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本日の内容 p 血糖管理の変遷 p IITとその後のreview p 患者背景 既往により管理目標は変わるか? p 血糖値の変動を考える p 血糖管理プロトコルの再考

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(1)

IIT以降の血糖管理

2014.10.21    

慈恵

ICU勉強会  

 

(2)

本日の内容

p 

 血糖管理の変遷  

p 

 IITとその後のreview  

p  患者背景・既往により管理目標は変わるか?

 

p  血糖値の変動を考える

 

p 

 血糖管理プロトコルの再考

(3)

高血糖と易感染性

200mg/dl  をこえる高血糖     多核白血球の粘着能1)・走化能2)・貪食能3)・殺菌能3)の低下     感染防御能低下  

 

⇒目標血糖値

:  200~215㎎/dlとされていた

1)Impaired  granulocyte  adherence.A  reversible    defect  in  host  defense  in  paEents  with  poorly    

  controlled  diabetes.       Diabetes  1978;27:677-­‐81                2)Chemotaxis    of    polymorphonuclear  leukocytes    from  paEents  with  diabetes  mellitus.              

      N  Engl  J  Med  1971;284:621-­‐7   3)Bacterial    phagocytosis  and  intracellular    killing    by    alveolar macrophages    in  BB  rats.                       Diabetes  1988;37:544-­‐9  

(4)

   

The  associa+on    of    diabetes    and    glucose    control    with    surgical  –site    infec+ons     among    cardiothoracic    surgery    pa+ents.       

          Infect    Control    Hosp    Epidemiol    2001;  22:  607-­‐12

 

 

         

目的:周術期高血糖・未治療の糖尿病が術後創部感染と関連しているかを検討   セッティング・デザイン:Single  center,    ProspecEve  cohort  and  case-­‐control  studies.   対象:心臓外科手術患者970名 そのうち創部感染は72名   結果: 女性、糖尿病、       周術期高血糖、        手術部位2か所以上     ⇒術後創部感染と関連あり     結論:周術期高血糖と未治療の       糖尿病は術後創部感染と       関連       高血糖 /  糖尿病スクリーニング   の重要性が示唆された    

高血糖と易感染性

2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(5)

強化インスリン療法にむけて①

目的:AMI発症のDM患者(1型含む。HbA1c:  8%程度)にインスリンでの血糖管理が死亡に与える影響を検討   デザイン:スウェーデンのCCU19施設 1990~1993年.RCT 対象・方法:   306名(発症後24時間標準治療+インスリン・グルコース静注、その後インスリン皮下注3カ月以上:infusion群)   VS.    314名(臨床上高血糖が問題にならなければインスリンを使用しない:control群)   ・目標値 infusion群:126~196mg/dL   結果:   [血糖] infusion群15.4±4.1⇒9.6±3.3mmol/L  (≒173mg/dL)         contro群 15.7±4.2⇒11.7±4.1mmol/L  (≒211mg/dL)                                                                                                                                                                                                              p<0.0001   ・院内死亡率(9.1%  VS.  11.1%)と3か月死亡率(12.4%  VS.  15.4%)   →有意差なし   ・1年後死亡率(18.6% VS 26.1%)はinfusion群で改善(p=0.0273)  

Randomized  trial  of  insulin-­‐glucose  infusion  followed  by  subcutaneous  insulin  treatment  in  

diabeEc  paEents  with  acute  myocardial  infarcEon  (DIGAMI    study):effect  on  mortality  at  1  year.         J  Am  Coll  Cardiol.1995;26:57-­‐65  

より厳密な血糖管理をすると患者の

 

(6)

Prospec+ve  randomised  study  of  intensive  insulin  treatment  on  long  term  survival  aHer  acute  myocardial   infarc+on  in  pa+ents  with  diabetes  mellitus.  DIGAMI  (Diabetes  Mellitus,  Insulin  Glucose  Infusion  in  Acute   Myocardial  Infarc+on)  Study  Group    

      BMJ  .  1997  ;  314  (  7093  ):  1512  -­‐  1515  

背景・仮定: 糖尿病を合併したAMI患者に厳密な血糖管理を行うと予後が改善する⇒もう少し長期的予後を検討  

デザイン: ProspecEve,  randomized  control  study  

対象・方法: 306名(発症後24時間標準治療+インスリン・グルコース            静注、その後インスリン皮下注3カ月以上:infusion群)           VS.                314名(臨床上高血糖が問題にならなければ            インスリンを使用しない:control群)          ・目標値 infusion群:126~196mg/dL   結果:   [血糖]  infusion群15.4±4.1⇒9.6±3.3mmol/L (≒173mg/dL)          control群 15.7±4.2⇒11.7±4.1mmol/L  (≒211mg/dL) (p<0.0001)   [死亡率]   死亡率 33% VS. 44% (平均追跡期間は3.4年(1.6~5.6年))          RR0.72  (95%  CI0.55-­‐0.92,  P=0.011)            

強化インスリン療法にむけて②

P=0.011

厳密な血糖管理は長期的予後にも有益である   2011.09.13  ICU勉強会より一部改変 急性期血糖管理目標は概ね「200mg/dL以下」へ

(7)
(8)

Intensive  Insulin  Therapy  in  Cri+cally  Ill  Pa+ents(Leuven  I  trial)


      N  Engl  J  Med  2001;  345:  1359-­‐1367

仮定: ICU患者において、高血糖が重症感染、多発神経障害、多臓器不全、死亡と関連     ⇒血糖値を正常範囲内で管理すると、死亡率が低下するのではないか?

期間・デザイン:2000年2月~2001年1月の12か月間 prospecEve,  randomized  controlled  study 対象:単一施設 外科系ICU患者1548名 方法: IIT群(目標値 80~110㎎/dl) VS. 従来型管理群(215㎎/dl <でインスリン投与。目標値 180~200㎎/dl) 結果: ICU死亡率 IIT群(4.6%)VS従来型血糖管理群(8.0%) ⇒ IITは従来型管理と比較して、   有意にICU死亡率を3.4%低下させた(adjusted p<0.04) 院内死亡率 IIT群(7.2%)VS従来型血糖管理群(10.9%) ⇒ IITは従来型管理と比較して、 有意に院内死亡率を3.7%低下させた(p=0.01) p= 0.01 結論: IITは外科系ICU患者の死亡率を低下させる   p< 0.04 2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(9)

原文のtableを一部改変 ・60%以上が心臓外科手術→APACHE  IIは低め(9点)   ・DMの既往は13%  DMの既往がない方が死亡率低下の程度は大きく、    IITの恩恵が大きいかも?     患者背景 IITは菌血症、抗菌薬使用期間も減らした

(10)

Intensive  insulin  therapy  in  the  medical  ICU(Leuven  II  trial)


                    N  Engl  J  Med  2006;  354:449-­‐461       

背景:外科系ICU患者ではIITが死亡率を低下させる ⇒では、内科系ICU患者では?   期間・デザイン:2002年3月~2005年5月 ProspecEve,  randomized,  controlled  study   対象:単一施設 内科系ICU患者1200名   方法:IIT群(目標値 80~110㎎/dl) VS. 従来型管理群(215㎎/dl <でインスリン。目標値 180~200㎎/dl)   結果:死亡率に有意差なし(IIT  40.0% VS 従来型37.3%  p=0.33   ただし、3日以上滞在した767名においてはIIT群で有意に良好な結果(IIT:  43.0% VS. 従来型:  52.5%  p=0.009)       結論:IITは内科系ICU患者の死亡率を      減少させない     2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(11)

<患者背景>   DM歴あり:17%前後   3日以上ICU滞在症例は  DM歴やや少ない(15%)   APACHE  IIは23点くらい   長期予後に   有意差なし 原文のtableを   一部改変

(12)

IITは本当に有益か?

• 

Leuven  trialsの問題点  

① 非盲検・単施設研究

 

② 重症度のわりにコントロール群の死亡率が高め

 

Leuven  I  trialの患者の60%以上が開心術後患者  

④ 全患者で

ICU入室直後から高カロリー輸液による糖負荷  

低血糖の発生率が増加

 

      など

 

       

      

CHEST 2011 140; 212-220

2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(13)

VISEP:  Sepsis患者。IIT群に軽度死亡率減少を認めるが有意差なし。IIT群で低血糖は有意に増加  

                           ⇒ IITを推奨する根拠なし  

GLUCONTROL:Mix  ICU。IITによって、死亡率上昇傾向(1.9%p=0.41)。IIT群で低血糖は有意に増加  

    ⇒IITによって死亡率が上昇する可能性あり  

静脈経腸栄養2007;22:305-­‐322を改変

その後のMul+center  RCTでの検証

(14)
(15)

Intensive  versus  Conven+onal  Glucose  Control  in  Cri+cally  Ill  Pa+ents  

            N  Engl  J  Med  2009;  360:  1283-­‐1297    

目的: IITによって90日死亡率が低下するか検証    対象・方法: 2004年12月~2008年11月 オーストラリア、ニュージーランドなど42施設            内科系および外科系ICU患者6022名                  IIT(81~108㎎/dl) VS. 従来型インスリン療法(144~180㎎/dl)   結果: [平均血糖値]  IIT:  115±31mg/dL,  従来型:  144±23mg/dL                              28日死亡率 IIT群(22.3%) VS. 従来型インスリン療法群(20.8%), p=0.17        ⇒IIT群の死亡率が高い傾向        90日死亡率 27.5% VS 24.9%, p=0.02                      ⇒ IIT群で死亡率が上昇   2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(16)

<患者背景>   非手術患者:60%以上   DM歴あり:20%前後   人工呼吸:  90%以上   APACHE  II:  21点     ・重症低血糖(≤ 40mg/dL)は    IIT群において明らかに多い   OR:14.7  (95%CI9.0-­‐25.9)  p<0.001   ・ICU滞在期間、入院期間、人工      呼吸期間に有意差なし   ・血液培養陽性率に有意差なし  

(17)

その後のMeta-­‐analysis

Ø Wienerら1)   2008年 29trials 8432名

Ø Griesdaleら2) 2009年 26trials 13567名  

Ø Marik  ら3) 2010年 7trials 11425名  

             ・TGC  did  not  reduce  the  28-­‐day  mortality  

     (OR  0.95;  95%  CI,  0.87-­‐1.05)                

             ・The  incidence  of  hypoglycemia  was  significantly  higher        in  paEents  randomized  to    Eght  glycemic  control      (OR  7.7;  95%  CI,  6.0-­‐9.9,  P  <0.001)

 

⇒重症患者で

IITは有効ではない

 

IITは重篤な低血糖のリスクを増加させる  

 

1) Benefits and risks of tight glucose control in critically ill  adults: a meta-analysis .

       JAMA .2008 ; 300: 933 - 944 .     2) Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients

  :a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ .2009 ; 180 : 821 - 827 .

3) Toward understanding tight glycemic control in the ICU:a systematic review and meta-analysis.       Chest . 2010 ; 137: 544 - 551 .

(18)

NICE-­‐SUGARを含めたメタ解析>  

• 

Mixed-­‐ICUにおけるRCTのサブ   

グループ解析結果も含んだ   

デザイン

 

 

 

 

 

 

[結論]  

Surgical/Medicalをとわず

 

IITは死亡率を改善しない

RR:0.85  (95%CI:  0.69-­‐1.04)  p=0.11 RR:1.02  (95%CI:  0.95-­‐1.09)  p=0.61

(19)
(20)

目的:重症患者における重度低血糖(glucose  <40  mg/dL)  のリスク因子と予後を検討  

 

デザイン:  RetrospecEve  database  review  

  期間・対象: 1999年10月~2006年6月、大学病院のmix  ICU患者5365名                                                    最低1回の重度低血糖をきたした102名とコントロール群306名     結果: 重度低血糖の死亡率55.9%、コントロール群の死亡率39.5%(p=0.0057)     ⇒厳密な血糖管理を安全に行うために、低血糖を来さない適切なモニタリングが必要  

Severe  hypoglycemia  in  criEcally  ill  paEents:  risk  factors  and  outcomes.  

          Crit  Care  Med.  2007  Oct;  35:  2262-­‐7          

重度低血糖発生のリスクファクター;     糖尿病,  SepQc  shock,  人工呼吸,    

           TGCの期間,  APCHE  II,  年齢

(21)

        Hypoglycemia  and  outcome  in  criEcally  ill  paEents                                                                                                                             Mayo  Clin  Proc.  2010;  85:  217-­‐24     目的:   重症患者における軽度から中等度の低血糖は死亡率上昇と関連があるか?     対象・方法:   2000年1月~2004年10月 メルボルン、シドニーの2施設 4946名   1回以上、低血糖エピソード(<  81  mg/dL  )のあったICU患者と   死亡率の関係を検討     結果:   低血糖(+)1109名    院内死亡率36.6%   低血糖(-)3837名    院内死亡率19.7%  (P<.001)     最低血糖値が72~81  mg/dL  でも死亡率は25.9%  vs  19.7%(  P=.004)     死亡率は低血糖の重症度とともに有意に上昇する(P<.001)     ⇒低血糖の程度が軽度から中等度であっても死亡と関連がある   ⇒インスリン開始後や、低血糖エピソードがあった後は、低血糖の重症度が高いほど死亡率も高い   2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

(22)

<低血糖に対する多変量解析>   Moderate:  41-­‐70mg/dL   Severe:  <  40mg/dL ・Sepsis、DM、IITなどが低血糖   リスク因子となったのは   先行研究と同様 ・「術後」の低血糖率は低い

(23)

原文のtableを一部改変 <死亡に対するハザード比>   治療群、患者背景で調節しても   Moderate、Severeいずれも死亡 の危険因子となる(p  <0.001)    moderate:  HR  1.41  (1.21-­‐1.62)    severe:  HR  2.10  (1.59-­‐2.77)   <sub-­‐group  analysis>   DMの既往の有無によらない   IIT群かどうか、術後かどうかも   関係ない     低血糖は死亡に関連するが   直接死因かどうかは証明  できない  

(24)

アメリカ糖尿病学会   (ADA)ガイドライン

(25)
(26)

・高血糖は死亡に関連する         →後述   ・110-­‐140mg/dL  vs.  140-­‐180mg/dL     の大規模研究はない   ・Leuven  trialのメタ解析の結果     ⇒上限150mg/dL設定。絶対値で     180mg/dL超えないような管理 150mg/dL  <  :  死亡率上昇 <  110mg/dL  :  死亡率低下、低血糖率増加 110-­‐150mg/dL  :  死亡率低下、         低血糖率有意差なし 累 積 院 内 死 亡 率 Leuven  trialのメタ解析> *  p=0.02   **  p=0.007 SCCMガイドライン

(27)

重症患者の血糖目標値の現状

• 

Best  evidenceとされる「NICE-­‐SUGAR  study  (を含む

メタ解析

)」をベースに目標値を設定  

•  低血糖は明らかに悪い(患者群に影響されない)  

•  極端な高血糖は悪そうだが、上限は不明。

(28)

血糖管理プロトコルの再考

 現在、慈恵

ICUでは・・・  

 「

140~180mg/dL」を目標に、 「どの患者も一律」に、    

 「最長

4時間おきに採血」して、180mg/dLを超えたら  

 インスリンを投与

 

 

目標値は変える余地があるか?

 

患者背景・既往に応じて管理は変わるか?

 

「血糖値の変動」に対しての考慮は?

 

(29)
(30)

•  Design:  RetrospecEve  cohort   study  

•  Sekng:  173  medical,  surgical,   cardiac  intensive  care  unit  in     the  U.S.     •  N=259,000  !!   ・ほとんどが男性   ・60歳以上:65%   ・術後24hr以内入室:33%   ・DM歴:30%  

(31)
(32)

• 

Design:  RetrospecEve  cohort  study  

• 

Sekng:  Single  center  20-­‐bed  medical/surgical  ICU    

• 

N=5800  (Medical:  23%,  Surgical:  77%)  

medical surgical

(33)

低血糖・高血糖もいずれも悪い以上、  

やはり140-­‐180mg/dLくらいは妥当か。  

 

 

もう少し低めのターゲットの有効性 or  有害性の評価は  

大規模比較試験で検証するしかない。  

① 目標値

(34)

② 患者背景・既往 

DM  

PerioperaEve  management  

Stroke  

PCAS  

Sepsis  

(35)

DM

目的:AMI発症のDM患者(1型含む。HbA1c:  8%程度)にインスリンでの血糖管理が死亡に与える影響を検討   デザイン:スウェーデンのCCU19施設 1990~1993年.RCT 対象・方法:   306名(発症後24時間標準治療+インスリン・グルコース静注、その後インスリン皮下注3カ月以上:infusion群)   VS.    314名(臨床上高血糖が問題にならなければがインスリンを使用しない:control群)   ・目標値 infusion群:目標126196mg/dL   結果:   [血糖] infusion群 15.4±4.1⇒9.6±3.3mmol/L  (≒173mg/dL)         contro群 15.7±4.2⇒11.7±4.1mmol/L  (≒211mg/dL)            p<0.0001   ・院内死亡率(9.1% VS 11.1%)と3か月死亡率(12.4% VS 15.4%)   →有意差なし   ・1年後死亡率(18.6% VS 26.1%)はinfusion群で改善(p=0.0273)  

Randomized  trial  of  insulin-­‐glucose  infusion  followed  by  subcutaneous  insulin  treatment  in  

diabeEc  paEents  with  acute  myocardial  infarcEon  (DIGAMI    study):effect  on  mortality  at  1  year.         J  Am  Coll  Cardiol.1995;26:57-­‐65  

2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

AMI発症のDM

患者で、インスリンを投与し

 

平均血糖

170mg/dLであったコントロールは  

(36)

NICE-­‐SUGAR  study>  

 

Subgroup  analysis  

Leuven  trialのメタ解析

•  DM患者にIITは推奨されない   •  NICE-­‐SUGARのsubgroup解析 結果からは140-­‐180mg/dLが 妥当(最適かどうかは不明)   150mg/dL  <   <  110mg/dL   110-­‐150mg/dL   累 積 院 内 死 亡 率 **  p=0.002  ***  p  ≤ 0.001   110-­‐150mg/dL   150mg/dL  <   <  110mg/dL  

(37)

•  目的:血糖管理と死亡の関連において

DMの既往が及ぼす影響を検討  

• 

RetrospecEve  database  cohort  study  

• 

N=10,320(single  center,  24-­‐bed  surgical/medical  ICU,  Netherland)  

• 

DMの定義:内服orインスリン加療をしている患者

(38)

Non-­‐DM DM 142-­‐160mg/dL 144-­‐160mg/dL DM患者では平均血糖値と死亡の関連は乏しかった   非DM患者(特に手術)ではやや低めの管理がよいか 122-­‐160mg/dL Non-­‐DM *  p<  0.05

(39)

*  p<  0.05 Non-­‐DM   変動が大きいと死亡↑ DM   変動と死亡に関連なし Non-­‐DM  

(40)

•  高血糖は重症患者でよくみられる病態の1つであるが、発症経過が急性(ストレス            高血糖)か慢性(DMの既往)かの違いが死亡に影響を与えるか検討  

•  高血糖:空腹時血糖126mg/dL以上  or  栄養中の随時血糖200mg/dL以上  

•  ICU入室48時間以内の最大血糖値が上記に該当した場合、以下の3群に分類    ① CriEcal  illness-­‐associated  hyperglycemia  (CIAH):  HbA1C  <  6.5%  

 ② Recognised  DM:  DMの既往  

 ③ Unrecognised  DM:  HbA1c  ≥ 6.5%かつこれまでDMの指摘なし    さらにNormoglycemiaの患者を合わせた4群で比較  

•  過去の血糖コントロール状況を以下のように3つに分類    ① HbA1c  <  6%:  stringently  controlled  

     ② 6≤ HbA1c  <7%:  adequately  controlled          ③ HbA1c  7%  ≤ :  insufficiently  controlled  

•  ProspecEve  single-­‐centre  observaEonal  study  

(41)

Supplementary Fig 2 Insulin and blood glucose protocol

BGL:  blood  glucose  level

<  6% 7%  ≤ 6-­‐  <  7% OR:1.20  (95%CI:1.12-­‐1.28,  p  <  0.001) OR:1.14  (95%CI:   1.05-­‐1.25,  p  <  0.001) OR:1.0  (95%CI:   0.92-­‐1.1,  p=0.95) 最大血糖値 Target:  144-­‐180mg/dL

(42)

HbA1c  <7%でも   <  6%の群よりは有 意に死亡率は高 い         CIAHが最多   Medicalの患者多い   PeakはDMで高い   正常血糖群は、他3 群より有意に死亡 率が低いが、他3群 間では有意差なし   Target:  144-­‐180mg/dL

(43)

• 

SSI  

Periopera+ve

CABG患者189人  

Strict  (90-­‐120mg/dL)  vs.  Liberal  (121-­‐180mg/dL)

40%以上がDMで平均HbA1c値6.5%  <  の患者群   ⇒120-­‐180mg/dLより高めの目標値でもよさそう    だが、少なくともStrict  controlに利点なし p=  0.57 低血糖(<  60mg/dL)はstrict群で多かった (p<  0.001)   感染イベントもLiberal群で増えていない  

(44)

200mg/dL以上の管理で術後感染が増えた   などの過去の研究から低めの目標値設定が  推奨されてきたものの、強い根拠はない     心臓手術患者を対象にした研究は多いが、   それでも適切な目標値はよく分かっていない     ⇒140-­‐180mg/dL  or  もう少し低めを考慮   原文のtableを一部改変

(45)

Stroke

<INSULINFARCT  trial>     発症6時間以内のStroke180人に  対し、インスリンのIV  vs.  SCでRCT     BG  target:  99-­‐125mg/dL   ・持続IV:  1時間おきに速度調整  SC:  4時間おきにスケール投与     目標到達率 95%(IV)  vs.  67%(SC)     IV群で有意に梗塞範囲の増大と  低血糖発生率が増加     死亡率、3か月後神経予後は差なし

(46)

PCAS

VFによるOHCAのROSC患者90人のRCT  

Strict  group:  72-­‐108mg/dL  vs.  Moderate  group:  108-­‐144mg/dL   結果 Median  gludose  90mg/dL  vs.  116mg/dL   Strict  groupで低血糖(<  54mg/dL)が多かった(18%  vs.  2%)。   30日死亡率 33% vs.  35%  p=0.85 ⇒厳しいコントロールにメリットなし ILCOR  guideline •  高血糖はよくないと  する報告は多いが、  180mg/dLの上限が  適切かは不明   •  低血糖は避けるべき  

(47)

・血糖値(中央値)CPC1-­‐2  vs.  CPC3-­‐5:  137mg/dL  vs.  162mg/dL   ・高血糖の重症度と神経学的予後不良は相関。  150mg/dL以下でcontrolしても血糖変動が大きい(153mg/dL  <  )と予後不良   ・変動の抑制は、高血糖(=150mg/dL  <)下では予後改善効果なし OHCA(初期リズム問わない)のROSC患者381人に対し、48時間の血糖値かつ変動の程度 と神経学的予後の関連を比較   Target:  92-­‐139mg/dL  

神経学的予後:Cerebral  performance  categories(CPC)  scaleで評価(CPC1-­‐2:  good  outcome)   Single  center  

RetrospecEve  observaEonal  study  

ただし、重症度に関連しそうな 患者背景(年齢、心停止時間、 蘇生時間など・・・)に有意差は 有り  

(48)
(49)

France  11ICU  RCT   ステロイドを投与したsepEc  shock509例   IIT  (目標80~110mg/dL) vs.  convenEonal  (平均150mg/dL)   ⇒院内死亡率 IIT:45.9%  vs.  ConvenEonal:42.9%  (p=0.50)

NICE-­‐SUGAR  study  

原文のtableを一部改変 •  IITは有効とは言えない   •  110-­‐140  vs.  140-­‐180mg/dLに 臨床的な差があるかは不明   •  低血糖リスクが高い患者群   ⇒ 140~180mg/dL程度が妥当か

(50)

 

140-­‐180mg/dLを変えるのに強い根拠はなかった  

考慮すべきは「DM」、せめて「周術期」くらいか

 

もしかしたら

PCASでは少し低めの管理はよいかも

② 患者背景・既往 

(51)
(52)

血糖変動によって酸化ストレスが上昇  

⇒血管内皮傷害を引き起こし臓器障害に関与⇒重症患者にとって有害事象となる  

2011.09.13  ICU勉強会より一部改変

血糖の変動は有害か?

Intermipent  high  glucose  enhances  apoptosis  related  to  oxidaEve  stress  in  human  umbilical    

vein  endothelial  cells:  the  role  of  protein  kinase  C  and  NAD(P)H-­‐oxidase acEvaEon.                        Diabetes  .2003;  52:  2795-­‐804      

⇒臍帯静脈細胞を使用した研究で、酸化ストレスの指標であるプロテインキナーゼC-­‐βは、高血糖が     持続するよりも高血糖から正常血糖に低下するときに上昇する  

AcEvaEon  of  oxidaEve stress  by  acute  glucose  fluctuaEons  compared  with  sustained chronic   hyperglycemia  in  paEents  with  type  2  diabetes  .        JAMA  .  2006;  295  :  1681-­‐1687   ⇒2型糖尿病患者において、血糖変動の指標であるMAGE(mean  amplitude  of  glycemic       excursion)が酸化ストレスの指標である尿中8-­‐isoprostaglandin  F2αと有意に関係  

Intermipent  high  glucose  enhances  apoptosis  related  to  oxidaEve  stress  in  human  umbilical     vein  endothelial  cells  in  culture.                

             Am  J  Physol  Endocrinol  Metab,  281  :  E924-­‐930,  2001.      

(53)

背景: 重症患者における血糖変動と患者予後を研究したものはなかった。   仮定: 血糖値の標準偏差で重症患者の死亡率を予測できるか?  

デザイン:  mulEcenter retrospecEve  observaEonal  study   対象・方法: ICU 4施設 7049名の重症患者            データベース上から血糖値と患者データを抽出し、           血糖変動の指標として血糖値の標準偏差を用いて           ICU死亡率との関係を調べた    結果:ICU死亡者の血糖値SD(41/dl [2.3mmol/L]) VS.        ICU生存者の血糖値SD(31 ㎎/dl [1.7mmol/L] ) p<0.001       ⇒血糖値の変動が大きいと死亡率が上昇する          

  血糖値の変動は、患者予後に影響を与える   ⇒高血糖 ・低血糖を避けるのと同様に、血糖値の変動を少なくする必要がある

Variability  of  blood  glucose  concentraEon and  short-­‐term  mortality  in  

criEcally  ill  paEents                                                        

Anesthesiology. 2006;  105:  244-­‐52  

(54)

*  p<  0.05 Non-­‐DM   変動が大きいと死亡↑ DM   変動と死亡に関連なし Non-­‐DM  

MAG:  mean  absolute  glucose  ⇒ 変動評価の指標の1つ

特に非DM患者ではMAG<  14mg/dL/hr程度には抑えたい

(55)

•  左図:

(10-­‐5)mmol/L  x1  +  0mmol/L  x  18  /  20hr  =  0.25mmol/L/hr  ⇒ good  

•  右図:(10-­‐5)mmol/L  x  19  /  20hr  =  4.75mmol/L    ⇒ bad

(56)

変動を抑えるには?

•  最も有効性が期待されているのは持続血糖モニタリング(

CGM)+イン

スリンポンプによる

Closed-­‐loop式人工膵臓システム  

⇒臨床使用できる環境はまだまだ限定

 

•  コンピューター制御の血糖管理システムで良い報告もあるが

直近の

大規模

RCTでは低血糖が頻発し

IITをしても90日死亡の改善みられず

 

現実的には頻回測定しかない・・・

 

1-­‐2hrごととする文献は多い

業務負担の増加にはなってしまうが・・・

 

 4時間毎の採血では低血糖の見逃しのリスクが高まる  

 

ただし、変動を抑えると本当に予後が改善するかは不明(RCTはまだない)  

(57)

食道・肝胆膵手術において周術期IITを 低血糖を起こさず安全に施行できた     SSIを減らした報告も散見されるが、   予後評価などの大規模研究はこれから STG®-­‐55   日機装 人工臓器42巻3号p195-­‐197 2013年 2ml/hrの持続採血   ↓   グルコースセンサー   ↓   コンピューター制御による   インスリンand/orグルコース投与   ↓   目標値

(58)

まとめ

•  IITの理論は完全に否定されたわけではないが、精度の高い持続血糖モニタリ ング+インスリン投与ができない環境では安全に施行できず、推奨されない。   •  低血糖はあらゆる患者群で死亡と関連しており、避ける。   •  多くのICU患者で140-­‐180mg/dLの目標値は妥当だが、全ての患者に適切では ないかもしれない   •  糖尿病既往のある重症患者において血糖を正常化するメリットはない   •  周術期では低めの血糖管理でSSIなどの感染症が減らせる可能性はあるが、     介入による低血糖リスクもあるため予後の改善につながるかは不明。   •  血糖変動を軽減するためには現状では測定頻度を増やすしかない。

参照

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