2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.6 国内での臨床試験成績との比較
国内
FN
試験及び国内既承認効能の臨床試験において，成人で発現した有害事象及び副作用の 発現率を表2.5.5.6-1
に，小児で発現した有害事象及び副作用の発現率を表2.5.5.6-2
に示した．国内
FN
試験において，成人で有害事象は88
例に発現し，その発現率は75.2%，副作用は 51
例に発現し，その発現率は43.6%であった．成人での国内既承認効能（敗血症，肺炎，腎盂腎炎，
複雑性膀胱炎，腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎，胆管炎）の承認申請時に実施した臨床試験
（YP18-P3SEP試験，10038020試験，10038030試験，10038070試験（YP18-P3-YCD試験），
YP18-P3UTI
試験及び10038090
試験．以下，国内既承認効能の臨床試験）において，成人で有害事象は
324
例に発現し，その発現率は77.1%，副作用は 256
例に発現し，その発現率は61.0%であ
った．国内既承認効能の臨床試験と比較して，国内FN
試験で認められたすべての有害事象及び 副作用の発現率は，成人で1.9%及び 17.4%低く，小児では有害事象は 7.5%高く，副作用は 45.4%
低かった．
成人において，国内既承認効能の臨床試験と比較して，国内
FN
試験での発現率が2%以上高
かった有害事象は，低カリウム血症（8.9%），肝機能異常（8.6%），口内炎（4.9%），倦怠感（4.9%）， 発疹（3.4%），体重増加（2.6%），高血圧（2.6%），医療機器関連感染（2.4%），血中クレアチニン 増加（2.4%），血小板数減少（2.4%），蕁麻疹（2.4%）であり，発現率が2%以上高かった副作用
は，肝機能異常（6.8%），低カリウム血症（5.5%），血中クレアチニン増加（2.9%），腎機能障害
（2.1%）であった．
成人において，国内既承認効能の臨床試験と比較して，国内
FN
試験で低カリウム血症の有害 事象及び副作用が多く認められていたが，血中カリウム減少については少なかったことを考慮す ると，血中カリウムに関連する有害事象の発現率が高い傾向は見られないと考えた．肝機能異常の有害事象及び副作用についても国内
FN
試験の成人において多く認められていた．有害事象の重症度としては，国内
FN
試験においてグレード3（非重篤）が 4.3%
（5例/117例）発 現しており，国内既承認効能の臨床試験の中等度の事象の発現率0.2%（1
例/420例）と比較して 高い割合であった．転帰は2
例を除いて回復及び軽快であり，未回復となった症例の中止理由は 被験者都合によるものであった．一方，国内既承認効能の臨床試験と比較して，国内FN
試験に おいて発現した有害事象のALT
増加は12.4%， AST
増加は9.0%，
副作用としてALT
増加は10.5%，
AST
増加は，8.1%低かった．したがって，国内既承認効能の臨床試験と国内FN
試験で発現した 肝機能関連の有害事象及び副作用について，医師による診断名の選択に試験間で偏りがあったと 考えられ，肝機能に関わる有害事象及び副作用の発現率の発現率が国内FN
試験において高い傾 向は見られないと考えた．成人において，腎機能異常の有害事象及び副作用については，血中クレアチニン増加は有害事 象及び副作用で，腎機能障害は副作用で国内
FN
試験において多く認められたが，本剤では既知 の事象であり，例数も少数（国内FN
試験の副作用で血中クレアチニン増加4
例，腎機能障害3
例）であった．その他の国内
FN
試験において発現率が2%以上高かった有害事象は，報告医及び申請者にお
いて副作用と判断されておらず，患者素因，併用薬等の本剤以外の要因により認められたと考え た．小児において，国内既承認効能の臨床試験（YP18-P3PED試験）と比較して，国内
FN
試験で の発現率が2%以上高かった有害事象は， FN
（25.0%），アレルギー性輸血反応（16.7%），貧血（8.3%）， 口内炎（8.3%），肛門そう痒症（8.3%），発熱（8.3%），肝機能異常（8.3%），膀胱炎（8.3%），帯 状疱疹（8.3%），医療機器関連感染（8.3%），医療機器関連敗血症（8.3%），血中尿酸減少（8.3%）， 低アルブミン血症（8.3%），頭痛（8.3%），不眠症（8.3%），便秘（5.3%）であり，発現率が2%以
上高かった副作用は，血中尿酸減少（8.3%）であった．血中尿酸減少以外の有害事象は報告医及 び申請者において副作用として判断されておらず，偶発的，患者素因，併用薬等の本剤以外の要 因があったと考える．また，唯一，副作用発現率で差が認められた血中尿酸減少については，1 例のみの発現であった．表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
何らかの有害事象 324(77.1) 88(75.2) 256(61.0) 51(43.6) 血液およびリンパ系障害 6(1.4) 3(2.6) 1(0.2)
貧血 3(0.7) 2(1.7)
播種性血管内凝固 1(0.2) 好酸球増加症 1(0.2) 1(0.2) 発熱性好中球減少症 1(0.9)
鉄欠乏性貧血 1(0.2)
心臓障害 6(1.4) 3(0.7)
狭心症 1(0.2)
不整脈 1(0.2)
心房細動 1(0.2) 1(0.2)
徐脈 1(0.2) 1(0.2)
心室性期外収縮 1(0.2) 1(0.2)
心室性頻脈 1(0.2)
耳および迷路障害 1(0.2) 1(0.9) 1(0.2)
耳鳴 1(0.9)
回転性めまい 1(0.2) 1(0.2)
眼障害 1(0.2) 2(1.7)
結膜炎 1(0.2) 1(0.9)
網膜出血 1(0.9)
胃腸障害 164(39.0) 38(32.5) 127(30.2) 14(12.0) 腹部不快感 3(0.7) 2(0.5)
腹部膨満 2(0.5)
腹痛 1(0.9)
上腹部痛 2(0.5) 1(0.9) 1(0.2)
肛門潰瘍 1(0.9)
腹水 1(0.2)
バレット食道 1(0.2)
口唇炎 1(0.2) 1(0.9) 1(0.2)
便秘 19(4.5) 12(2.9)
下痢 119(28.3) 21(17.9) 106(25.2) 13(11.1)
消化不良 1(0.2)
腸炎 1(0.9)
変色便 1(0.9)
白色便 1(0.2) 1(0.2)
胃炎 4(1.0) 1(0.2)
萎縮性胃炎 1(0.2)
胃食道逆流性疾患 1(0.2)
胃腸出血 1(0.9)
消化器痛 2(0.5) 1(0.2)
舌炎 1(0.2) 1(0.2)
痔核 3(0.7) 1(0.9)
裂孔ヘルニア 1(0.2)
イレウス 2(0.5)
麻痺性イレウス 2(0.5) 1(0.2)
腸閉塞 1(0.2)
口唇腫脹 1(0.9)
メレナ 1(0.2) 1(0.9)
悪心 12(2.9) 3(2.6) 6(1.4) 1(0.9)
肛門周囲炎 1(0.2)
肛門周囲痛 1(0.9)
口内炎 8(1.9) 8(6.8) 4(1.0) 1(0.9)
舌血腫 1(0.9)
表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）（続き）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
歯痛 1(0.2)
嘔吐 11(2.6) 2(1.7) 8(1.9)
口唇のひび割れ 1(0.2) 1(0.2) 腸管皮膚瘻 1(0.2) 1(0.2)
大腸ポリープ 1(0.2)
痔出血 1(0.2)
後腹膜血腫 1(0.2)
胃粘膜病変 1(0.9)
口唇血腫 1(0.9)
一般・全身障害および投与部位の状態 42(10.0) 18(15.4) 19(4.5) 1(0.9)
胸痛 1(0.2) 1(0.9)
悪寒 1(0.2) 1(0.9)
顔面浮腫 1(0.9)
注射部位紅斑 4(1.0) 3(0.7) 注射部位疼痛 2(0.5) 1(0.2)
局所腫脹 2(0.5)
倦怠感 1(0.2) 6(5.1)
浮腫 1(0.2) 2(1.7)
末梢性浮腫 4(1.0) 2(1.7) 1(0.2)
発熱 11(2.6) 3(2.6) 9(2.1) 1(0.9)
口渇 3(0.7) 3(0.7)
注入部位紅斑 3(0.7) 2(0.5) 心疾患による浮腫 1(0.2) 全身性炎症反応症候群 1(0.2) カテーテル留置部位疼痛 6(1.4) 1(0.9) 注射部位腫脹 3(0.7) 1(0.2) 注入部位腫脹 1(0.2) 1(0.2) 穿刺部位反応 1(0.2) 1(0.2) 医療機器合併症 1(0.2)
粘膜出血 1(0.9)
注入部位血管外漏出 1(0.9) 血管穿刺部位腫脹 1(0.9) 肝胆道系障害 9(2.1) 13(11.1) 8(1.9) 11(9.4)
胆石症 1(0.2)
肝機能異常 7(1.7) 12(10.3) 7(1.7) 10(8.5)
肝障害 1(0.9) 1(0.9)
薬物性肝障害 1(0.2) 1(0.2) 感染症および寄生虫症 27(6.4) 8(6.8) 7(1.7) 体部白癬 1(0.2) 1(0.2)
気管支炎 1(0.2)
毛包炎 1(0.2) 1(0.2)
皮膚真菌感染 1(0.2) 1(0.2) カンジダ性間擦疹 1(0.2) 鼻咽頭炎 6(1.4) 1(0.9)
爪真菌症 1(0.2)
骨盤膿瘍 1(0.2)
腹膜炎 1(0.9)
咽頭炎 1(0.9)
肺炎 1(0.9)
子宮留膿症 1(0.2)
敗血症 1(0.2)
敗血症性ショック 1(0.2) 1(0.9) 1(0.2)
足部白癬 1(0.2)
表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）（続き）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
尿路感染 1(0.2)
創傷感染 2(0.5)
四肢膿瘍 1(0.2)
白癬感染 1(0.2) 1(0.2)
腹部膿瘍 1(0.2)
肺感染 1(0.2)
ヘルペス性皮膚炎 1(0.2) 医療機器関連感染 1(0.2) 3(2.6)
処置後肺炎 1(0.2)
口腔ヘルペス 2(0.5) 2(0.5) 傷害，中毒および処置合併症 10(2.4) 3(2.6) 1(0.2) 胃手術後症候群 1(0.2)
創離開 2(0.5)
縫合部離開 1(0.2)
歯肉損傷 1(0.9)
創傷 1(0.2)
創合併症 3(0.7)
性器損傷 1(0.2)
アレルギー性輸血反応 2(1.7) 腹部創離開 1(0.2) 1(0.2) 臨床検査 223(53.1) 27(23.1) 172(41.0) 16(13.7) ｱﾗﾆﾝｱﾐﾉﾄﾗﾝﾌｪﾗｰｾﾞ増加 63(15.0) 3(2.6) 55(13.1) 3(2.6) アンモニア増加 1(0.2) 1(0.2) アミラーゼ増加 2(0.5) 1(0.9) ｱｽﾊﾟﾗｷﾞﾝ酸ｱﾐﾉﾄﾗﾝﾌｪﾗｰｾﾞ増加 45(10.7) 2(1.7) 41(9.8) 2(1.7) 好塩基球数増加 1(0.2) 1(0.2) 抱合ビリルビン増加 1(0.2) 1(0.2) 血中アルブミン減少 1(0.9) 血中ビリルビン増加 8(1.9) 2(1.7) 7(1.7) 1(0.9) 血中クロール減少 11(2.6) 2(0.5) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 7(1.7) 6(1.4) 血中クレアチニン増加 4(1.0) 4(3.4) 2(0.5) 4(3.4) 血中ブドウ糖増加 4(1.0) 血中鉄減少 1(0.2) 1(0.2) 血中乳酸脱水素酵素増加 16(3.8) 1(0.9) 13(3.1) 血中カリウム減少 24(5.7) 14(3.3) 血中カリウム増加 7(1.7) 5(1.2) 血圧低下 3(0.7) 2(1.7) 2(0.5) 血圧上昇 9(2.1) 4(1.0) 血中ナトリウム減少 1(0.2) 血中尿素増加 5(1.2) 4(1.0)
C-反応性蛋白増加 1(0.2)
好酸球数増加 40(9.5) 30(7.1)
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 53(12.6) 9(7.7) 48(11.4) 8(6.8)
尿中ブドウ糖陽性 15(3.6) 5(1.2) ヘマトクリット減少 14(3.3) 1(0.2) 尿中血陽性 1(0.2) 1(0.2) ヘモグロビン減少 13(3.1) 1(0.2) 肝機能検査異常 10(2.4) 9(2.1) リンパ球数減少 10(2.4) 5(1.2) リンパ球数増加 1(0.2) 1(0.2) 単球数減少 1(0.2) 1(0.2) 単球数増加 3(0.7) 3(0.7)
表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）（続き）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
好中球数減少 5(1.2) 4(1.0) 酸素飽和度低下 1(0.2) 血小板数減少 4(1.0) 4(3.4) 3(0.7) 赤血球数減少 10(2.4) 1(0.2) 尿中赤血球陽性 11(2.6) 5(1.2)
体重減少 1(0.2)
体重増加 3(2.6)
白血球数減少 9(2.1) 7(1.7)
白血球数増加 1(0.2)
尿中白血球陽性 2(0.5) 血中ビリルビン減少 1(0.2) 1(0.2) 後骨髄球数増加 1(0.2) 1(0.2) 血小板数増加 5(1.2) 3(0.7) 尿中蛋白陽性 22(5.2) 1(0.9) 11(2.6) 1(0.9) 脳性ナトリウム利尿ペプチド増加 1(0.2) 1(0.2) 杆状核好中球数減少 1(0.2) 1(0.2) 血中アルカリホスファターゼ増加 22(5.2) 1(0.9) 18(4.3) 1(0.9) 尿量減少 1(0.2) 1(0.2) 肝酵素上昇 3(0.7) 2(1.7) 2(0.5) 2(1.7) 便潜血陽性 2(0.5) 1(0.2) リンパ球形態異常 2(0.5) 2(0.5) 尿円柱陽性 3(0.7) 2(0.5) 尿中ウロビリノーゲン
増加 8(1.9) 6(1.4)
代謝および栄養障害 9(2.1) 19(16.2) 3(0.7) 7(6.0)
脱水 1(0.2) 1(0.9)
糖尿病 1(0.9)
コントロール不良の
糖尿病 1(0.2)
電解質失調 2(1.7)
痛風 1(0.9) 1(0.9)
高血糖 1(0.9)
低アルブミン血症 2(1.7)
低血糖症 3(0.7)
低カリウム血症 2(0.5) 11(9.4) 2(0.5) 7(6.0) 食欲減退 2(0.5) 1(0.9) 1(0.2) 筋骨格系および結合組織障害 18(4.3) 10(8.5) 4(1.0)
背部痛 6(1.4) 4(3.4) 1(0.2)
骨痛 2(1.7)
ﾋﾟﾛﾘﾝ酸ｶﾙｼｳﾑ結晶性軟骨石灰化症 1(0.2)
関節腫脹 1(0.9)
筋力低下 1(0.2)
筋骨格痛 4(1.0) 1(0.9) 1(0.2)
筋肉痛 2(0.5) 2(1.7)
変形性関節症 1(0.2)
四肢痛 2(0.5) 1(0.2)
横紋筋融解症 1(0.2) 1(0.2) 神経系障害 20(4.8) 2(1.7) 12(2.9)
痙攣 1(0.2) 1(0.2)
意識レベルの低下 2(0.5) 2(0.5) 浮動性めまい 3(0.7) 1(0.2)
味覚異常 1(0.9)
頭痛 13(3.1) 1(0.9) 7(1.7)
表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）（続き）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
傾眠 1(0.2) 1(0.2)
振戦 1(0.2)
精神障害 18(4.3) 2(1.7) 3(0.7)
譫妄 1(0.2)
不眠症 16(3.8) 2(1.7) 3(0.7)
落ち着きのなさ 1(0.2) 腎および尿路障害 14(3.3) 6(5.1) 8(1.9) 3(2.6) 排尿困難 2(0.5) 1(0.9)
血尿 1(0.2) 1(0.9)
水腎症 1(0.2) 1(0.2)
頻尿 3(0.7) 2(0.5)
蛋白尿 1(0.2) 1(0.9) 1(0.2)
急性腎不全 2(0.5) 2(0.5)
尿閉 1(0.2)
腎機能障害 3(0.7) 3(2.6) 2(0.5) 3(2.6) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 24(5.7) 9(7.7) 8(1.9) 2(1.7) 急性呼吸窮迫症候群 1(0.2) 1(0.2)
喘息 1(0.2)
チェーン・ストークス呼吸 1(0.2) 1(0.2)
咳嗽 2(0.5) 1(0.2)
呼吸困難 1(0.2)
鼻出血 1(0.2) 1(0.9)
喀血 3(0.7)
しゃっくり 1(0.2)
高炭酸ガス血症 2(0.5) 1(0.2) 低酸素症 1(0.2) 1(0.9) 間質性肺疾患 1(0.2) 2(1.7) 1(0.2) 2(1.7)
胸水 3(0.7) 1(0.9) 2(0.5)
胸膜炎 1(0.2) 1(0.9)
肺臓炎 1(0.2) 1(0.2)
肺線維症 1(0.2)
呼吸不全 1(0.2)
鼻漏 1(0.2)
上気道の炎症 1(0.2)
口腔咽頭不快感 1(0.9) 口腔咽頭痛 1(0.2) 2(1.7) 皮膚および皮下組織障害 31(7.4) 18(15.4) 22(5.2) 8(6.8)
ざ瘡 1(0.9)
脱毛症 2(1.7)
水疱 2(0.5)
褥瘡性潰瘍 1(0.2)
アレルギー性皮膚炎 1(0.2) 1(0.2) 接触性皮膚炎 3(0.7) 1(0.2) おむつ皮膚炎 1(0.2) 1(0.2)
薬疹 3(0.7) 3(0.7)
皮膚乾燥 1(0.9)
湿疹 4(1.0) 2(0.5)
紅斑 2(0.5) 2(1.7) 2(0.5) 1(0.9)
皮膚疼痛 1(0.9)
そう痒症 3(0.7) 1(0.9) 3(0.7)
発疹 11(2.6) 7(6.0) 10(2.4) 4(3.4)
全身性皮疹 1(0.9) 1(0.9) 斑状丘疹状皮疹 2(1.7)
表
2.5.5.6-1
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（成人）（続き）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
皮膚剥脱 1(0.2) 1(0.9)
顔面腫脹 1(0.9) 1(0.9)
蕁麻疹 1(0.2) 3(2.6) 1(0.2)
慢性蕁麻疹 1(0.9) 1(0.9) 血管障害 10(2.4) 4(3.4) 8(1.9)
潮紅 1(0.2) 1(0.2)
高血圧 3(2.6)
低血圧 1(0.2) 1(0.2)
静脈炎 1(0.2) 1(0.2)
ショック 1(0.2)
血管痛 4(1.0) 1(0.9) 4(1.0)
血管炎 1(0.2) 1(0.2)
出血性ショック 1(0.2) 安全性解析対象症例数：既承認効能の臨床試験（YP18-P3SEP試験，10038020試験，10038030試験，10038070試 験（YP18-P3-YCD試験），YP18-P3UTI試験及び10038090試験） 420例，10038080試験117例
表
2.5.5.6-2
国内FN
試験（10038080試験）及び国内既承認効能の臨床試験で認められた 有害事象及び副作用の発現率（小児）System Organ Class Preferred Term
有害事象 副作用
国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 国内既承認
効能の臨床試験 10038080試験 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率） 例数（発現率）
何らかの有害事象 50(75.8) 10(83.3) 41(62.1) 2(16.7) 血液およびリンパ系障害 4(33.3)
貧血 1(8.3)
発熱性好中球減少症 3(25.0) 胃腸障害 39(59.1) 6(50.0) 35(53.0) 2(16.7)
腹痛 2(3.0) 1(1.5)
便秘 2(3.0) 1(8.3) 1(1.5)
下痢 35(53.0) 4(33.3) 33(50.0) 2(16.7)
口腔内白斑症 1(1.5) 1(1.5)
悪心 1(1.5)
口内炎 1(8.3)
嘔吐 7(10.6) 1(1.5)
肛門周囲紅斑 2(3.0)
肛門そう痒症 1(8.3)
一般・全身障害および投与部位の状態 1(1.5) 1(8.3)
局所腫脹 1(1.5)
発熱 1(8.3)
肝胆道系障害 1(8.3)
肝機能異常 1(8.3)
感染症および寄生虫症 4(6.1) 4(33.3) 1(1.5)
膀胱炎 1(8.3)
ロタウイルス胃腸炎 1(1.5)
帯状疱疹 1(8.3)
伝染性軟属腫 1(1.5)
水痘 1(1.5)
皮膚カンジダ 1(1.5) 1(1.5) 医療機器関連感染 1(8.3) 医療機器関連敗血症 1(8.3) 傷害，中毒および処置合併症 2(3.0) 2(16.7)
擦過傷 1(1.5)
挫傷 1(1.5)
アレルギー性輸血反応 2(16.7) 臨床検査 18(27.3) 1(8.3) 14(21.2) 1(8.3) ｱﾗﾆﾝｱﾐﾉﾄﾗﾝﾌｪﾗｰｾﾞ増加 7(10.6) 6(9.1) ｱｽﾊﾟﾗｷﾞﾝ酸ｱﾐﾉﾄﾗﾝﾌｪﾗｰｾﾞ増加 7(10.6) 6(9.1) 血中クロール減少 1(1.5) 1(1.5) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1(1.5) 血中カリウム減少 1(1.5) 血中カリウム増加 1(1.5) 血中尿酸減少 1(8.3) 1(8.3) 好酸球数増加 1(1.5) 1(1.5) リンパ球数増加 2(3.0) 単球数減少 1(1.5) 1(1.5) 単球数増加 2(3.0) 2(3.0) 好中球数減少 3(4.5) 3(4.5) 白血球数減少 4(6.1) 4(6.1) 杆状核好中球数増加 1(1.5) 1(1.5) 血小板数増加 2(3.0) 1(1.5)
代謝および栄養障害 1(8.3)
低アルブミン血症 1(8.3) 筋骨格系および結合組織障害 2(3.0)
筋肉痛 2(3.0)
神経系障害 1(1.5) 1(8.3)