治験の標題：
小児、青少年及び成人の1型糖尿病患者を対象としたNN54011の薬物動態の特性の検討試験 治験責任医師名：
治験実施施設：
, Germany 公表文献（引用文献）：
なし（総括報告書作成時）
治験期間：
2010年6月7日～2010年11月12日
開発のフェーズ：
第1相
目的：
主要目的：
小児、青少年及び成人1型糖尿病患者を対象として、インスリン デグルデク/インスリン アスパルト
（IDegAsp）の薬物総曝露量を検討する。
副次的目的：
IDegAspの薬物動態の特性を3つの年齢の異なる集団間で比較する。
3つの年齢の異なる集団におけるIDegAspの薬物動態の特性を検討する。
小児、青少年及び成人1型糖尿病患者におけるIDegAspの安全性及び忍容性を評価する。
治験方法：
本治験は、小児（6～11歳）、青少年（12～17歳）及び成人（18～65歳）の1型糖尿病患者を対象とし て、IDegAspの薬物動態の特性を検討する、1施設、非盲検、単回投与、並行群間比較試験であった。本治 験は、被験者の適格性を評価するスクリーニング来院（来院1）、投与来院（来院2）及び事後調査来院
（来院3）により構成された。IDegAspの薬物動態の特性は57時間〔治験薬投与（day 1の朝）からday 3 の午後まで〕評価した。投与来院において、被験者は治験薬の投与後36時間、又は治験責任医師が必要と 判断した場合はそれ以降も入院した。被験者は、投与後57時間に、血清中IDeg濃度及び血漿中グルコース 濃度の解析のための採血を行うために再び来院した。スクリーニング来院（来院1）は投与来院（来院2）
前2～21日に、事後調査来院は投与来院（来院2）後7～21日に行なうよう計画された。各被験者の計画さ れた治験期間は、11～44日間であった。
計画及び解析された被験者数：
計36例の被験者〔小児（6～11歳）12例、青少年（12～17歳）12例及び成人（18～65歳）12例〕が治験 を完了するよう計画された。43例がスクリーニングを受け、38例（小児12例、青少年13例及び成人13 例）が治験薬の投与を受け、治験を完了した。38例すべてが、最大の解析対象集団〔Full Analysis Set
（FAS）〕及び安全性解析対象集団に含められた。
診断及び主要な組入れ基準：
1：NN5401は、インスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）の旧称である。
インスリンの頻回投与又は持続皮下インスリン注入療法（CSII）による治療期間12ヵ月以上、年齢6以上 65歳以下、BMI（kg/m2）は小児及び青少年の男女では3～97パーセンタイルBMI及び成人では30.0以下 の1型糖尿病患者男女（臨床診断に基づく）。
主な除外基準は、スクリーニングにおいて治験責任医師が臨床的に問題となる血液学的検査、血液生化学 的検査又は尿検査異常を有すると判断する被験者、悪性腫瘍の既往又は悪性腫瘍を有する被験者、心疾患 を有する被験者、スクリーニングにおいて治験責任医師が血圧の異常を有すると判断する被験者、治験責 任医師が増殖網膜症又は黄斑症あるいは重度の神経障害を有すると判断する被験者、治験責任医師が重大 な低血糖又は無自覚低血糖を繰り返し発現していると判断する被験者及び過去6ヵ月間に糖尿病性ケトア シドーシスにより入院した被験者であった。
被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDegAsp（F）：3 mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.5単位/kgのIDegAspを鼠径部より上部の下腹部の皮膚をつまみ上げて単回皮下投与した。
ロット番号：XCQ0011
投与期間：
すべての被験者はIDegAsp（0.5単位/kg）の単回投与を受けた。
対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：
本治験では対照薬は使用しなかった。
評価基準：有効性 薬力学的作用
血漿中グルコース濃度 薬物動態
血清中IDeg濃度
血清中IAsp濃度 評価基準：安全性
有害事象
安全性に関する臨床検査項目
身体所見
バイタルサイン
局所注射部位反応
低血糖
統計手法：
薬物動態及び薬力学的作用の解析はFASに基づき実施した。安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき 実施した。安全性解析対象集団には、少なくとも1回の治験薬の投与を受けたすべての被験者を含めた。
プライマリーエンドポイントの解析
主要目的は以下の2つのプライマリーエンドポイントにより検討される。
単回投与後0～無限大時間における血清中IDeg濃度推移曲線下面積（AUCIDeg,0-inf,SD）
単回投与後0～12時間における血清中IAsp濃度推移曲線下面積（AUCIAsp,0-12h,SD）
AUCIDeg,0-inf,SDは、2つの面積の合計（すなわち、投与後0～tz（定量が可能であった最終観測時点）及び
tz～無限大時間の血清中IDeg濃度推移曲線下面積の和）として算出した。
AUCIAsp,0-12h,SDは、0～12時間の測定値及び実際の測定時間に基づき線形台形法を用いて血清中IAsp濃度
推移曲線より算出した。
対数変換したプライマリーエンドポイント（AUCIDeg,0-inf,SD及びAUCIAsp,0-12h,SD）を、年齢群（小児／青少 年／成人）を固定効果とした分散分析で解析した。また、不等分散の可能性を考慮に入れ、誤差項は年 齢群に依存するものとした。
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析
単回投与後の標準食摂取後0～6時間における血漿中グルコース濃度推移曲線下面積でベースライン値を 超えた部分の面積（AUCPG-baseline,0-6h,meal,SD）を、年齢群（小児／青少年／成人）を固定効果、ベースライ ンの値を共変量として含めた分散分析で解析した。また、不等分散の可能性を考慮に入れ、誤差項は年 齢群に依存するものとした。単回投与後の標準食摂取後の最高血漿中グルコース濃度とベースラインの 値の差（delta PGmax,meal,SD）及び最高血漿中グルコース濃度（PGmax,meal,SD）は、記述統計量を示した。
薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析
単回投与後のIDeg濃度推移曲線から算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント：単回投 与後の投与後0～57時間におけるIDeg濃度推移曲線下面積（AUCIDeg,0-57h,SD）、最高血清中IDeg濃度
（Cmax,IDeg,SD）、Cmax,IDeg,SD到達時間（tmax,IDeg,SD）、消失半減期（t½,IDeg,SD）、平均滞留時間
（MRTIDeg,SD）、終末相で推定された見かけの分布容積（Vz/FIDeg,SD）及び見かけの血清クリアランス
（CL/FIDeg,SD）
AUCIDeg,0-57h,SD、Cmax,IDeg,SD、単回投与後0～無限大時間における血清中IAsp濃度推移曲線下面積
（AUCIAsp,0-inf, SD）及び最高血清中IAsp濃度（Cmax,IAsp,SD）を、プライマリーエンドポイントと同様の方法
で解析した。その他のすべてのエンドポイントは、記述統計量で示した。
Post hoc解析
規制当局の要求により、すべての薬物動態及び薬力学的作用について成人被験者群と前思春期被験者群及 び成人被験者群を比較した。これらの解析は、年齢群別の解析と同様の方法で実施した〔被験者をTanner 分類に基づき新たに区分し（前思春期被験者群、思春期発来被験者群及び成人被験者群）、新しい区分を 固定効果として解析した〕。
被験者背景：
治験薬の投与を受けた38例中36例が白人であり、他の2例は「その他」で報告された。男性及び女性の数 は小児被験者群では同様であり、青少年被験者群及び成人被験者群では女性と比較し男性が多かった。平 均年齢（平均±標準偏差）は、小児被験者群で10.3±1.0歳、青少年被験者群で14.7±2.0歳、成人被験者群 で25.1±11.2歳であった。糖尿病罹病期間の平均は、小児被験者群で5.8年、青少年被験者群で5.6年と同 程度であり、成人被験者群で11.3年であった。HbA1c（平均±標準偏差）は小児被験者群で7.7±1.0%、青 少年被験者群で7.6±0.9%、成人被験者群で7.7±0.9%であった。小児被験者及び青少年被験者をTanner分 類に基づいて分類したところ、6例が前思春期被験者群に19例が思春期発来被験者群に分類された。
有効性の結果及び結論：
年齢群別についての検討
薬物動態に関するエンドポイント
IDegAspのIAspの薬物総曝露量（AUCIAsp,0-12h,SD）を成人被験者群と比較した結果、小児被験者群では大 きく〔比（小児被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.69 [1.02; 2.80]〕、青少年被験者群 では同様であった〔比（青少年被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.14 [0.76; 1.69]〕。
IDegAspのIAspの最高血中濃度（Cmax,IAsp,SD）を成人被験者群と比較した結果、小児被験者群では高く
〔比（小児被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.66 [1.10; 2.51]〕、青少年被験者群では 同様であった〔比（青少年被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.16 [0.84; 1.61]〕。
IDegAspのIAspのonset of appearanceの中央値及び最高血中濃度到達時間の中央値は、それぞれ投与後9
～14分及び投与後60～78分であり、小児被験者群、青少年被験者群及び成人被験者群で同様であった
（記述統計量に基づく）。
IDegAspのIDegの薬物総曝露量（AUCIDeg,0-inf,SD）を成人被験者群と比較した結果、小児被験者群では大
きい傾向〔比（小児被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.42 [0.94; 2.16]〕、青少年被験 者群では同様であった〔比（青少年被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.23 [0.96;
1.58]〕。
IDegAspのIDegの最高血中濃度（Cmax,IDeg,SD）を成人被験者群と比較した結果、小児被験者群では高く
〔比（小児被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.38 [1.09; 1.76]〕、青少年被験者群では 同様であった〔比（青少年被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.16 [0.95; 1.42]〕。
IDegAspのIDegの最高血中濃度到達時間の中央値は投与後9～11時間であり、小児被験者群、青少年被
験者群及び成人被験者群で同様であった（記述統計量に基づく）。
薬力学的作用に関するエンドポイント
標準食摂取後のIDegAspの血糖降下作用（AUCPG-baseline,0-6h,meal,SD）について、ペアワイズの比較において 小児被験者群、青少年被験者群及び成人被験者群間で統計的に有意な違いはなかった。
標準食摂取後の最高血漿中グルコース濃度（PGmax,meal,SD）及び最高血漿中グルコース濃度とベースライ ンの値の差（delta PGmax,meal,SD）は、小児被験者群、青少年被験者群及び成人被験者群間で同様であった
（記述統計量に基づく）。
思春期の発達段階別についての検討
前思春期であった被験者数が少なかったことから（6例）、前思春期被験者群に関する結果の解釈には注意 を要する。
薬物動態に関するエンドポイント
IDegAspのIAspの薬物総曝露量（AUCIAsp,0-12h,SD）を成人被験者群と比較した結果、前思春期被験者群で は統計的に有意な違いはなく〔比（前思春期被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.29
[0.48; 3.49]〕、思春期発来被験者群では大きい傾向であった〔比（思春期発来被験者／成人被験者）の推
定値及び95%信頼区間：1.40 [0.97; 2.02]〕。
IDegAspのIAspの最高血中濃度（Cmax,IAsp,SD）を成人被験者群と比較した結果、前思春期被験者群では統 計的に有意な違いはなく〔比（前思春期被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.35 [0.67;
2.71]〕、思春期発来被験者群では高かった〔比（思春期発来被験者／成人被験者）の推定値及び95%信
頼区間：1.39 [1.01; 1.90]〕。
IDegAspのIAspのonset of appearanceの中央値及び最高血中濃度到達時間の中央値は、それぞれ投与後 10～13分及び投与後60～78分であり、前思春期被験者群、思春期発来被験者群及び成人被験者群で同様 であった（記述統計量に基づく）。
IDegAspのIDegの薬物総曝露量（AUCIDeg,0-inf,SD）を成人被験者群と比較した結果、前思春期被験者群で は同様であり〔比（前思春期被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.01 [0.57; 1.78]〕、思 春期発来被験者群では大きい傾向であった〔比（思春期発来被験者／成人被験者）の推定値及び95%信 頼区間：1.41 [1.09; 1.83]〕。
IDegAspのIDegの最高血中濃度（Cmax,IDeg,SD）を成人被験者群と比較した結果、前思春期被験者群では統 計的に有意な違いはなく〔比（前思春期被験者／成人被験者）の推定値及び95%信頼区間：1.27 [0.84;
1.94]〕、思春期発来被験者群では高かった〔比（思春期発来被験者／成人被験者）の推定値及び95%信
頼区間：1.26 [1.05; 1.51]〕。
IDegAspのIDegの最高血中濃度到達時間の中央値は投与後9～11時間であり、前思春期被験者群、思春
期発来被験者群及び成人被験者群で同様であった（記述統計量に基づく）。
薬力学的作用に関するエンドポイント
標準食摂取後のIDegAspの血糖降下作用（AUCPG-baseline,0-6h,meal,SD）について、ペアワイズの比較において 前思春期被験者群、思春期発来被験者群及び成人被験者群間で統計的に有意な違いはなかった。
標準食摂取後の最高血漿中グルコース濃度（PGmax,meal,SD）及び最高血漿中グルコース濃度とベースライ ンの値の差（delta PGmax,meal,SD）は、前思春期被験者群、思春期発来被験者群及び成人被験者群間で同様 であった（記述統計量に基づく）。