脳梗塞慢性期 3
◉エビデンス
高血圧は、脳梗塞の発症に対し最大の危険因子である ことはよく知られている。欧米の研究では、収縮期血圧 160mmHg以上が脳卒中の発症に最も関与している1）（レ ベル4）。本邦の研究では、収縮期血圧160mmHg以上の患 者の脳梗塞の発症リスクは3.46倍、拡張期血圧 95mmHg 以上では3.18倍であった2）（レベル4）。
脳卒中再発予防についても高血圧のコントロールは非 常に重要である。脳卒中の再発予防に対する降圧療法の 有効性に関しては、10試験のメタアナリシスでは降圧療 法により脳卒中再発は29％減少したとしており3）、他の 報告では約30％の相対危険度の減少がみられたとしてい る4）（レベル1）。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害 薬単独またはACE阻害薬と利尿薬併用群の効果を検討し たPerindopril Protection against Recurrent Stroke Study
（PROGRESS試験）では、プラセボ群に比べて（他の降圧 薬の併用は両群とも可）収縮期血圧で 9 mmHg、拡張期血 圧は平均 4 mmHg低下し、脳卒中の再発が28％減少した5）
（レベル2）。他の報告でも利尿薬投与群では、収縮期血 圧で 5 mmHg、拡張期血圧は 2 mmHg低下して脳卒中の再 発が29％減少した6）（レベル2）。以上のように降圧治療 は脳卒中再発を有意に抑制させる。それに対し、利尿薬、
β遮断薬で再発予防効果に否定的な報告もある7、追1）（レ ベル2）。
脳梗塞慢性期における降圧目標値は多くのガイドライ ンで少なくとも140/90mmHg未満にすべきであるとされ ている（レベル5）。『日本高血圧学会ガイドライン（JSH 2014）』でも脳血管障害慢性期の降圧目標は、140/90 mmHg未満としており、両側頚動脈高度狭窄例や主幹動
脈閉塞例では下げすぎに留意する必要があるとしてい る。ラクナ梗塞や抗血栓薬内服例では忍容性があれば 130/80mmHg未満を目指すという降圧目標が推奨されて いる8）。
JカーブまたはUカーブ現象、すなわち過度の降圧に伴 い再発率が上昇するか否かは、報告により一定しておら ず9）（レベル2）、再発予防に最適な降圧レベルは確定して いない。一過性脳虚血発作（TIA）あるいは軽度の脳卒中 において収縮期血圧130mmHgおよび拡張期血圧80mmHg までは血圧が低いほど再発のリスクは低下し、Jカーブ 現象はないとする報告がある10）（レベル4）。上述した PROGRESS試験のサブ解析でも明らかなJカーブ現象は みられなかった11）（レベル3）。ラクナ梗塞症例を対象に したSecondary Prevention of Small Subcortical Stroke
（SPS3）試験では収縮期血圧130mmHg未満、130～149 mmHgにコントロールされた 2 群間で脳卒中再発率に差 はなかった12）（レベル2）。一方、Jカーブ現象があるとす る報告では、最も再発率が低い拡張期血圧はラクナ梗塞 80～84mmHg、アテローム血栓性脳梗塞85～89 mmHgで あったとしている（降圧薬の種類別の解析なし）13）（レベ ル4）。発症から120日以内の脳梗塞症例を120mmHg未満、
120～130mmHg、130～140mmHg、140～150mmHg、
150mmHg以上の 5 群に分け平均2.5年間降圧療法を行っ た試験では、130～140mmHgにコントロールした群と比 較して120mmHg未満、140mmHg以上の群で脳卒中再発リ スクが増加した14）（レベル2）。その他、非心原性脳梗塞 症例を対象とし、120mmHg未満、120～140mmHg、140mm Hg以上の 3 群で再発率を比較した試験では、120～140 mmHg群の再発率が最も低かったとしている15）（レベル 1．脳梗塞の再発予防では、降圧療法が推奨される。目標とする血圧レベルは少なくとも140/90
mmHg未満とするよう強く勧められる（グレードA）。
2．両側内頚動脈狭窄、主幹動脈閉塞症例では降圧療法を考慮しても良いが過度の降圧に注意する
（グレードC1）。
3．ラクナ梗塞、抗血栓薬内服中では、可能であればより低い血圧レベルが推奨され、血圧は 130/80mmHg未満を目指すことを考慮しても良い（グレードC1）。
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脳卒中治療ガイドライン 2015［追補 2017］
Ⅱ
脳梗塞・ＴＩＡ
〔 41 〕
央値56か月で、脳卒中を含む血管事故による死亡および 心不全による入院を検討したOngoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
（ONTARGET研究）21）では、ACE阻害薬に対するARBの 非劣性が示され、さらに両者の併用によるデメリット（血 管浮腫）はメリットを上回らなかったことが示された（レ ベル2）。一方、脳卒中患者20,322名による、脳卒中発症 直後よりのARB（テルミサルタン）投与群とプラセボ投与 群による平均観察期間2.5年のPrevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke（PRoFESS）研究22）で は、ARB投与群における有意な脳卒中再発抑制を認めな かった（レベル2）。したがって、脳卒中再発予防におけ る特定のクラスの降圧薬の優位を示すエビデンスは十分 ではない現状である。
［引用文献］
1）Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P, Castelli WP. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981；245：
1225-1229.
2）Tanaka H, Ueda Y, Hayashi M, Date C, Baba T, Yamashita H, et al. Risk factors for cerebral hemorrhage and cerebral infarction in a Japanese rural community. Stroke 1982；13：
62-73.
3）Lakhan SE, Sapko MT. Blood pressure lowering treatment for preventing stroke recurrence：a systematic review and meta-analysis. Int Arch Med 2009；2：30.
4）Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al. Effect of antihyperten- sive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence.
The INDANA（INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials）Project Collaborators. Stroke 1997；28：
2557-2562.
5）Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001；358：1033-1041.
6）Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J（Engl）1995；
108：710-717.
7）Effect of antihypertensive treatment on stroke recurrence.
Hypertension-Stroke Cooperative Study Group. JAMA 1974；
229：409-418.
追1）De Lima LG, Saconato H, Atallah AN, da Silva EM. Beta-blockers for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2014：CD007890.
8）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会. 高血圧 治療ガイドライン2014. 東京：日本高血圧学会；2014.
9）Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension：principal results of the Hypertension Optimal Treatment（HOT）
randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998；351：1755-1762.
10）Rodgers A, MacMahon S, Gamble G, Slattery J, Sandercock P, Warlow C. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. The United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group. BMJ 1996；313：147.
11）Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A, Davis S, et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke：the PROGRESS trial. J Hypertens 2006；24：1201-1208.
3）。ただし、これらの報告では必ずしも脳梗塞の病型を 考慮しておらず、すべての病型において一律に適応でき る結果ではない。特に、主幹動脈病変を有する症例では 注意が必要とされる。両側内頚動脈に70％以上の高度狭 窄を有する一過性脳虚血発作（TIA）または脳卒中症例で は、収縮期血圧150mmHg未満の群で脳卒中再発リスクが 有意に増加し、一側性の70％以上高度狭窄例では脳卒中 再発リスクは増加しなかったという報告があり16）（レベ ル3）、また、頭蓋外内頚動脈閉塞、頭蓋内内頚動脈ある いは中大脳動脈閉塞、50％以上の狭窄を有するTIAまた は脳卒中症例で脳卒中再発を血圧とpositron emission tomography（PET）による灌流障害の有無によって比較し た検討では、灌流障害を有する症例では収縮期血圧が低 下するほど脳卒中再発が増加し、灌流障害がない症例で は血圧高値と再発が関連するとしており、灌流障害の有 無が血圧コントロールに重要であるとしている17）（レベ ル4）。一方、頭蓋内主幹動脈に50％以上の狭窄性病変が あるTIAまたは脳梗塞例におけるワルファリンとアスピ リ ン の 再 発 予 防 効 果 を 検 討 し たWarfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease（WASID）研究のpost hoc解析では、狭窄性病変の灌流域の再発率は収縮期血 圧、拡張期血圧ともに血圧の高い群において高率であっ た18）（レベル4）。この結果は、主幹動脈に狭窄性病変が ある場合は降圧をすべきではないという従来の考え方に 疑問を投げかける結果であるが、前述したように主幹動 脈に閉塞や高度狭窄がある症例では、個々の病態に応じ た降圧治療の検討が必要である。
脳梗塞再発予防の症例は抗血栓薬内服例がほとんどだ が、Bleeding with Antithrombotic Therapy Study（BAT）
研究では脳梗塞再発予防などの目的で抗血栓薬を内服し ている症例において脳血管障害既往例で特に脳出血発症 が多く、抗血栓薬内服例では発症直近の血圧が低いほど 脳出血発症率は低く、130/81mmHg未満に降圧すること が妥当としている19）（レベル3）。
Morbidity and Mortality after Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention
（MOSES）研究20）は、発症 2 年以内の脳卒中既往のある ハイリスク患者1,405名をアンジオテンシンⅡ受容体拮 抗薬〔ARB、eprosartan（本邦未承認）〕とカルシウム拮抗 薬（ニトレンジピン）の 2 群に分けて平均2.5年間の観察 期間で検討したrandomized controlled trial（RCT）であ り、ARB投与群において複合エンドポイント（脳卒中、心 筋梗塞、その他の死亡）の有意な抑制を示した（レベル 2）。また、脳卒中を含むハイリスクの血管病患者25,620 人におけるACE阻害薬（ラミプリル）投与群とARB（テル ミサルタン）投与群、両者併用群において観察期間の中
90 〔 42 〕
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013；84：1226-1232.
18）Turan TN, Cotsonis G, Lynn MJ, Chaturvedi S, Chimowitz M.
Relationship between blood pressure and stroke recurrence in patients with intracranial arterial stenosis. Circulation 2007；
115：2969-2975.
19）Toyoda K, Yasaka M, Uchiyama S, Nagao T, Gotoh J, Nagata K, et al. Blood pressure levels and bleeding events during antithrombotic therapy：the Bleeding with Antithrombotic Therapy （BAT） Study. Stroke 2010；41：1440-1444.
20）Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention：principal results of a prospective randomized controlled study（MOSES）. Stroke 2005；36：1218-1226.
21）Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008；358：1547-1559.
22）Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008；359：1225-1237.
12）Ovbiagele B, Bath PM, Cotton D, Sha N, Diener HC. Low glomerular filtration rate, recurrent stroke risk, and effect of renin-angiotensin system modulation.. Stroke 2013；44：3223-3225.
13）Irie K, Yamaguchi T, Minematsu K, Omae T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 1993；24：1844-1849.
14）Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S, Martin RH, Cotton D, Vinisko R, et al. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011；306：
2137-2144.
15）Ovbiagele B. Low-normal systolic blood pressure and secondary stroke risk. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013；22：
633-638.
16）P.M. Rothwell, S.C. Howard and J.D. Spence, for the Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Relationship Between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. Stroke 2003；34：2583-2590.
17）Yamauchi H, Higashi T, Kagawa S, Kishibe Y, Takahashi M.
Impaired perfusion modifies the relationship between blood pressure and stroke risk in major cerebral artery disease. J
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脳卒中治療ガイドライン 2015［追補 2017］
Ⅱ 脳梗塞 ・ TIA
推 奨
Ⅱ
脳梗塞・ＴＩＡ