週間から 6 か月までの日本人の症候性頭蓋内動 脈狭窄を対象に、アスピリンとシロスタゾールの併用療

法とアスピリン単独療法を比較する全国多施設共同研究

（Cilostazol-Aspirin THerapy Against Recurrent Stroke with Intracranial artery Stenosis：CATHARSIS）では、頭 蓋内動脈の進展や脳梗塞の再発に両群間で有意差は認め られなかった^58）（レベル2）。背景因子を補正した多重ロ ジスティック回帰分析では、脳卒中および新規無症候脳 梗塞の複合エンドポイントは、アスピリンとシロスタゾー ルの併用群でアスピリン単独群よりも有意に少なかった

（オッズ比0.34、95％信頼区間0.12～0.96、p＝0.04）^58）（レ ベル3）。

1999年から2003年に患者登録をしたWarfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease（WASID）試験は、発症 90日以内の脳梗塞ないしTIA患者で50～99％の頭蓋内主 幹動脈狭窄を有する患者を対象に行われた、ワルファリ ン投与群（INR 2.0～3.0）とアスピリン投与群（1,300mg/

日）のランダム化比較試験である。その結果、平均1.8年 の試験期間の間で、死亡や主要な出血などの副作用の発 現率がワルファリン群でアスピリン群に比し 2 倍以上と 有意に（p＝0.01～0.02）高く、一方で脳梗塞の再発率には 両群間で差がなかった^59）。以上の結果から、50～99％の 頭蓋内主幹動脈狭窄を有する患者にはワルファリンでな くアスピリンが投与されるべきと結論された^59）（レベル 2）。

50％以上の頚動脈狭窄を伴い、経頭蓋ドプラー検査で

109

脳卒中治療ガイドライン 2015［追補 2017］

Ⅱ

脳梗塞・ＴＩＡ

〔　51　〕

ン 服 用 中 の 頭 蓋 内 出 血 は、 欧 米 で 実 施 さ れ た 試 験

［CAPRIE（平均観察期間1.9年）、CHARISMA（平均観察 期間2.3年）、ESPRIT（平均観察期間3.5年）、SPS3（平均 観察期間3.4年）］では年間0.15～0.43％であったが、日本 や中国で実施された試験（CSPS2（平均観察期間2.4年）、

Sarpogrelate-Aspirin Comparative Clinical Study for Efficacy and Safety in Secondary Prevention of Cerebral Infarction（S-ACCESS）（平均観察期間1.6年）、JASAP（平 均観察期間1.3年）、CASISP（平均観察期間1.0年）では、

1.00～1.89％と明らかに高率であった。各試験の観察期 間が一様でないことから、頭蓋内出血のリスクを年間発 症率のみから判断することには慎重を要するが、アジア 人種ではアスピリン服用時の頭蓋内出血が欧米人に比し 多いことは留意すべきである^67）（レベル2）。

一方、シロスタゾールを投与した臨床試験は中国と日 本でしか行われていないが、これらの試験（CSPS、

CSPS2、CASISP）での頭蓋内出血年間発症率は、0.27～

0.42％と低率であった^26）（レベル1）。また、クロピドグレ ルは、欧米での試験（CAPRIE）では頭蓋内出血の年間発 症率は0.18％であったが、欧米と一部のアジアで実施さ れた試験（MATCH）（観察期間1.5年のデザイン）、PRoFESS

（平均観察期間2.5年）では、0.41～0.47％と軽度上昇して おり、日本での第Ⅲ相試験（平均観察期間1.3年）では 0.70％とやや高値であった^68）（レベル2）。また、クロピド グレルの日本における市販後調査（COSMO）では、脳出 血がアテローム血栓性脳梗塞患者で0.37％、ラクナ梗塞 患者で0.45％、TIA患者で0.32％に認められた^69）（レベル 4）。頭蓋内出血に関しては、ラクナ梗塞患者では、クロ ピドグレル単独群では0.42％であったのに対し、アスピ リン併用群では1.51％と有意に（p＝0.0366）増加してい た^69）（レベル4）。アテローム血栓性脳梗塞やTIA患者で は、両群間でそのような有意差は認められなかった。以 上より、ラクナ梗塞では、クロピドグレルとアスピリン の併用は控えるべきである（レベル4）。

なお、わが国で実施されたクロピドグレルの用量比較 試験（COMPASS）で、対象を20歳以上75歳未満かつ体重 が50kg以上に限った検討では、頭蓋内出血の年間発症率 は75mg/日群も50mg/日群もともに0.20％と欧米並みに 低かった^70）（レベル2）。市販後調査の結果からはクロピ ドグレル服用時の頭蓋内出血は、欧米に比し実臨床では 約2倍多い可能性があるが、処方する患者を75歳未満か つ体重50kg以上に限った場合には頭蓋内出血は増えない 可能性がある。

12．抗血小板薬服用中の血圧管理

脳卒中ないしTIAの既往患者における降圧療法の有効 性と安全性を検証した国際的なプラセボ対照ランダム化 の発生率は、1 年後で17.5％、2 年後で19.8％であり、予

想に反して大変低かった。これは、最初の90日間のアス ピリンとクロピドグレルの併用療法とその後のアスピリ ン単独療法、および厳格な血圧管理とLDL-コレステロー ル管理などからなる高度内科治療が脳梗塞再発予防に優 れていることを示している（レベル2）。

9．抗血小板薬の中止・休薬

長期アスピリン服用中の虚血性脳卒中例あるいはTIA 例を対象とした症例対照研究では、アスピリン中止・休 薬に伴う虚血性脳卒中またはTIA発症のオッズ比は3.4

（95％信頼区間1.08～10.63、p＜0.005）であり、特に冠動 脈疾患を有する例におけるアスピリン中止・休薬のリス クが示された^62）（レベル4）。

抗血小板薬中止・休薬に関連した脳卒中例は、対象と したすべての脳卒中例の4.49％を占めたに過ぎなかった が、これらの例は中止・休薬後6～10日以内に発症してい た^63）（レベル4）。

わが国の歯科三学会合同の「科学的根拠に基づく抗血 栓療法患者の抜歯に関するガイドライン2010年版」^64）や、

2012年に改訂された日本消化器内視鏡学会の「脳血栓薬 服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン」^65）など では、出血時の対処が容易な処置・小手術（抜歯、白内障 手術など）の施行時は、抗血小板薬の内服続行が勧めら れている（レベル4）。出血低危険度の消化器内視鏡では、

アスピリン、アスピリン以外の抗血小板薬はいずれも休 薬なく施行して良いとされている（レベル4）。出血高危 険度の消化器内視鏡では、アスピリン以外の抗血小板薬 単独内服の場合には休薬を原則として、休薬期間はチエ ノピリジン誘導体が 5 ～ 7 日間、チエノピリジン誘導体 以外の抗血小板薬は 1 日間の休薬とし、血栓塞栓症の発 症リスクが高い症例では、アスピリンまたはシロスタ ゾールへの置換を考慮するとされている（レベル4）。そ の他詳細は、上記ガイドラインを参照してほしい。それ ぞれの記述の科学的根拠のレベルは決して高くないが、

抗血小板薬の不用意な中止による血栓塞栓症のリスクを 回避することが臨床的に有用と判断されている。

10．抗血小板薬服用と発症・再発時重症度

1,643例の急性期虚血性脳卒中例あるいはTIA例を対 象とした横断調査では、発症前のいずれかの抗血小板薬 服用と、入院時あるいは入院 1 週間後の重症度（NIH Stroke Scale：NIHSS）、入院後回復度との間に、何ら有 意な関係は認められなかった^66）（レベル4）。

11．抗血小板薬服用中の頭蓋内出血

脳梗塞再発予防を目的として最近行われた抗血小板薬 の大規模ランダム化比較試験で、各抗血小板薬を投与さ れた患者の頭蓋内出血の年間発症率を見ると、アスピリ

110 〔　52　〕

［引用文献］

1）Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002；324：71-86.

2）Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--I：Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994；

308：81-106.

3）Shinohara Y, Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, Fukuuchi Y, et al. Antiplatelet cilostazol is beneficial in diabetic and/or hypertensive ischemic stroke patients. Subgroup analysis of the cilostazol stroke prevention study. Cerebrovasc Dis 2008；

26：63-70.

4）Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, Fiorella D, Turan TN, Janis LS, et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis

（SAMMPRIS）：the final results of a randomised trial. Lancet 2014；383：333-341.

5）He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke：a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998；280：1930-1935.

6）Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE-3rd, Satterfield MH, Abebe BL, Dicker LW. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med 1999；

159：1248-1253.

7）Shinohara Y, Nishimaru K, Sawada T, Terashi A, Handa S, Hirai S, et al. Sarpogrelate-Aspirin Comparative Clinical Study for Efficacy and Safety in Secondary Prevention of Cerebral Infarction（S-ACCESS）：A randomized, double-blind, aspirin-controlled trial. Stroke 2008；39：1827-1833.

8）Shinohara Y, Nishimaru K, for the S-ACCESS study group.

Sarpogrelate versus aspirin in secondary prevention of cerebral infarction：differential efficacy in diabetes? Subgroup analysis from S-ACCESS. Stroke 2009；40：2862-2865.

9）Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta- analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009；373：

1849-1860.

10）Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, Pyhtinen J, Savolainen ER, Hillbom M. Regular aspirin-use preceding the onset of primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke 2006；37：129-133.

11）Naidech AM, Jovanovic B, Liebling S, Garg RK, Bassin SL, Bendok BR, et al. Reduced platelet activity is associated with early clot growth and worse 3-month outcome after intracerebral hemorrhage. Stroke 2009；40：2398-2401.

12）Huang Y, Cheng Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, et al.

Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke：

a randomised, double-blind, pilot study. Lancet Neurol 2008；

7：494-499.

13）Charidimou A, Kakar P, Fox Z, Werring DJ. Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk：systematic review and metaanalysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts. Stroke 2013；44：995-1001.

14）Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, Shimada K, Goto S, Uchiyama S, et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin- associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients：the results from the MAGIC study. J Gastroenterol 2014；49：814-824.

15）Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomized trials. Stroke 2000；31：

1779- 1784.

16）Sudlow CL, Mason G, Maurice JB, Wedderburn CJ, Hankey GJ. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing 比 較 試 験（Perindopril Protection against Recurrent

Stroke Study：PROGRESS）の中で、何らかの抗血栓薬 を服用中の患者では、降圧薬を服用していた群はプラセ ボ群に比し、明らかに頭蓋内出血が少なかった（相対リ スク 0.54、95％信頼区間 0.07～0.69）^71）（レベル2）。収縮 期血圧を＜120mmHg、120～139mmHg、140～159mmHg、

≧160mmHgの4分位で検討すると、120mmHg未満の群（中 央値113mmHg）で他の群に比し有意に（p trend＝0.007）頭 蓋内出血が少なかった^71）（レベル3）。なお、頭蓋外出血 に関してはそのような関係は認められなかった。

2003年から2006年に日本で実施された、抗血栓薬服用 中の患者を対象とした前向き多施設観察コホート研究

（BAT研究）によると、4,009人の登録患者のうち、47.2％

が単一の抗血小板薬を、8.7％が 2 剤の抗血小板薬を服用 し、32.4％がワルファリンを服用、11.7％がワルファリン と抗血小板薬を服用していた^72）。抗血小板薬の中では、

アスピリン単剤、チクロピジン単剤ないしアスピリンと チクロピジンの併用が大半を占めていた。中央値19か月 間の観察期間中に頭蓋内出血を発症した患者では、それ 以外の患者に比し、観察期間中の収縮期および拡張期血 圧が登録時に比し上昇する傾向にあり、多変量解析で他 の背景因子を補正すると、1 か月から 6 か月間、7 か月か ら12か月間の平均収縮期血圧と 7 か月から12か月間の平 均拡張期血圧は、頭蓋内出血の独立した予測因子であっ た^72）（レベル3）。ROC分析では、頭蓋内出血を予測する カットオフ値は130/81mmHgと計算された^72）（レベル3）。

また、ラクナ梗塞既往患者を対象に2003年から2011年 にかけて海外で施行されたSPS3試験において、平均3.7 年の観察期間中の全脳卒中発症率は、目標収縮期血圧 130mmHg未満の患者群では同130～149mmHgの患者群に 比し、統計的に有意差はなかったものの（p＝0.08）、全脳 卒中発症は19％抑制され、特に脳出血は前者で後者に比 し有意に（p＝0.03）、63％も抑制されていた^73）（レベル3）。 両群間で降圧治療による合併症の発症に有意差はなく、

収縮期血圧130mmHg未満を目標とする降圧治療は安全 に施行可能であると結論されている^73）。

なお、CSPS2のサブ解析として、脳出血の発症率は、

どの収縮期血圧レベルにおいてもアスピリン群のほうが シロスタゾール群より高く、特に140mmHgより高いレベ ルでは有意に高かった^74）（レベル3）。この事実は、アス ピリンを処方する際は特に血圧の管理が重要であること を示唆している。

以上より、抗血小板薬を処方する際は、頭蓋内出血を 予防するために血圧の管理がきわめて重要であり、目標 として収縮期血圧を130mmHg未満に管理することが一 般に推奨される。