高血圧以外の原因による脳出血の治療
◉エビデンス
海外の研究を主な対象としたシステマティックレ ビューにおいて、抗血栓療法中の頭蓋内出血の発症率は、
抗血小板療法（アスピリン、チクロピジン、クロピドグレ ル）では0.2〜0.3％/年であり1）（レベル1）、抗凝固療法（ワ ルファリン）では0.3〜1.2％/年である2、3）（レベル1）。動 脈硬化の危険因子を多く有する患者を対象とした研究に おいて、アスピリン単独と比較してクロピドグレルの併 用は脳出血発症を増加させなかったが4）（レベル2）、虚血 性脳血管障害患者を対象とした研究では、クロピドグレ ル単剤と比較してアスピリンの併用は脳出血の発症を 1.9倍増加させた5）（レベル2）。システマティックレビュー においても、虚血性脳卒中患者における抗血小板薬 2 剤 の長期併用はクロピドグレル単剤と比較して頭蓋内出血 発症を1.46倍増加させた6）（レベル1）。また、アスピリン とワルファリンの併用は、ワルファリン単独に比較して 脳出血の発症頻度を2.6〜3.0倍増加させた7）（レベル2）。 わ が 国 の 多 施 設 共 同 前 向 き 登 録 研 究（Bleeding with
Antithrombotic Therapy：BAT研究）の結果では、抗血栓 薬内服中の頭蓋内出血の発症頻度は、抗血小板薬単剤、
抗血小板薬 2 剤併用、ワルファリン単独、ワルファリン と抗血小板薬併用のそれぞれにおいて0.34％/年、0.60％
/年、0.62/年、0.96％/年であった8）（レベル3）。
非弁膜症性心房細動患者を対象にしたNOACの各臨床 試験において、NOACに関連した頭蓋内出血の発症率は ワルファリンと比較して有意に低かった（ワルファリン に対し、ダビガトラン150mg× 2 回/日は60％、ダビガト ラン110mg× 2 回/日は70％、リバーロキサバン20mgま たは15mg× 1 回/日は29％、アピキサバン 5 mg× 2 回/
日は49％、エドキサバン60mg× 1 回/日は45％、エドキ サバン30mg× 1 回/日は66％の相対リスク減少が示され
ている）9-13）（レベル2～4）。また、日本人を含めたアジア
人を対象としたサブ解析においても、ダビガトランはワ ルファリンと比較して頭蓋内出血の発症頻度は有意に低 く14）（レベル3）、日本人のみを対象としたリバーロキサ バンの臨床試験でも同様の傾向を認めた15）（レベル3）。
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ワルファリン同様NOACに関連した脳出血に対しても新 鮮凍結血漿投与は推奨されておらず、PCCの有用性が示 唆されている29）（レベル4）。ただし12人の健常男性を用 いたランダム化試験においてPT、APTTなどの血液凝固 検査で評価する限り、PCC 50 IU/kg（Cofact®、Sanquin Blood Supply）の投与はリバーロキサバン（20mg 2 回/日、
2 日半内服）の効果抑制には有効であったが、ダビガトラ ン（150mg 2 回/日、2 日半内服）に対しては無効であった とする報告がみられる31）（レベル3）。
血栓溶解療法に伴う脳出血の頻度は、心筋梗塞で0.5〜
1.1％、肺塞栓で1.6〜1.9％32-35）（レベル4）であったが、脳 梗塞での頻度は症候性脳出血が3.3〜13％、無症候性出血 を含めると12〜58％と高率であった36-40）（レベル2～4）。 また、血栓溶解療法に脳出血を合併した際の急性期死亡 率は33〜60％と高率であった35、37、41）（レベル4）。
血栓溶解療法に伴う脳出血の危険因子は、高齢（65〜
75歳以上）、高血圧、糖尿病、低体重、脳血管障害の既往、
MRI（拡散強調像）での広範囲脳虚血、脳アミロイドアン ギオパチーの存在32、34-36、38、42）（レベル2～4）、National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）高値、early CT signs、抗血小板薬の使用（特に 2 剤併用）が報告されてい る43）（レベル4）。MRIにおけるmicrobleedsの存在は、血 栓溶解に伴う脳内出血を増加させる傾向にあったが有意 差は認められていない44）（レベル4）。腎機能障害に関し ては、血栓溶解後の脳出血の頻度を増加させるという報
告45-47）（レベル1～3）と増加させないという報告48）（レベ
ル4）の両者を認めている。血栓溶解療法後の脳出血は早 期に血腫拡大を来たしやすく、血腫拡大には収縮期血圧 が関与する可能性がある49）（レベル4）。脳梗塞発症前の ワルファリン内服は、PT-INR＜1.7であれば、頭蓋内出 血の発症リスクは増加せず（オッズ比1.2、95％信頼区間 0.7〜2.2）、機能転帰不良となるリスクも有意に低い（オッ ズ比0.6、95％信頼区間0.3〜0.9）とする報告50）（レベル3）
がある一方で、PT-INR≦1.7であっても血栓溶解療法に 起因する症候性頭蓋内出血のリスクが 2 〜4.1倍増加す るという報告もみられており51、52）（レベル2～4）、一定の 見解は得られていない。
心筋梗塞への血栓溶解療法に合併した脳出血に対して 外科的血腫除去を出血傾向の補正前に行うと、止血困難 となる例が報告されているが53）（レベル4）、非手術例と 比較して機能転帰の改善は有意ではないものの30日後の 生存率が高いとの報告もある41）（レベル4）。
抗血栓療法再開の可否とタイミングに関しては、頭蓋 内出血の再発および増悪と血栓症ならびに塞栓症発症の リスクベネフィットを考慮すべきであるが、現時点では 一定の見解や基準はない。抗血小板療法は、冠動脈疾患 海外の研究を主な対象としたシステマティックレビュー
において、抗凝固治療中の頭蓋内出血の発症リスクは、
ワルファリンと比較してNOACで有意に低値であった追1）
（レベル1）。75歳以上の高齢者を対象としたシステマ ティックレビューでもダビガトラン150mg× 2 回/日、ダ ビガトラン110mg× 2 回/日、アピキサバン 5 mg× 2 回/
日はワルファリンと比較して頭蓋内出血発症リスクの有 意な低下を認めた追2）（レベル1）。
抗凝固療法中に脳出血を合併した場合の急性期死亡率 は43〜54％と高率である16）（レベル4）。また、抗血小板 療法中に発症した脳出血においても、急性期死亡や血腫 拡大の頻度が増加すると報告されている17-20）（レベル2～
4）。
PT-INRの迅速な正常化に必要な血液製剤としては新 鮮凍結血漿よりもプロトロンビン複合体（乾燥ヒト血液 凝固第Ⅸ因子複合体（prothrombin complex concentrate：
PCC）（保険適用外）が有効であり21、22）（レベル3） 、PT-INR 2.0以上の患者に対しては発症 7 時間後（中央値：1.0
〜71.5時間後）のPCC 500〜1,500 IU（PPSB-HT®，ニチ ヤク）投与により、血腫拡大を有意に抑制し（p＝0.017）、
機能転帰を有意に改善した（p＝0.045）、とする報告があ る23）（レベル4）。活性化第Ⅶ因子製剤（保険適用外）に関 しては、新鮮凍結血漿24、25）（レベル4）やPCC26）（レベル4）
よりもPT-INRの正常化に有効であったとする報告がみ られる一方で、十分な転帰改善のエビデンスがないこと などから使用に対して否定的な見解もあり27）（レベル4）、 さらなる検討が必要である。PT-INRの正常化が不十分
（PT-INR＞1.35）な場合には再出血を 3 日以内に起こし や す く、PT-INR正 常 化 後 の ヘ パ リ ン 治 療 が 不 十 分
（APTT＜1.5倍）な場合には脳塞栓を生じやすいと報告さ れている28）（レベル4）。
ダビガトランの抗凝固作用の阻害のためにダビガトラ ンの特異的中和剤であるイダルシズマブが有効である追3、追4）
（レベル3）。イダルシズマブは海外の健常者47例を対象 とした第Ⅰ相プラセボ対象無作為化二重盲検試験にて重 篤な有害事象を認めなかった追3）（レベル4）。またダビガ トラン内服中に重篤な出血を発症した症例や緊急手術の ためにダビガトランの中和が必要とされた症例に対し て、イダルシズマブを投与する国際共同第Ⅲ相症例集積 試験の中間報告(n＝90)において、イダルシズマブはダビ ガトランの抗凝固作用を投与数分以内に完全に中和する ことが報告されている追4）（レベル3）。一方で凝固系第Xa 因子阻害薬（リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサ バン）の作用を特異的に阻害する薬剤は現時点で臨床応 用には至っていないが、内服後数時間以内であれば経口 活性炭による薬剤除去が有効と考えられる29）（レベル4）。
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脳卒中治療ガイドライン 2015［追補 2017］
Ⅲ
脳出血
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の合併などを考慮にいれて検討すべきである54）。抗凝固 療法中の脳出血に際し 1 〜 2 週間のワルファリン休薬を 行った場合、脳梗塞の発症率は 5 ％未満と報告されてい る55）（レベル4）。また、出血性脳卒中患者における早期 抗凝固療法は、肺塞栓症の発症リスクを37％低下させる が、血腫増大や死亡率に有意な差を認めなかったとして いる56）（レベル1）。血栓症ハイリスク患者では72時間以 内57）（レベル4）、機械弁患者では 7 〜14日以内58、59）（レベ ル4）に抗凝固療法を再開すべきとする報告がみられる 一方で、ワルファリン関連脳出血234例の検討から抗凝 固療法再開の至適タイミングを10〜30週後とする報告も みられている60）（レベル4）。なお、欧州のガイドライン では、脳梗塞発症と脳出血増悪再発のリスクを鑑みなが ら10〜14日後の抗凝固療法の再開54）、American Heart Association（AHA）のガイドラインでは静脈血栓の可能性 が高い症例では 1 〜 4 日後にヘパリンによる抗凝固療法 再開を考慮しても良いとしている61）（レベル5）。
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