2.5 臨床に関する概括評価
2.5.4 有効性の概括評価
2.5.4.2 外国で実施した試験
外国で実施された
FN
患者を対象とした4
試験の成績（D68P19，D68P533及びD68P523
は成 人，D68P542は小児を対象とした試験）と既に公表された4
報の論文（成人及び小児で各2
報）を本項でまとめた（表
2.5.4.2-1）
．外国で実施された試験（D68P19，D68P533，D68P523及び
D68P542）は，本剤とアミノグリコ
シド系抗菌薬との併用による有効性を評価した試験である．その後に公表された論文（第5.3.5.1.5
項）は，本剤とアミノグリコシド系抗菌薬との併用有無別での比較試験により，本剤のみの単剤 治療とアミノグリコシド系抗菌薬との併用療法の治療効果は変わらないことが検証された試験で ある．更に，他の論文（成人を対象とした第5.3.5.1.4
項の試験，小児を対象とした第5.3.5.1.6
項及び第
5.3.5.1.7
項の試験）は，FN治療薬として推奨されているCFPM
との比較試験である．特に第
5.3.5.1.4
項の試験は，本剤のCFPM
との非劣性が証明され，かつ治療開始72
時間後の臨床効果が本剤の方が優れていることが検証された試験であり，この試験成績を基に
IDSA
のFN
診療ガイドライン5)では本剤をFN
の単剤治療薬の一つとして推奨している．表
2.5.4.2-1
有効性を評価した外国の臨床試験一覧表試験の 種類
CTD番号 (試験番号)
試験 デザイン
被験薬 投与方法・経路
（本剤の用量）
患者数 対象 投与 期間
評価時期 及び 評価項目
資料の 取り扱い 臨床
第III相 試験
5.3.5.1.1
（D68P19）
無作為化 オープン ラベル多 施設共同 比較試験
3.375 gを1日6 回
＋トブラマイシ ン（TOB）
5 mg/kg/day
205例
タゾバクタム/ピペラシリ ン（TAZ/PIPC）群 104例 イミペネム/シラスタチン
（IPM/CS群）101例
成人 7日間 治療終了/中止 時（終了時）， 治療終了24～
72時間後（早期 追跡調査）及び 治療終了7～14 日後（後期追跡 調査）の臨床効 果など
参考資料
臨床 第III相
試験
5.3.5.1.2 (D68P533)
無作為化 オープン ラベル多 施設共同 比較試験
4.5gを1日4回
＋アミカシン
（AMK）
7.5 mg/kg BID 99例
TAZ/PIPC群 48例 セフタジジム（CAZ）群 51例
成人 9日間 治療終了/中止 時（終了時）， 治療終了24～
72時間後（早期 追跡調査）及び 治療終了7～14 日後（後期追跡 調査）の臨床効 果など
参考資料
臨床 第III相
試験
5.3.5.1.3 (D68P542)
無作為化 オープン ラベル多 施設共同 比較試験
90 mg/kgを1日 4回
＋AMK 20 mg/kg/day
146例
223エピソード TAZ/PIPC群 76例 CAZ群70例
小児 7日間 治療開始72～
96時間後（4日 目），治療終了 時（7日目）の 臨床効果など
参考資料
臨床 試験
5.3.5.1.4 (論文)
無作為化 オープン ラベル多 施設共同 比較試験
4.5 gを1日4回 528例
TAZ/PIPC群265例 CFPM群263例
成人 21日間 治療開始72時 間後，治療終了 時，治療後7日 以上経過した 時点（治療効果 評価時）の臨床 効果など
参考資料
臨床 試験
5.3.5.1.5 (論文)
無作為化 プラセボ 対象二重 盲検多施 設共同比 較試験
4.5 gを1日3回
＋with/without AMK
7.5 mg/kg BID
733例
単剤療法364例 併用療法369例
成人 不明 治療終了時の 臨床効果など
参考資料
臨床 試験
5.3.5.1.6 (論文)
無作為化 比較試験
90 mg/kgを1日 4回
27例 50エピソード
TAZ/PIPC群25エピソー
ド
CFPM群25エピソード
小児 不明 96時間後の臨床 効果など
参考資料
臨床 試験
5.3.5.1.7 (論文)
無作為化 オープン ラベル多 施設共同 比較試験
90 mg/kgを1日 4回
70例
127エピソード
TAZ/PIPC群65エピソー
ド
CFPM群62エピソード
小児 不明 治療終了時の臨 床効果など
参考資料
臨床 第III相
試験
5.3.5.2.2 (D68P523)
オープン ラベル多 施設共同 非比較試 験
4.5 gを1日4回
＋AMK or TOB or ゲンタマイシ ン（GM）
114例 成人 7日間 治療終了/中止 時（終了時），治
療終了24～72
時間後（早期追 跡調査）及び治 療終了7～14日 後（後期追跡調 査）の臨床効果 など
参考資料
2.5.4.2.1 発熱性好中球減少症患者におけるイミペネム/シラスタチン＋トブラ マイシンとの比較試験（試験番号： D68P19 ，第 5.3.5.1.1 項）
FN
患者を対象に，タゾバクタム/ピペラシリン（TAZ/PIPC）＋トブラマイシン（TOB）（TAZ/PIPC 群）の有効性をイミペネム/シラスタチン（IPM/CS）＋TOB（IPM/CS群）と比較検討した．本試験では，体温が
38°C
超で好中球減少症（顆粒球数が1000 /μL
未満，少なくとも5
日間持 続すると予測される）を有し，原因菌が治験薬に感受性があるか又は感受性があると予測される16
歳以上の入院患者を対象とした．登録された患者数は，205例（TAZ/PIPC群
104
例とIPM/CS
群101
例）であった．投与群間で 性別，人種，年齢，身長又は体重の分布に統計学的有意差は認められなかった．好中球減少症を 発症した素因となった患者の基礎疾患は，血液系悪性腫瘍が139
例と全体の約70%を占めており，
次いで固形癌
47
例と骨髄移植19
例であった．治癒/改善率は，
TAZ/PIPC
群とIPM/CS
群でそれぞれ終了時に37.3%
（19/51例）と41.4%
（24/58 例），早期追跡調査時に38.0%（19/50
例）と46.6%（27/58
例），後期追跡調査時に93.3%（14/15
例）と
85.7%（18/21
例）であった（表2.5.4.2.1-1）
．また，終了時点の顆粒球数別での治癒率は，TAZ/PIPC
群とIPM/CS
群でそれぞれ顆粒球数が100 /μL
未満で25.0%（3/12
例）と42.1%（8/19
例），100 /μL
から500 /μL
未満で57.1%
（8/14例）と42.9%（6/14
例），500 /μL～1000 /μL
で33.3%
（2/6例）と
62.5%（5/8
例）であった（表2.5.4.2.1-2）
．表
2.5.4.2.1-1
臨床効果評価時期 投与群 治癒 改善 再燃 無効 計 治癒＋改善 効果の差*1 (95%信頼区間) 終了時
TAZ/PIPC 18
(35.3) 1 ( 2.0)
4 ( 7.8)
28 (54.9)
51 (100)
19
(37.3) 4.1
(-16.1～24.3)
IPM/CS 24
(41.4)
0 2
( 3.4)
32 (55.2)
58 (100)
24 (41.4) 早期追跡調査
TAZ/PIPC 19
(38.0)
0 3
( 6.0)
28 (56.0)
50 (100)
19
(38.0) 8.6
(-11.9～29.0)
IPM/CS 26
(44.8) 1 ( 1.7)
0 31
(53.4)
58 (100)
27 (46.6) 後期追跡調査
TAZ/PIPC 13
(86.7) 1 ( 6.7)
1 ( 6.7)
0 15
(100)
14
(93.3) -7.6
(-32.9～17.7)
IPM/CS 18
(85.7)
0 2
( 9.5) 1 ( 4.8)
21 (100)
18 (85.7) ( ):%
*1：IPM/CS群の有効率－TAZ/PIPC群の有効率
第5.3.5.1.1項 D68P19 CSR 表10B改変
表
2.5.4.2.1-2
顆粒球数別での臨床効果評価時期 投与群 顆粒球数 治癒 再燃 無効 計
終了時
TAZ/PIPC
<100 100~<500 500~1000
3(25.0) 8(57.1) 2(33.3)
2(16.7) 2(14.3)
0
7(58.3) 4(28.6) 4(66.7)
12 14 6
計 13(40.6) 4(12.5) 15(46.9) 32
IPM/CS
<100 100~<500 500~1000
8(42.1) 6(42.9) 5(62.5)
1( 5.3) 0 1(12.5)
10(52.6) 8(57.1) 2(25.0)
19 14 8
計 19(46.3) 2( 4.9) 20(48.8) 41
早期追跡調査
TAZ/PIPC
<100 100~<500 500~1000
4(33.3) 8(57.1) 2(33.3)
1( 8.3) 2(14.3)
-
7(58.3) 4(28.6) 4(66.7)
12 14 6
計 14(43.8) 3( 9.4) 15(46.9) 32
IPM/CS
<100 100~<500 500~1000
9(47.4) 6(42.9) 6(75.0)*
- - -
10(52.6) 8(57.1) 2(25.0)
19 14 8
計 21(51.2)* - 20(48.8) 41
後期追跡調査
TAZ/PIPC
<100 100~<500 500~1000
1 7(100)
2
1 - -
- - -
2 7 2
計 10(90.9) 1(9.1) - 11
IPM/CS
<100 100~<500 500~1000
5(83.3) 3 5(83.3)
1(16.7) - 1(16.7)
- - -
6 3 6
計 13(86.7) 2(13.3) - 15
( ):% *：改善1例を含む
第5.3.5.1.1項 D68P19 CSR 表10.2.5，表10.2.6及び表10.2.7を合体
細菌学的効果（消失率）は，TAZ/PIPC群と
IPM/CS
群でそれぞれ終了時に14.3%（2/14
例）と19.0%（4/21
例），早期追跡調査時に7.7%（1/13
例）と15.0%（3/20
例），後期追跡調査時に2/3
例と3/3
例であった（表2.5.4.2.1-3）
．表
2.5.4.2.1-3
細菌学的効果評価時期 投与群 消失 推定 消失
重複 感染
推定
存続 存続 計 消失率 (消失＋推定消失) 終了時
TAZ/PIPC 1
( 7.1) 1 ( 7.1)
3 (21.4)
9 (64.3)
0 14
(100)
2 (14.3)
IPM/CS 4
(19.0)
0 8
(38.1) 8 (38.1)
1 ( 4.2)
21 (100)
4 (19.0) 早期追跡調査
TAZ/PIPC 0 1
( 7.7) 4 (30.8)
8 (61.5)
0 13
(100)
1 ( 7.7)
IPM/CS 3
(15.0)
0 8
(40.0) 8 (40.0)
1 ( 5.0)
20 (100)
3 (15.0) 後期追跡調査
TAZ/PIPC 1 1 0 1 0 3 2
( 2/3)
IPM/CS 3 0 0 0 0 3 3
( 3/3) ( ):%
第5.3.5.1.1項 D68P19 CSR 表10.2.11改変
2.5.4.2.2 発熱性好中球減少症患者におけるセフタジジム＋アミカシンとの比 較試験（試験番号： D68P533 ，第 5.3.5.1.2 項）
FN
患者を対象に，TAZ/PIPC＋アミカシン（AMK）
（TAZ/PIPC群）の有効性をセフタジジム（CAZ）＋AMK（CAZ群）と比較検討した．
本試験では，体温が
38°C
超で好中球減少症（顆粒球数が500 /μL
未満，又は急速に減少している場合は
1000 /μL
未満）を有し，原因菌が治験薬に感受性である16
歳以上の入院患者を対象とした．
登録された患者数は，99例（TAZ/PIPC群
48
例とCAZ
群51
例）であった．投与群間で性別，年齢，身長又は体重の分布に統計学的有意差は認められなかった．
治癒/改善率は，TAZ/PIPC群と
CAZ
群でそれぞれ終了時に37.5%（15/40
例）と43.9%（18/41
例），早期追跡調査時に42.5%（17/40
例）と51.3%（20/39
例），後期追跡調査時に80.0%（12/15
例）と
70.6%
（12/17例）であった（表2.5.4.2.2-1）．また，終了時における改善以上（治癒＋改善）
で，投与群間に統計学的な差はみられなかった．
表
2.5.4.2.2-1
臨床効果（全患者）評価時期 臨床効果 TAZ/PIPC CAZ p値 [Wilcoxon検定]
終了時
治癒 15(37.5) 17(41.5)
0.38
改善 - 1( 2.4)
再燃 2( 5.0) 5(12.2)
無効 23(57.5) 18(43.9)
計 40(100) 41(100)
治癒/改善 15(37.5) 18(43.9)
0.561) 再燃/無効 25(62.5) 23(56.1)
早期 追跡調査
治癒 17(42.5) 17(43.6)
0.55
改善 - 3( 7.7)
再燃 - 1( 2.6)
無効 23(57.5) 18(46.2)
計 40(100) 39(100)
後期 追跡調査
治癒 12(80.0) 12(70.6)
0.60
改善 - -
再燃 2(13.3) 4(23.5)
無効 1( 6.7) 1( 5.9)
計 15(100) 17(100)
( ):%，1) χ2検定
第5.3.5.1.2項 D68P533 CSR 表G改変
細菌学的効果（消失率）は，
TAZ/PIPC
群とCAZ
群でそれぞれ終了時に50.0%
（3/6例）と40.0%
（4/10例），早期追跡調査時に
3/5
例と37.5%（3/8
例），後期追跡調査時に0/1
例と3/4
例であっ た（表2.5.4.2.2-2）
．表
2.5.4.2.2-2
細菌学的効果（全患者）評価時期 細菌学的効果 TAZ/PIPC CAZ p値 [Wilcoxon検定]
終了時
消失 3(50.0) 4(40.0)
0.54 重複感染 2(33.3) 4(40.0)
新規感染 1(16.7) 1(10.0)
存続 - 1(10.0)
計 6(100) 10(100)
早期 追跡調査
消失 3 3(37.5)
0.31 重複感染 2 4(50.0)
存続 - 1(12.5)
計 5 8(100)
後期 追跡調査
消失 - 3
0.41
新規感染 1 1
計 1 4
( ):%
第5.3.5.1.2項 D68P533 CSR 表H
2.5.4.2.3 発熱性好中球減少症小児患者におけるセフタジジム＋アミカシンと
の比較試験（試験番号： D68P542 ，第 5.3.5.1.3 項）
小児
FN
患者を対象に，TAZ/PIPC＋AMK（TAZ/PIPC群）の有効性をCAZ＋AMK（CAZ
群）と比較検討した．
本試験では，顆粒球数が
1000 /μL
以下で24～48
時間以内に500 /μL
未満になると予測され，口腔温又は腋窩温が
1
回の測定で38.5°C
以上であるか，12時間の間に2
回以上38°C
以上の発熱 を有する生後2
ヶ月～14歳の患者を対象とした．登録された患者数は，146例（TAZ/PIPC群
76
例とCAZ
群70
例）であった．患者の基礎疾患は，急性リンパ性白血病
54
例（TAZ/PIPC群26
例とCAZ
群28
例）と全体の約
40%を占めており，次いで固形腫瘍 45
例，急性非リンパ性白血病26
例の順であった．有効（成功）率は，TAZ/PIPC群と
CAZ
群でそれぞれ52.6%（40/76
例）と50.0%（35/70
例）であり，統計学的な差はみられなかった（表
2.5.4.2.3-1）
．表
2.5.4.2.3-1
治療に対する全体的反応全体的反応 TAZ/PIPC CAZ p値（Fisherの直接確率法）
有効（成功）
無効（失敗）
判定不能 不適格
40(52.6) 27(35.5) 3( 3.9) 6( 7.9)
35(50.0) 28(40.0) 2( 2.9) 5( 7.1)
計 76(100) 70(100)
有効例数（有効率） 40(52.6) 35(50.0) 0.87 差（95%信頼区間） 2.6% (-15.0～20.2) ( )：%
第5.3.5.1.3項 D68P542 CSR 表F
また，
4
日目における解熱効果の有効率は，TAZ/PIPC
群とCAZ
群がそれぞれ59.2%
（45/76例）と
58.6%
（41/70例），7
日目における解熱効果の有効率がそれぞれ63.2%
（48/76例）と65.7%
（46/70 例）であり，4日目と7
日目では投与群間に統計学的な差はみられなかった（表2.5.4.2.3-2）
．表
2.5.4.2.3-2 4
日目及び7
日目における発熱への反応（初めて治療した全患者）評価時期 解熱効果 TAZ/PIPC CAZ 効果の差 (95%信頼区間)
p値
(Fisherの直接確率法)
4日目
あり なし
45(59.2) 31(40.8)
41(58.6)
29(41.4) 0.6
(-16.7～18.0) 1.00
計 76(100) 70(100)
7日目
あり なし
48(63.2) 28(36.8)
46(65.7)
24(34.3) -2.6
(-19.5～14.3) 0.86
計 76(100) 70(100)
( )：%
第5.3.5.1.3項 D68P542 CSR 表Iと表Jを合体
2.5.4.2.4 成人の発熱性好中球減少症患者におけるセフェピムとの比較試験（公
表論文，第 5.3.5.1.4 項）
FN
患者を対象に，TAZ/PIPC
単剤療法（TAZ/PIPC群）の有効性をCFPM
単剤療法（CFPM群）と比較検討した．
本試験では，体温が
1
回の検温38.3°C
以上であるか又は38°C
が1
時間以上持続し，好中球数 が500 /mm
3未満であるか，1000 /mm3未満で24～48
時間以内に500 /mm
3未満まで減少すること が予測される18
歳以上の患者を対象とした．登録された患者数は，528例（TAZ/PIPC群
265
例とCFPM
群263
例）であった．患者の基礎疾患は，急性白血病が
201
例と全体の約40%を占めており，次いで非ホジキンリン
パ腫144
例，多発性骨髄腫116
例の順であった．奏効率は，TAZ/PIPC群と
CFPM
群でそれぞれ治療72
時間後に57.7%（153/265
例）と48.3%
（127/263例），治療終了時に
39.6%（105/265
例）と31.6%（83/263
例），治療効果評価時に26.8%
（71/265例）と
20.5%
（54/263例）であり，TAZ/PIPC群はすべての評価時点においてCFPM
群と の非劣性が証明された（p<0.0001）（表2.5.4.2.4-1）
．また，治療72
時間後ではCFPM
群に対する 優越性が認められた（p=0.0360）．表
2.5.4.2.4-1
臨床効果評価時期 TAZ/PIPC
［n=265］
CFPM
［n=263］ 95%信頼区間
治療72時間後 153(57.7) 127(48.3) 0.006～0.183；p<0.0001（非劣性），p=0.0360（優位性）
治療終了時 105(39.6) 83(31.6) -0.005～0.166；p<0.0001（非劣性），p=0.0642 治療効果評価時 71(26.8) 54(20.5) -0.013～0.139；p<0.0001（非劣性），p=0.1108
（ ）：%
第5.3.5.1.4項 論文 表3
2.5.4.2.5 成人の発熱性好中球減少症患者に対するアミカシン併用有無別にお
ける比較試験（公表論文，第 5.3.5.1.5 項）
FN
患者を対象に，TAZ/PIPC＋プラセボ療法（単剤療法群）の有効性をTAZ/PIPC＋AMK（併
用療法群）と比較検討した．本試験では，
38.5°C
以上が1
回，又は24
時間以内に38.0°C
以上が2
回を認め，好中球数が500 /μL
未満（10日間以上持続することが予測される）である14
歳超の入院患者を対象とした．登録された患者数は