用文献）：

なし 治験期間：

2006年9月22日～2007年1月4日

開発のフェーズ：

第1相 目的：

主要目的：

Part 1（insulin 454 1200 nmol/mL製剤、1日1回投与）

 1型糖尿病患者を対象として、insulin 454 1200 nmol/mL製剤1日1回投与における、単回投与後及び定常

状態のinsulin 454の薬力学的作用を比較する。

Part 2（insulin 454 1200 nmol/mL製剤、1日2回投与）

 1型糖尿病患者を対象として、insulin 454 1200 nmol/mL製剤1日2回投与における、単回投与後及び定常

状態のinsulin 454の薬力学的作用を比較する。

Part 3（insulin 454 600 nmol/mL製剤、1日1回投与）

 1型糖尿病患者を対象として、insulin 454 600 nmol/mL製剤1日1回投与における、単回投与後及び定常

状態のinsulin 454の薬力学的作用を比較する。

副次的目的：

 1型糖尿病患者を対象として、単回投与後及び定常状態のinsulin 454の薬物動態を比較する。

 1型糖尿病患者を対象として、insulin 454投与後の抗体産生を評価する。

 1型糖尿病患者を対象として、単回投与後及び定常状態の安全性プロファイルを評価する。

治験方法：

 本治験は、男性1型糖尿病患者を対象とした、1施設、非盲検試験であった。本治験は3つのPartから構 成され、各Partそれぞれ12例の被験者の組み入れが計画された。被験者に対し、6日間、insulin 454 1200 nmol/mL製剤を1日1回（Part 1）又は1日2回（Part 2）皮下投与した。Part 3では、insulin 454 600 nmol/mL製剤を1日1回皮下投与した。なお、Part 3の投与量は、Part 1及びPart 2の安全性、薬物動態及 び薬力学的作用の結果に基づき決定した。

 本治験はスクリーニング来院（来院1）、投与来院（来院2）及び事後調査来院（最終投与来院より起算 して2週間以内）（来院3）から構成された。来院2では、被験者に対し2回の24時間グルコースクラ ンプを実施した〔1回目：day 1（20:00～）の1回目のinsulin 454投与直後、2回目：day 6（～20:00ま で）の6回目のinsulin 454投与直後（Part 1及びPart 3）又は11回目のinsulin 454投与直後（Part 2）よ り開始〕。スクリーニング来院から来院2の期間、被験者は治験参加前と同様の治療を継続した。

 Part 1及びPart 3では、投与1日目及び6日目のグルコースクランプ実施中、以下の時点でinsulin 454濃 度測定のための採血を行った：投与開始前（0時間）、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、

10、12、14、16、18、20、22及び24時間。2回目のクランプでは、さらに投与後30、36、48及び96時 間にも採血を行った。また、投与3、4及び5日目の夕方、治験薬投与直前にトラフ濃度測定のための採 血を実施した。

Part 2では、投与1日目及び6日目のグルコースクランプ実施中、以下の時点でinsulin 454濃度測定のた

めの採血を行った：各日1回目の投与より起算して、投与開始前（0時間）、投与後0.5、1、1.5、2、

2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、16、17、18、19、20、22及び24時 間。2回目のクランプでは、さらに、各日1回目の投与より起算して、投与後30、36、48及び96時間に も採血を行った。また、投与3～6日目の朝及び投与3～5日目の夕方の治験薬投与直前にトラフ濃度測 定のための採血を実施した。

計画及び解析された被験者数：

Subjects Subjects Subjects Subjects Enrolled Exposed to Completed Dropped Out of in Trial Trial Drug the Trial the Trial Part (N) (N) (N) (N)

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PART 1 13 12 12 1 PART 2 12 12 12 0 PART 3 12 12 12 0

診断及び主要な組入れ基準：

 治験に関連する何らかの手順を開始する前に、治験への参加について文書による同意が得られている被 験者（「治験に関連する手順」とは、被験者の通常の管理においては実施されないと考えられる手順を 示す）

 年齢18歳以上70歳以下

 治験担当医師の判断により、糖尿病の基礎疾患及び併発疾患（コントロール可能な高血圧及び異脂肪血 症等）を除き、既往歴、身体所見及び臨床検査から全般的に健康と判断される男性被験者

 1型糖尿病患者と診断され、インスリン治療期間が12ヵ月以上

 BMI（kg/m²）18.0以上27.0以下

 HbA1c10%以下（中央測定機関による測定）

 1日のBasalインスリン投与量が0.2単位/kg/日超、0.8単位/kg/日未満であり、1日総インスリン投与量が

1.2単位/kg/日未満

 空腹時Cペプチド0.3 nmol/L未満

 治験薬の影響を受けた精子による妊娠を避けるため、生殖能力があり不妊手術を受けていない被験者に ついては、治験期間中及び治験終了後1ヵ月まで、適切な避妊法（コンドームの使用、パートナーの女 性による避妊又は性的禁欲）実施の受け入れが可能な被験者。また、パートナーの女性に対しては効果 の高い避妊（パール指数が1%未満の避妊法）の実施が強く推奨される。

被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：

各Partのinsulin 454の用量は以下のとおりした。

 Part 1：SIBA B（1200 nmol/mL）、2.5 nmol/kg/日の治験薬を皮下投与した。ロット番号：SLDP002

 Part 2：SIBA B（1200 nmol/mL）、5.0 nmol/kg/日の治験薬を皮下投与した。ロット番号：SLDP002

 Part 3：SIBA C（600 nmol/mL）、5.0 nmol/kg/日の治験薬を皮下投与した。ロット番号：SLDP004 投与期間：

 Part 1：1日1回、6日間投与

 Part 2：1日2回、6日間投与

 Part 3：1日1回、6日間投与

対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：

該当なし

評価基準：有効性

プライマリーエンドポイント（Part 1及びPart 3）

投与後0～24時間におけるGIR推移曲線下面積：AUCGIR,0-24h

プライマリーエンドポイント（Part 2）

投与後0～12時間におけるGIR推移曲線下面積：AUCGIR,0-12h

薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント（Part 1、Part 2及びPart 3共通）

 投与開始時のグルコース注入速度（GIR）：GIR0h

 投与後12時間のGIR：GIR12h

 投与後24時間のGIR：GIR24h

 投与後0～6時間におけるGIR推移曲線下面積：AUCGIR,0-6h

 投与後0～12時間におけるGIR推移曲線下面積：AUCGIR,0-12h

 投与後0～24時間におけるGIR推移曲線下面積：AUCGIR,0-24h

 投与後12～24時間と投与後0～24時間のGIR推移曲線下面積の比：AUCGIR,12-24h/AUCGIR,0-24h

 AUCGIR, 0-24hの75%に到達する時間：t75%,AUCGIR,0-24h

 AUCGIR, 0-24hの50%に到達する時間：t50%,AUCGIR,0-24h

 AUCGIR, 0-24hの25%に到達する時間：t25%,AUCGIR,0-24h

 AUCGIR, 0-24hの25%からAUCGIR, 0-24hの75%に到達するまでに要した時間：t75%,AUCGIR,0-24h- t25%,AUCGIR,0-24h

 スムージング化されたGIR推移プロファイルで1 mg/kg/分を超えた時間の合計：tGIR>1 mg/kg/min

 スムージング化されたGIR推移プロファイルで2 mg/kg/分を超えた時間の合計：tGIR>2 mg/kg/min

薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント（Part 1及びPart 3のみ）

 投与後0～24時間における最大GIR：GIRmax,0-24h

 GIRmax,0-24h到達時間：time to GIRmax,0-24h

 スムージング化されたGIR推移プロファイルでGIRmax,0-24hの50%を超えた時間の合計：tGIR>50% GIRmax,0-24h

 投与後24時間と投与開始時のGIRの差：Delta(GIR0h,GIR24h)

 GIRmax,0-24hと最低GIRの差：Range(GIR,0-24h)

 GIRmax,0-24hを平均AUCGIR,0-24h（GIRmax,0-24h/1440）で除した値：GIRmax,0-24h/average(GIR,0-24h)

 Range(GIR,0-24h)を平均AUCGIR,0-24hで除した値：Peak-to-trough(GIR,0-24h)変化率 薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント（Part 2のみ）

 投与後0～12時間における最大GIR：GIRmax,0-12h

 投与後12～24時間における最大GIR：GIRmax,12-24h

 GIRmax,0-12h到達時間：time to GIRmax,0-12h

 GIRmax,12-24h到達時間：time to GIRmax,12-24h

 スムージング化されたGIR推移プロファイルでGIRmax,0-12hの50%を超えた時間の合計：tGIR>50% GIRmax,0-12h

 スムージング化されたGIR推移プロファイルでGIRmax,12-24hの50%を超えた時間の合計：tGIR>50%

GIRmax,12- 24h投与後12時間と投与開始時のGIRの差：Delta(GIR0h,GIR12h)

 投与後24時間と投与後12時間のGIRの差：Delta(GIR12h,GIR24h)

 GIRmax,0-12hと最低GIRの差：Range(GIR,0-12h)

 GIRmax,12-24hと最低GIRの差：Range(GIR,12-24h)

 GIRmax,0-12hを平均GIR0-12h（GIRmax,0-12h/720）で除した値：GIRmax,0-12h/average(GIR,0-12h)

 Range(GIR,0-12h)を平均GIR0-12hで除した値：Peak-to-trough(GIR,0-12h)変化率

 Range(GIR,12-24h)を平均GIR12-24hで除した値：Peak-to-trough(GIR,12-24h)変化率 薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント（Part 1、Part 2及びPart 3共通）

 投与後0～24時間における血清中insulin 454濃度推移曲線下面積：AUCins,0-24h

 投与後0～12時間における血清中insulin 454濃度推移曲線下面積：AUCins,0-12h

 投与後0～6時間における血清中insulin 454濃度推移曲線下面積：AUCins,0-6h

 投与後12～24時間における血清中insulin 454濃度推移曲線下面積：AUCins,12-24h

 投与後12～24時間と投与後0～24時間の血清中insulin 454濃度推移曲線下面積の比：

AUCins,12-24h/AUCins,0-24h

 Insulin 454の消失半減期：t1/2

 Insulin 454の見かけのクリアランス：CL/F

 Insulin 454の終末相の速度定数：_z

薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント（Part 1及びPart 3のみ）

 投与後0～24時間における最高血清中insulin 454濃度：Cmax,0-24h

 Cmax,0-24h到達時間：time to Cmax,0-24h

 投与後24時間と投与開始時の血清中insulin 454濃度の差：Delta(ins0h,ins24h)

 Cmax,0-24hと最低血清中insulin 454濃度の差：Range(ins,0-24h)

 Range(ins,0-24h)を投与後0～24時間における平均血清中insulin 454濃度で除した値：Peak-to-trough(ins,0-24h) 変化率

薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント（Part 2のみ）

 投与後0～12時間における最高血清中insulin 454濃度：Cmax,0-12h

 投与後12～24時間における最高血清中insulin 454濃度：Cmax,12-24h

 Cmax,0-12h到達時間：time to Cmax,0-12h

 Cmax,12-24h到達時間：time to Cmax,12-24h

 投与後12時間と投与開始時の血清中insulin 454濃度の差：Delta(ins0h,ins12h)

 投与後24時間と投与後12時間の血清中insulin 454濃度の差：Delta(ins12h,ins24h)

 Cmax,0-12hと最低血清中insulin 454濃度の差：Range(ins,0-12h)

 Cmax,12-24hと最低血清中insulin 454濃度の差：Range(ins,12-24h)

 Range(ins,0-12h)を投与後0～12時間における平均血清中insulin 454濃度で除した値：Peak-to-trough(ins,0-12h) 変化率

 Range(ins,12-24h)を投与後12～24時間における平均血清中insulin 454濃度で除した値：Peak-to-trough(ins

,12-24h)変化率

評価基準：安全性

有害事象、安全性に関する臨床検査項目、身体所見、バイタルサイン、心電図、注射部位の局所忍容性、

血糖値、低血糖及びinsulin 454抗体 統計手法：

AUCGIRのエンドポイントはスムージング化されたGIR推移プロファイルより台形法を用いて算出した。単 回投与後及び定常状態における薬力学的作用プロファイルは、対数変換後のAUCGIRを従属変数、時期（単 回投与後及び定常状態）を固定効果、被験者内相関を考慮し、被験者を変量効果として含めた混合効果モ デルを用い、Partごとに評価した。解析に用いたモデルは以下のとおりである。

Yij= + j+ Ui+ ij

ここで、

 Yij：被験者iの時期jの対数変換後のAUCGIR

 ：総平均

 j：時期jの主効果

 Ui：被験者iの変量効果

 ij：被験者iの時期jの残差

である。変量効果Uiは独立に同一の正規分布N(0, ω²)、残差ijは互いに独立に同一の正規分布N(0, σ²)に従 い、変量効果Uiと残差jは独立であると仮定した。

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