国際医療福祉大学審査学位論文 ( 博士 ) 大学院医療福祉学研究科博士課程慢性心不全患者に対するエプレレノンによる上乗せ治療の費用効果分析平成 29 年度保健医療学専攻医療福祉経営学分野学籍番号 :15S3038 氏名 : 田邊康祐研究指導教員 : 池田俊也教授副研究指導教員 : 武藤正樹

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国際医療福祉大学審査学位論文（博士）

大学院医療福祉学研究科博士課程

慢性心不全患者に対するエプレレノンによる

上乗せ治療の費用効果分析

平成29年度

保健医療学専攻医療福祉経営学分野

学籍番号：

15S3038 氏名：田邊康祐

研究指導教員：池田俊也教授

副研究指導教員：武藤正樹教授

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和文抄録

身体的，経済的，社会的負担の大きな慢性心不全は，薬剤による治療が臨床上重要な位置を占める。ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬であるエプレレノンは，標準薬剤治療への追加投与により予後改善効果が立証されている。保健医療制度の持続可能性が懸念される中，経済性も考慮した薬剤経済評価研究は重要である。質調整生存年（QALY）をアウトカム指標とし，我が国の医療環境を反映して離散イベントシミュレーションモデルによる費用効果分析を実施した結果，標準治療へのエプレレノンの追加投与による増分費用効果比は570,270 円/QALY であった。感度分析においても結果の大きな変動は認められず，分析の頑健性が確認された。また，欧州各国での研究結果との類似性も示された。標準治療を受けている日本人慢性心不全患者に対し，エプレレノンを上乗せ投与することは費用対効果に優れており，慢性心不全に対する選択肢として有用であると考えられた。キーワード慢性心不全，費用効果分析，エプレレノン

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Abstract

Chronic heart failure is one of the major physical and economic burdens in Japan, and the increase in burden is a social problem. Drug treatment plays an important role in the treatment of chronic heart failure, and eplerenone which is a mineralocorticoid receptor antagonist has been proved to have a prognostic effect of chronic heart failure as an add-on treatment to standard care. Concerning the sustainability of healthcare system in Japan, the importance of heath technology assessment is increasing to evaluate medical technology taking account of economics. Utilizing the discrete event simulation model based on the overseas clinical trial constructed in the previous research, cost effectiveness analysis using quality-adjusted life year (QALY) as the outcome index was conducted by reflecting medical environments in Japan. The incremental cost effectiveness ratio when adding eplerenone to the standard drug treatment was 570,270 yen per QALY. The robustness of the analysis was confirmed from the results of sensitivity analysis and, similarity of results between Japan and European countries was also confirmed. It was concluded that adding eplerenone on the standard drug therapy to Japanese patients with chronic heart failure is cost effective, thus eplerenone should be one of the important treatment choices for chronic heart failure.

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略語一覧 ... 5 1. 序論 ... 6 1.1 慢性心不全の疫学と病態 ... 6 1.2 慢性心不全の治療 ... 7 1.3 慢性心不全治療における経済的負担 ...10 1.4 医療経済評価研究の重要性 ...11 1.5 薬剤経済評価研究における分析手法 ...12 2 アルドステロン受容体拮抗薬のエビデンス ...20 2.1 序 ...20 2.2 心不全治療薬としての臨床エビデンス ...20 2.3 慢性心不全治療におけるエプレレノンの費用対効果 ...28 3 本研究の目的と意義 ...30 4 倫理的配慮 ...31 5 方法 ...32 6 結果 ...50 6.1 基本分析 ...50 6.2 シナリオ分析 ...53 6.3 確率によらない感度分析（DSA） ...53 6.4 確率的感度分析（PSA） ...58 7 考察 ...59 8 本研究の限界 ...67 9 結論 ...69 10 謝辞 ...70 11 文献一覧 ...71

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略語一覧

略語名称

ACE Angiotensin-converting-enzyme：アンジオテンシン変換酵素

ARB Angiotensin II receptor blocker：アンジオテンシン II 受容体拮抗薬

BNP Brain natriuretic peptide：脳性ナトリウム利尿ペプチド

CBA Cost-benefit analysis：費用便益分析 CEA Cost-effectiveness analysis：費用効果分析 CMA Cost-minimization analysis：費用最小化分析 CRT Cardiac resynchronization therapy：心臓再同期療法 CUA Cost-utility analysis：費用効用分析

DES Discrete event simulation ：離散イベントシミュレーションモデル

DPC Diagnosis Procedure Combination：診断群分類

DSA Deterministic sensitivity analysis：確率によらない感度分析 eGFR estimated glomerular filtration rate：推算糸球体濾過量 ESC European Society of Cardiology ：欧州心臓学会

HR Hazard Ratio：ハザード比

ICD Implantable cardioverter defibrillator：植込み型除細動器 ITT Intention to Treat

LVEF Left ventricular ejection fraction：左室駆出率

LY Life year：生存年

NT-proBNP N-terminal pro-brain natriuretic peptide：N 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド NYHA New York Heart Association

PSA Probabilistic sensitivity analysis：確率的感度分析 QALY Quality-adjusted life year：質調整生存年

QOL Quality of life：生活の質

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1. 序論

1.1 慢性心不全の疫学と病態 心不全は，心臓のポンプ機能を障害する構造的・機能的な異常によって生じた臨床症候群である。心不全は患者本人や介護者への身体的および経済的負担の大きな疾患であり，超高齢化を迎えた日本において，その負担増は社会的な課題である。日本において実施された心不全患者数の予測に関する疫学研究では，心不全患者は2030 年に 130 万人に達すると推計されている1。日本循環器学会が発出している「慢性心不全の治療ガイドライン（2010 年）」によれば，慢性心不全とは“慢性の心筋障害により心臓のポンプ機能が低下し，末梢主要臓器の酸素需要量に見合うだけの血液量を絶対的にまた相対的に拍出できない状態であり，肺，体静脈系または両系にうっ血を来たし日常生活に障害を生じた病態”と定義される2。心不全はすべての心疾患の終末的な病態であるため，その生命予後は極めて悪い。患者の年齢や原因疾患，重症度などによって大きく左右されるものの，平均の5 年生存率は 50-60%とされ3，悪性腫瘍の生存率に匹敵するほど不良である。慢性心不全患者は，労作時呼吸困難，息切れ，尿量減少，四肢の浮腫，肝腫大等の症状が出現することで，生活の質（Quality of Life；QOL）の低下が生じ，日常生活が著しく障害される。また，致死的不整脈が高頻度に出現することから，突然死の頻度も高い。日本で実施された複数の観察研究の結果から，心不全患者の1 年死亡率（全死亡）は 7.3%4,5_{，心不全増悪による再入院率} は退院後6 カ月以内で 27%，1 年後は 35%であることが示された4_{。このような高い再入院率は} 欧米の報告とも類似しており，慢性心不全患者は急性増悪を繰り返しながら病態が進行していく（図 1）6。このように，死亡率の改善とともに心不全増悪による再入院を防ぐことが，死亡率の改善とともに心不全の重要な治療目標となる．

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7 図 1 心不全の病態進行の模式図6 1.2 慢性心不全の治療 心不全の多くは左室の収縮機能不全に起因するものであり，非虚血性の拡張型心筋症と，虚血性心筋症に大別することができる。これらの疾患においては，レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と，交感神経系とに代表される神経体液性因子が著しく亢進しており，病態の悪化に寄与していることが判明している。その結果として，アンジオテンシンII が過剰に産生され，左室拡大の進行と，左室収縮性の低下（リモデリング）が生じ，死亡や心不全の悪化等に繋がると考えられている。したがって，このような神経体液性因子を阻害することによって左室リモデリングを抑制することで，心不全の予後を改善に繋げることが最近の慢性心不全治療の中心と言える。慢性心不全の治療ガイドライン（2010 年改訂版）における慢性心不全の薬物治療方針を図 2 に示す。

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9 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（ACE 阻害薬） ACE 阻害薬は，左心機能不全による心不全患者，心筋梗塞後患者の生命予後および種々の心血管イベントに対する効果が，大規模臨床試験によって立証されている7,8,9。また，無症候性の左室収縮機能不全についても，心不全の入院を抑制し，生命予後を改善することが明らかになっていることから10，すべてステージの左室収縮機能低下患者に用いられるべきと推奨されている。アンジオテンシンII 受容体拮抗薬（ARB） ARB については，左室収縮機能低下による慢性心不全患者に対して，ACE 阻害薬と同等の心血管イベント抑制効果を有し，忍容性においてACE 阻害薬より優れていたものの，死亡率改善効果には有意差は得られていない11。したがって我が国のガイドラインでは，ACE 阻害薬が忍容性等の点で投与できない場合にARB を用いるべきと推奨されている。 β 遮断薬心不全状態においては，代償的な作用として求心性の交感神経抑制信号の低下や，心房や肺静脈壁からの交感神経求心路を介した作用などにより，交感神経系が亢進する。実際，血漿ノルエピネフリン濃度が心不全患者の生命予後の指標となり得ることや，ノルエピネフリンの増加を抑制することで長期予後改善が期待できることが示され，交感神経系の抑制の重要性が理解された 12_{。NYHA 心機能分類 II または III 度の左室収縮機能低下に基づく慢性心不全患者にカルベジロ} ールが非常に高い有効性を示したことで，β 遮断薬が心不全治療薬として有用であることが確立された13。また。左室駆出率（LVEF）が 25%以下の NYHA 心機能分類 IV 度の重症心不全患者においても，カルベジロール投与によって有意な死亡率低下が検証されたことから 14，β 遮断薬は NHYA 心機能分類 I 度以上の全ての慢性心不全患者に対して，標準治療薬として推奨されるようになった。アルドステロン受容体拮抗薬

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10 ACE 阻害薬や ARB を投与した場合においても，アルドステロンの血中濃度が再び増加するアルドステロン・ブレイクスルー現象が認められること15，アルドステロンはRAA 系以外にも，副腎皮質刺激ホルモンエンドセリンやカリウム，ナトリウム利尿ペプチド等によっても制御されていること等から，慢性心不全治療ガイドラインにおいては，ACE 阻害薬，ARB，β 遮断薬，利尿薬等の心不全治療薬と，アルドステロンの分泌を抑制する薬剤や鉱質コルチコイド受容体阻害薬の併用が有用とされている2。現在，我が国においては，アルドステロン受容体拮抗薬として，スピロノラクトンとエプレレノンが心不全を適応とした薬事承認を受けている。 1.3 慢性心不全治療における経済的負担 慢性心不全患者は様々な合併症を併発し，入退院を繰り返しながら病態が進行していくことから，経済的負担も看過できない。例えば，広島県呉市の国民健康保険あるいは後期高齢者の医療費データを用いた解析によると、心不全を有する患者（ICD10 コードで I50 が付与されている患者と定義）の医療費は，同市の外来医療費全体の14.6%，入院医療費全体の 25.5% をも占めることが明らかとなった（図 3）16_{。超高齢化社会を迎え，かつライフスタイルも変化している我が} 国において，前述のとおり心不全の患者数は増加の一途を辿ることが予測されている。その点からも慢性心不全患者の経済的負担については，対処すべき社会的課題といえる。図 3 医療費に占める心不全治療の割合（参考資料16_{より抜粋）}

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11 1.4 医療経済評価研究の重要性 我が国をはじめとする先進国において，医療や介護に係る費用は各国の社会保障費に大きな負担となっている。1960 年代に整備された日本の保健医療制度は，ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ，医療への公平なアクセスなどの観点から世界トップクラスを誇っており，世界保健機関の調査でも世界トップ10 にランクされている17。しかしながら，高度経済成長が終焉を迎えたことに加え，少子高齢化が急速な進展により人口構成が大きく変化したことから，保健医療制度上の収支構造に深刻な影響を及ぼしており，現在の保健医療制度の持続可能性を確保することは喫緊の政策課題となっている。 2014 年度の社会保障給付費の総額は 112 兆円，国民医療費は 2015 年度に 41 兆円を超え，どちらも増加の一途を辿っている18,19。財務省の試算によれば，団塊の世代が75 歳を迎える 2025 年には，医療や介護に対するニーズもピークに到達し，医療費は54 兆円にもおよぶと予測されている20。国民医療費のうち薬剤費は，2010 年代前半に 8.5 兆円程度で推移しており，医療費全体に占める割合は20%超である19。技術革新は継続的に進展しており，ソホスブビル（販売名：ソバルディ®）やニボルマブ（販売名：オプジーボ®），エボロクマブ（販売名：レパーサ®）などの新規医薬品が開発され，アンメットニーズが存在する疾患に対してこれまで成し得なかった治療効果をもたらしている。しかしながら，これらの医薬品はその新規性を反映して高額な薬価が設定されており，医療財政の面からは脅威の目で見られ，中央社会保険医療協議会でもそのあり方について活発に議論されている21。このような環境変化の中，国民皆保険制度を存続させつつ，我が国の医療と国民の健康を守るためには，問題点を正確に把握した上で多面的な対策を講じる必要がある。特に，上述の新しい治療技術や薬剤の有用性は，その臨床上の有効性や安全性のみならず，医療財政に与える経済的なインパクトも合わせて総合的に評価することが重要といえる。我が国における医療技術の費用対効果評価については，2012 年度から中央社会保険医療協議会において議論が開始され，現在も我が国の薬価制度への導入に向けた検討が進められている。2016 年には，財政的な影響や革新性，

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12 有用性が大きいとみなされる医薬品および医療機器を対象として，費用対効果評価の試行的導入が開始され，既収載医薬品7 品目，医療機器 6 品目について，開発企業による経済評価分析が進められている状況である22。 1.5 薬剤経済評価研究における分析手法 薬剤経済評価は，医薬品の「費用対効果」を評価することによって，医療資源を適切に分配することを目標として行われる。すなわち，対象とする医薬品について，「費用」と「効果（アウトカム）」の両方の観点から，比較対照として適切な薬剤や技術と比較することで，対象とする医薬品がどの程度費用対効果に優れているかを検討する。一般的に薬剤経済評価では，有効性や安全性などの臨床アウトカムや，費用，効用値などを異なるデータソースから収集し，分析に必要な情報を統合したうえで，費用対効果を評価する方法が用いられる。したがって，その分析の透明性や信頼性，異なる分析間での比較可能性を確保するうえで，分析手法の枠組みを明確化することが重要である。また，1.4 章で述べたような医療経済評価を政策応用していくという観点からも，標準的な分析手法を定めることは肝要である。こうした背景を踏まえて，我が国においては2013 年に「医療経済評価研究における分析手法に関するガイドライン」が整備された 23。本ガイドラインで言及されている検討すべき項目と，ガイドライン上の推奨について表 1 に示し，いくつかの項目について詳述する。

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13 表 1 医療経済評価研究における分析手法に関するガイドラインより改変23 項目ガイドラインの推奨分析の立場  医療経済評価研究を行う際には、分析の立場を明記し、目的に応じて適切なものを選定する  公的医療保障制度の中で、当該医療技術を評価する際には、原則として「公的医療費支払者の立場」からの分析を推奨する比較対照技術  幅広く臨床現場等で使用されており、当該技術が導入されたときに、最も置き換わりうると想定されるものとする分析手法  費用効果分析を用いることを原則とし、増分費用効果比（ICER）を用いてあらわす分析期間  対象となる医療技術の価値を評価するのに十分長い分析期間を用い、その理由を説明する  費用とアウトカムは、原則として同じ分析期間を用いるアウトカム指標の選択  質調整生存年（QALY）を用いた分析とし、QOL 値は一般の人々の価値づけが反映されたものを用いる  QOL 値を測定する場合には、対象者本人が回答することが原則  上記を満たす国内での調査結果があれば、それを優先的に使用する有効性・安全性等のデータソース  エビデンスレベルが高く、かつ現実の臨床成績を反映しているものを優先的に使用する  国内外で有効性･安全性に明確な異質性が存在する場合、国内データを優先する費用の測定  費用の範囲は分析の立場に応じて適切なものを選定する。当該医療技術の費用（単価と消費量を区分する）に加えて、有害事象や将来の関連する合併症等の費用も含めて推計すべき。また公的医療費支払者の立場では、公的医療費の全額を含める  入院医療費では DPC 等の包括医療費ではなく出来高での推計を基本とする  医療資源消費量は、日本における標準的な診療過程を反映している必要がある生産性損失の取り扱い  当該疾患によって仕事や家事ができない結果生じる生産性損失は、分析の立場によっては費用に含めてもよい割引  将来に発生する費用やアウトカムは割引を行うことを原則とする  年率 2%で割引を行うこととし，0-4%の範囲で感度分析を行うモデル分析  予後や将来費用を予測するためにモデル（決定樹モデル、マルコフモデル等）分析を行ってもよい。モデル分析を行う際には、そのモデルの妥当性について適切に議論する  モデルを構築する際に使用した仮定については明確に記述し，使用

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14 したパラメータとそのデータソースについてはすべて記述する不確実性の取り扱い  複数のシナリオ設定に基づいた感度分析を行うべきである  不確実性の大きいパラメータ、実際のデータではなく仮定に基づき設定したパラメータ、諸外国のデータで異質性がある可能性のあるパラメータ等については、感度分析の対象とすべき  可能であれば、確率的感度分析もあわせておこなう公的医療費支出への財政的影響  費用効果分析とあわせて、医療技術の導入による財政的影響を検討してもよい

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15 分析手法について

一般的に，薬剤経済評価の分析方法は以下の4 つに分類される24,25_。

1）費用最小化分析（Cost-minimization analysis; CMA）

アウトカムを同等とおいて，既存の医薬品と，対象とする医薬品に係る費用のみを算出し比較

検討する。

2）費用効果分析（Cost-effectiveness analysis; CEA）

アウトカムとして生存年やイベント回避など質調整生存年（Quality-adjusted life year; QALY）以

外の指標を設定し，アウトカム1 単位を増加させるために必要な費用について検討する。

3）費用効用分析（Cost-utility analysis; CUA）

アウトカム指標としてQALY を用いて，2）と同様の検討を行う。

4）費用便益分析（Cost-benefit analysis; CBA）

アウトカムを金銭価値で表現して，2）と同様の検討を行う。医療経済評価においては，アウトカムを金銭化せずに，費用とアウトカムを別々に集計するものを「費用効果分析」，費用とアウトカムを金銭化して一元的に評価するものを「費用便益分析」と呼ぶ立場も有力である26。我が国のガイドラインでは，CMA，CEA，CUA をまとめて「費用効果分析」と定義し，分析手法として推奨している。 CEA および CUA では，アウトカムとして用いる指標が異なっているものの，いずれもアウトカムを1 単位増加させるために必要な費用，すなわち増分費用効果比（Incremental cost-effectiveness ratio; ICER）を算出する。ICER は次の式で表される：

ICER ＝ IC/IE ＝（CA－CB）/（EA－EB）

IC: 増分費用，IE: 増分効果

CA: 対象とする医薬品 A の期待費用，CB: 比較対照とする治療 B の期待費用

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16 分析期間について表 1 に示したとおり，我が国のガイドラインにおいては，対象とする医薬品，医療技術の価値を評価するために「十分に長い分析期間」を設定することが推奨されている。一方で，通常，有効性や安全性のデータの基となる臨床試験においては，対象とする医薬品の有効性または安全性を評価するために必要な期間として試験デザインが検討されるため，十分に長い分析期間と必ずしも一致しない可能性がある。例えば，慢性心不全患者を対象としたEMPHASIS-HF 試験の観察期間は21 カ月間（中央値）であるが，心不全治療における医薬品の真の価値を評価するために必要な期間は，死亡に至るまでの期間，すなわち生涯にわたる期間とする方が納得性は高いであろう。したがって，臨床試験で得られるデータを活用して経済評価を行う場合には，その疾患の予後を予測したモデルを構築して，分析を実施することが一般的に用いられる手法である27。アウトカム指標の選択についてアウトカム指標を設定する際，血圧や心筋梗塞の新規発症などの臨床アウトカム，あるいは生存年（Life Year）では，他の疾患領域で使われる技術や薬剤との横並びでの比較が困難である。すなわち，前者のような疾患特異性の高い指標では他の疾患に当てはめることが難しく，後者の場合，寝たきりで生きる1 年と，完全に健康な状態で生きる 1 年とが同等に扱われるため，価値を適切に評価しているとは言い難い。そこで導入されたのがQALY という考え方である。QALY は，特定の健康状態に対して効用値（Utility score）を当てはめて（完全に健康な状態を 1，死亡を 0），生存年との積分により算出される。効用値は，EQ-5D28やHUI29，SF-6D30などのQOL 尺度から算出する。

費用の測定について

薬剤経済評価における費用の考え方は，対象とする医薬品や技術を利用するために必要な費用

だけでなく，臨床アウトカム（心筋梗塞発症による入院など）や副作用が発生した場合に係る治

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17 また，分析の立場によっては，通院にかかる交通費やおよび疾患に伴う労働損失なども含むことがある。モデル分析について分析期間の項で述べたとおり，臨床試験もしくは観察研究からでは，一生涯にわたる実際のデータを得ることは通常不可能である（時間がかかりすぎる）ため，モデルを構築して長期予後をシミュレーションし，費用と効果を推計することが一般的手法として用いられている。通常利用されるモデルには，決定樹モデルやマルコフモデルがある。マルコフモデルは，短期的な病態推移確率が判明している場合に，その推移確率が長期にも一定であると仮定して長期間の予後を予測する方法であり，慢性疾患のシミュレーションに適した手法とされる 31。一方で，

近年の医療経済評価研究においては，離散イベントシミュレーション（discrete event simulation:

DES）モデルが用いられる事例が増加している32。 DES は，個人，集団，およびその環境内の複雑な行動やその相互作用を柔軟に表現することを特長とするモデリング手法である。医療の分野では，患者に発生する臨床イベント，およびその個人が他者，医療システム，および一般環境とどのように相互作用するかを同時にモデル化することができることを意味する。「離散」という用語は，離散的な間隔，すなわちあるイベントの時間から次のイベントの時間へとモデルがジャンプし，イベントが互いに離散的（相互排他的）であることを表現している。 DES を構成する主な概念は，エンティティ（entities），属性（attributes），イベント（event），リソース（resource），キュー（cue），および時間（time）である。その中でも時間は，DES の基本的な要素そのものである。モデルではシミュレーションの実行開始時から時間を追跡し，それによって暫定期間（例：病院の滞在期間，症状が発現した期間，生存時間など）を追跡することが可能となる。また，離散的に時間を処理することで，不要な中間計算に労力を費やすことなく，モデルが効率的に次のイベント時間に進むことを許容する（例：2 年間何もイベントが発生しなかった患者が心筋梗塞を発現し，その後数分以内に起こる，救急搬送，治療，脳卒中等のイベン

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18 トを処理できる）。このようにDES は，幅広いリサーチクエスチョンに対処するために使用されている 33,34,35,36_。柔軟な時間管理が可能であるため，マルコフモデルのように一定の時間間隔ごとのイベントの発生を制限することなく，シミュレーションすることができる。また，ある患者が複数のあるいは競合するリスクにさらされている場合や，患者の多くの特性を考慮する必要があり，特に時間の経過とともにその特性が変化し得る場合には，有用な方法である。不確実性の取り扱いについて薬剤経済評価研究を行う際に入力するパラメータ（有効性，安全性，費用，効用値など）については，多くの場合は臨床試験の結果や，文献に基づく推定であるため，それぞれのパラメータには不確実性が含まれる。したがって，感度分析を行って，パラメータの不確実性によって結果がどのように影響を受けるか，研究の結論がどの程度の信頼性を持つか，医療経済評価の頑健性を定量的に分析することは当該研究において非常に重要な要素である。

感度分析は，確率によらない感度分析（Deterministic Sensitivity Analysis: DSA）と，確率的感度分析（Probabilistic Sensitivity Analysis: PSA）に大別される37_。

確率によらない感度分析では，効果や費用，割引率などのパラメータを十分に広い範囲で変化させ，その上限や下限において評価（多くの場合ICER）の結論が変わりうるかを評価する。パラメータを妥当と判断される範囲で十分に変動させた場合であっても，ICER が許容可能な範囲に収まると見なされれば，当該薬剤経済評価の頑健性が確認され，そこから判断される意思決定は信頼性を持って受け入れられるといえる。一方で，妥当と判断される変動範囲を客観的に判断することや，複数のパラメータを同時に評価することが難しいため，十分にその不確実性を評価できない場合もある。一方，確率的感度分析とは，シミュレーション実験によって不確実性の程度を評価する分析手法である 38。ある仮定のもとで乱数に基づきパラメータを発生させ，仮想の値の組み合わせから ICER を算出する。これを何度も繰り返すことで，パラメータが持つ不確実性が，最終的に算出さ

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19 れる ICER の不確実性にどのように反映されるかを評価することができる。前述のとおり，通常薬剤経済評価では費用とアウトカムは複数のパラメータから構成されるため，各パラメータが有する不確実性を同時に評価することが可能な確率的感度分析は，分析の頑健性や結果の妥当性を説明する上で重要と言える。確率的感度分析を実施することで，一般的に信頼区間を持たない点推定値として表現される ICER の「分布」を得ることができるため，より適切な政策意思決定にも繋げられる可能性がある。

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2 アルドステロン受容体拮抗薬のエビデンス

2.1 序 1.2 項で論じたとおり，慢性心不全の治療では薬物療法がその中心的な役割を担っている。なかでも，本研究の対象とするエプレレノンは，アルドステロン受容体拮抗薬のひとつとして，我が国でも2016 年に心不全治療薬としての適応を新たに取得した薬剤であり，今後の適切な使用により日本の慢性心不全患者の予後改善に寄与することが期待されている。一方で，当該薬剤の利用がもたらす経済的な影響については，我が国で十分な研究は行われていない。本章ではまず，海外および日本においてこれまでに蓄積された，アルドステロン受容体拮抗薬の心不全治療薬としての臨床エビデンスを概説し，現在の治療ガイドライン上の位置づけについて論じる。また次項では，本研究の先行研究である慢性心不全治療におけるエプレレノンの費用対効果研究について，1.5 項で述べた薬剤経済研究の標準的な手法と照らしながらレビューを行う。 2.2 心不全治療薬としての臨床エビデンス アルドステロン受容体拮抗薬として，現在スピロノラクトンおよびエプレレノンが心不全治療薬として世界的に利用可能な状況である。本項では，その根拠となった心不全に対する代表的な国内外の臨床試験を表2 に要約したうえで，慢性心不全治療におけるエプレレノンの臨床上の位置づけについて解説する。

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表 2 心不全患者を対象に実施されたアルドステロン受容体拮抗薬の臨床試験の要約

RALES 試験39 _{EPHESUS 試験}40 _{EMPHASIS-HF 試験}41 _{J-EMPHASIS-HF 試験}42

目的左室不全に基づく重症心不全で ACE 阻害薬を含む標準治療を受けている患者を対象に，スピロノラクトンを追加投与した際の全死亡リスクに対する影響を検証する。心筋梗塞後の心不全患者を対象に，エプレレノンを長期間投与した際の死亡あるいは心血管イベントを検討する。収縮不全を伴う NYHA 心機能分類 II 度の慢性心不全患者に対するエプレレノンの有効性を評価する。 NYHA 心機能分類 II 度以上の日本人慢性収縮期心不全患者に対するエプレレノンの有効性を評価する。対象薬剤スピロノラクトンエプレレノンエプレレノンエプレレノン対象疾患・NYHA 心機能分類 III 度以上の左室収縮機能不全に基づく重症心不全患者・左室駆出率＜35%，ACE 阻害薬，ループ利尿薬，ジゴキシンによる治療を受けている患者・急性心筋梗塞後（3-14 日）の左室機能不全（LVEF≦40%）および心不全患者・ACE 阻害薬，ARB，β遮断薬，利尿薬，冠血行再建術などで標準治療を受けている患者・NYHA 心機能分類 II 度、LVEF ≦30%の心不全患者・年齢55 歳以上・罹病期間が4 週間以上で標準治療（ACE 阻害薬，ARB，β遮断薬または利尿薬）を受けている・6 ヵ月以内の心血管疾患による入院の既往がある（入院がない場合は BNP ≧ 250pg/mL 、または NT-proBNP が男性で ≧ 500pg/mL、女性で≧750pg/mL）・NYHA 心機能分類 II 度以上， LVEF≦30%の日本人慢性収縮期心不全患者・年齢55 歳以上・罹病期間が4 週間以上で標準治療を受けているもの・6 か月以内の心血管イベントによる入院の既往（入院がない場合 BNP≧250pg/mL または NT-proBNP が男性で≧ 500pg/mL ，女性で ≧ 750pg/mL）症例数スピロノラクトン群822 例標準治療群841 例エプレレノン群3,319 例標準治療群3.313 例エプレレノン群1,364 例標準治療群1,373 例エプレレノン群111 例標準治療群110 例

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22 試験開始 1995 年 1999 年 2006 年 2010 年平均追跡期間 24 か月 16 か月 21 か月 29-30 か月試験デザイン二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間試験二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間試験二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験主要評価項目全死亡全死亡，心血管死または心血管イベント（心不全，急性心筋梗塞の再発，脳卒中，心室性不整脈を含む）による入院心血管死または心不全悪化による入院心血管死または心不全悪化による入院副次評価項目心血管死，心血管イベントによる入院，NYHA 心機能分類の変化全死亡または全入院，心血管死全死亡または心不全悪化による入院，全死亡，心血管イベントによる死亡，全入院，心不全悪化による入院，心血管イベントによる入院他全死亡，心血管イベントによる死亡，全入院，心不全による入院，心血管イベントによる入院他方法標準治療にプラセボもしくはスピロノラクトン25 mg/日を併用標準治療にプラセボもしくはエプレレノン 25-50mg/日を併用。エプレレノンは 25mg/日で投与を開始し，最大 50mg/日まで漸増投与エプレレノン25mg あるいはプラセボを1 日 1 回投与。4 週目以降、血清カリウム値＜5.0mmol/L の場合は1 日 1 回 50mg に増量。その後，4 ヵ月ごとにカリウム値を測定し用量調節。エプレレノン 25mg あるいはプラセボを 1 日 1 回投与。4 週目以降、血清カリウム値＜ 5.0mmol/L の場合は 1 日 1 回 50mg に増量。その後，4 ヵ月ごとにカリウム値を測定し用量調節。結果（有効性）死亡数はプラセボ群で 386 例全死亡はエプレレノン群で 478 心血管死または心不全悪化によ心血管死または心不全による

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23 （46%），スピロノラクトン群で284 例（35%）に認められ相対リスクは 0.70（95%信頼区間 0.60－0.82，p＜0.001）と有意な低下がみられた。また，心不全の悪化による入院の頻度についても，スピロノラクトン群で35%の低下が認められた（相対リスク0.65， 95%信頼区間，0.54－0.77，p ＜0.001）。例（14.4%），プラセボ群 554 例（16.7%）に認められ，相対リスク［RR］は 0.85（95%信頼区間［CI］0.75－0.96, p＝0.008）と有意に低下した。る入院は，エプレレノン群で249 例（18.3%），プラセボ群で 356 例（25.9%）に認められ，ハザード比（HR）は 0.63（95%信頼区間［CI］0.54－0.74, p<0.001）と有意に低下した。また，全死亡（HR 0.76，P＝0.008）および心不全入院（HR 0.58，P＜0.001）でもエプレレノン群で有意にリスクを低下させることが示された。入院はエプレレノン群（33 例，29.7%）で，プラセボ群（36 例，32.7%）に対するハザード比（95% 信頼区間）は 0.85 （0.53, 1.36）であった。また，有効性の副次評価項目でも，全死亡および心血管死を除いて，全体的に主要評価項目と同様な結果が得られた。結果（安全性）有害事象については，スピロノラクトン群で女性化乳房あるいは乳房痛が 10%の男性に，プラセボ群の男性1%に発現し，スピロノラクトン群で有意に高かった（p＜0.001）。重篤な高カリウム血症の発現割合は両群ともに低かった。両群の有害事象の発現率は，エプレレノン群2,608 例（78.9%），プラセボ群2,623 例（79.5%）であり，主な有害事象は両群で同様であった。重篤な高カリウム血症（≧6mmol/L）は，プラセボ群で 3.9%，エプレレノン群で 5.5%（p＝0.002），重篤な低カリウム血症（＜3.5mmol/L）はプラセボ群で 13.1%，エプレレノン群 8.4%に認められた（ p＜ 0.001）。有害事象の発現率は，エプレレノン群で20.6%（280 例），プラセボ群で15.9%（218 例）であった。注目すべき有害事象のうち，高カリウム血症はエプレレノン群で 8.0%，プラセボ群で 3.7%とエプレレノン群で有意に高かった（p<0.001）が，投与中止に至った患者の割合では有意な差は見られなかった。投与中止に至った有害事象は，エプレレノン群で 13.8%，プラセボ群で 16.2%であ有害事象の発現率は全体的に両投与群で同程度であった。低カリウム血症が認められた被験者はエプレレノン群で 2 例（1.8%），プラセボ群で 11 例（10.0%）であり，エプレレノン群で低かった。高カリウム値が認められた被験者はエプレレノン群で8 例（7.2%）およびプラセボ群で 6 例（5.5%）と同様であった。本試験では，死亡例がエプ

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24 った（p＝0.09）。レレノン群 17 例およびプラセボ群 10 例に認められた。ただし，治験薬の投与期間中の死亡例は両投与群において同程度（エプレレノン群で 6 例，プラセボ群で5 例）であり，エプレレノン群に認められた死亡例の大部分は治験薬の投与中止後 30 日を経過していた。

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25 RALES 試験39 Pitt らは，左室不全に基づく重症心不全で標準治療を受けている患者を対象に，スピロノラクトンを追加投与した際の全死亡リスクに対する影響を検証することを目的に RALES 試験を実施した。本試験の結果，重症心不全患者に対しスピロノラクトンを併用することで，死亡，心不全の進行による死亡，および心臓突然死のリスクを全て低減することが示された。これによりNYHA 心機能分類 III 度以上の重症心不全患者の心不全予後改善に，アルドステロン受容体拮抗薬が有効であることが立証された。一方で，スピロノラクトンにはエストロゲン様作用もあったことから，女性化乳房という特異的な副作用が用量依存性に生じる可能性があった。そこで，アルドステロンに対する選択性のより高い薬剤として開発されたのがエプレレノンである。 EPHESUS 試験40 Pitt らは，心筋梗塞後の心不全患者（重症心不全患者に相当）を対象に，エプレレノンを長期間投与した際の有効性および安全性の検証を目的として，EPHESUS 試験を実施した。当該試験の結果から，スピロノラクトンより選択性の高い鉱質コルチコイド拮抗薬であるエプレレノンを標準治療に追加投与することにより，重症心不全患者に対するスピロノラクトンと同様の有効性が検証されただけでなく，スピロノラクトンで懸念された副作用である女性化乳房や男性の性機能低下のリスクが，エプレレノンの投与では解消されることが示された。このように，RAA 系を抑制することは，交感神経系の抑制とともに慢性心不全の左室リモデリングを抑え，予後改善をもたらす。一方で，RALES 試験および EPHESUS 試験はいずれも重症心不全患者を対象に得られたエビデンスであった。アルドステロン受容体拮抗薬の軽症の慢性心不全患者に対する有効性を検証した試験が，次に示すEMPHASIS-HF 試験である。 EMPHASIS-HF 試験41 Zannad らは，収縮不全を伴う NYHA 心機能分類 II 度の慢性心不全患者を対象として，標準治療にエプレレノンを追加投与した際の有効性を評価するためにEMPHASIS-HF 試験を実施した。

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26 その結果，軽症慢性心不全患者に対してエプレレノンを上乗せ投与することで，心血管死および心不全悪化による入院の発生リスクを有意に抑制することが示され，EPHESUS 試験結果の結果と合わせて，軽症から重症まで心不全の重症度によらず，あるいは虚血か非虚血かといった心不全の原因にもよらず，標準治療にエプレレノンを追加投与することが予後の改善に有用であることが明らかとなった。 J-EMPHASIS-HF 試験42 これまで要約した臨床試験は全て海外で実施されたものであり，日本人の慢性心不全患者を対象とした臨床エビデンスは不足していた。我が国においてもエプレレノンを慢性心不全患者の治療薬として承認取得するために実施された試験が，Tsutsui らによる J-EMPHASIS-HF 試験である 42_。_本試験は_{NYHA 心機能分類 II 度以上の日本人慢性心不全患者を対象とした第三相治験であり，} EMPHASIS-HF 試験との有効性の一貫性を示すことを目的にデザインされた試験である。本試験の結果から，NYHA 心機能分類 II 度以上の慢性心不全患者において，ACE 阻害薬を含む標準的治療薬に本薬を併用することは有用とみなされ，エプレレノンは2016 年末から慢性心不全を適応として日本の臨床現場に提供されている。治療ガイドライン上の位置づけこれまで見てきたとおり，アルドステロン受容体拮抗薬の軽症から重症の慢性心不全患者に対する有用性は国内外の臨床試験で明らかとなっており，欧米ではそれらを反映された治療ガイドラインが策定されている。すなわち，図 4 に示すとおり，欧州心臓学会（ESC）の心不全ガイドラインでは，ACE 阻害薬（または ARB）および β遮断薬が既に投与されている症候性の心不全患者（NYHA 心機能分類 II から IV 度）に対して，アルドステロン拮抗薬を追加投与することが Class I として推奨されている43, 44。また，米国の心不全管理ガイドラインにおいても，ACE 阻害薬（またはARB）およびβ遮断薬が既に投与されている NYHA 心機能分類 II から IV 度の心不全患者に対し，アルドステロン拮抗薬を追加することが推奨されている45。

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我が国の慢性心不全治療ガイドラインにおいては，図 2 に示したとおり，RALES 試験および EPHESUS 試験の成績を踏まえて，ループ利尿薬，ACE 阻害薬を投与している NYHA 心機能分類 III 度以上の重症心不全患者において，抗アルドステロン薬の使用が推奨されている。

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28 2.3 慢性心不全治療におけるエプレレノンの費用対効果 2.2 項で要約したとおり，慢性心不全に対するエプレレノンの有効性および安全性は大規模臨床試験によって検証され，各国の治療ガイドラインでその使用が推奨されている。一方，エプレレノンの経済性の評価については，欧州を中心とする複数の国でその検討がなされている46, 47。本項では，本研究の先行研究として実施された英国における分析について概説する46。 Lee らによる当該研究では，離散イベントシミュレーション（DES）モデルを構築して，標準治療を受けている軽症慢性心不全患者にエプレレノンを上乗せした際の費用対効果について，英国の医療環境を基に分析を行った（スペインについても同様に実施）。モデルに組み込んだパラメータとその条件について表 3 に示す。表 3 先行研究での基本分析の条件 項目基本分析の条件分析の立場・公的医療費支払者の立場比較対照技術・慢性心不全患者に対する標準薬物治療分析期間・生涯にわたる期間アウトカム指標の選択・ QALY ・ QOL 値は海外で検討された結果 49 を引用し， EMPHASIS-HF 試験の患者背景から推定有効性および安全性・ EMPHASIS-HF 試験の有効性および安全性費用・入院費：初期急性期の治療費・心臓デバイス：装着費と器具交換費・心血管イベントによる入院，有害事象：・薬剤費：エプレレノン以外の薬剤について加重平均・エプレレノン：2 回の来院と血液化学検査割引・ 3.5 % 不確実性の取り扱い・確率によらない感度分析（DSA）・確率的感度分析（PSA）これらの条件に基づいて実施した基本分析の結果を図 5 に示す。QALY については，標準治療群およびエプレレノン群でそれぞれ4.98，6.19 となりエプレレノン群で 1.22 増加した。また，および生存年（LY）については，標準治療群およびエプレレノン群で 6.23 および 7.74 となり，1.52

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年の増加が確認された。総費用は標準治療群，エプレレノン群でそれぞれ 14,275 ポンドおよび

18,559 ポンドであり，エプレレノン群で 4,284 ポンドの増加が認められた。これらから ICER を算出した結果，1QALY を増加させるために必要な増分費用（Cost per QALY）は 3,520 ポンド，1LY を増加させるために必要な増分費用（Cost per LY）は 2,825 ポンドであった。英国における支払い意思額（WTP）の目安は 1QALY 増加あたり 20,000 から 30,000 ポンドとされていることから，慢性心不全患者に対するエプレレノンの上乗せ投与は費用対効果に優れることが示された。感度分析として，DSA および PSA を実施したところ，DSA ではすべての条件において ICER は 5,500 ポンドを下回る結果となった。また PSA では，100 回のシミュレーションの結果，ICER の

全体平均は6,939 ポンド（95%ベイズ確信区間：6,656; 7.222 ポンド）であり，DSA と同様に WTP

を大きく下回っていた。これらから本分析の結果の頑健性が確認され，エプレレノンが慢性心不

全治療として費用対効果に優れることが結論付けられた。

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3 本研究の目的と意義

これまで見てきたように，アルドステロン受容体拮抗薬であるエプレレノンは，慢性心不全に対して臨床上の有用性が確立しており，欧米の治療ガイドラインでは標準的な治療選択肢としてその利用が推奨されている。また，医療技術の経済性評価は，我が国をはじめとする将来の医療制度の持続可能性を実現する上で重要な意思決定のツールとして注目され，薬剤経済評価研究の手法も確立しつつある。エプレレノンの心不全治療における薬剤経済評価は欧州でその検討が進んでおり，費用対効果に優れることが示されているものの，我が国の医療環境を反映した薬剤経済評価は実施されていない。したがって，標準治療を受けている日本人慢性心不全患者に対しエプレレノンを追加投与した際の費用対効果について検討することを，本研究の目的とする。本研究では，国内外の臨床試験結果および医療データベースから必要なデータを収集したうえで，薬剤経済評価研究の標準的な手法を用いて分析を行い，本剤の薬剤経済性について評価を行う。日本人心不全患者に対してエプレレノンを追加投与することの妥当性を，医学的観点のみならず経済的観点も含めて考察し，本剤が慢性心不全の標準的な治療選択肢となりうるか否かを検討する。

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4 倫理的配慮

本研究は後ろ向き非介入研究であり，既に論文化された臨床試験から得られる統計データや，商業用データベースから取得される診療報酬データなど，既存データの2 次的利用により実施することから，十分な倫理的配慮が取られていると考えた。また，研究者はファイザー株式会社の社員であり，研究に必要な材料については所属企業が既に所有しているあるいは新たに購入したデータを用いることとした。当該内容について本学の倫理審査で適切に審査され，承認が得られている（承認番号：17-Ig-57）。

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5 方法

標準治療を受けている日本人慢性心不全患者に対してエプレレノンを追加投与した際の費用効果分析について，「医療経済評価研究における分析手法に関するガイドライン（ver. 1.0 2013 年 3 月29 日）」23_{に記載されている分析手法に沿って，基本分析として設定した条件を以下に記載す} る。モデル分析本研究では，EMPHASIS-HF 試験に組入れられた患者集団および，当該試験により検証された慢性心不全患者に対するエプレレノンの有効性ならびに安全性のデータを用いて，先行研究として2.3 項で詳説したシミュレーションモデルを活用して分析を行うこととした。第1 章で述べたとおり，心不全患者はその治療の経過において心血管イベントによる入退院を複数回繰り返し得ること，また，前回起こった臨床イベントが次回の臨床イベントの発生リスクに影響を与えること48から，そのような病態を適切に反映する必要があった。そこで本研究で用いるシミュレーションでは，離散イベントシミュレーションモデル（DES）を採用した。本モデルでは，医学的，経済的に重要なイベントが発生するまでの時間および回数について， EMPHASIS-HF 試験の患者レベルのデータを用いてその発生リスクを算出し，仮想的に作成した患者を1 例ずつシミュレーションすることが可能である。図 6 にモデルの概念図を示し，当該モデルを構築する際に設定した仮定およびパラメータについて詳述する。なお，本モデルではSimul8 （バージョン15.0）および Microsoft Excel を用いて，仮想症例およびイベントの創出と臨床アウトカム，ならびに費用の算出をそれぞれ実施した。

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34 本モデルでは，患者背景の同じ25,000 例の慢性心不全患者集団を仮想的に作成し，標準治療群およびエプレレノンの追加投与群として，それぞれシミュレーションを実施した。これにより，実際の臨床試験でランダム割付を行うことと同様の状態を仮想的に実現したことになる。エプレレノン群においては，慢性心不全治療で用いられる用法・用量に従い，エプレレノン25 mg 1 日 1 回を4 週間投与した後，50 mg 1 日 1 回に増量し投与を継続することとした。図 6 に示したとおり，本モデルのシミュレーションに採用した臨床イベントは，EMPHASIS-HF 試験で評価した以下のものである。・心血管イベントによる死亡・その他の死亡・心不全悪化による入院・その他心血管イベントによる入院・心房細動の新規発症・埋め込み型除細動器（CRT または ICD）の留置，・有害事象（高カリウム血症，低カリウム血症，腎不全，低血圧，女性化乳房）・治療中止：有害事象，入院またはその他の理由本研究における心血管イベントとは，EMPHASIS-HF 試験に従い以下のイベントと定義した：不整脈，心筋梗塞，不安定狭心症，胸痛，脳梗塞，一過性脳虚血発作，低血糖，心臓タンポナーデ，心内膜炎，高血圧，心臓弁膜症，肺塞栓症，その他の閉塞性動脈硬化症および破裂動脈瘤仮想患者1 例ずつに対して，EMPHASIS-HF 試験の患者レベルデータから得られたリスク分布を用いて，コホート内で定義した上記イベントの発生患者数をシミュレーションした。発生する最初のイベントが決定された後，患者はそのイベントに進行し，以下の2 つのパターンで推移することとした： 1. 死亡または心臓デバイス（ICD または CRT）が留置された場合，モデルから脱落する

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35 2. それ以外のイベントの場合は，患者はモデルに留まり，次のイベントまでの時間が計算されるあるイベントが他のイベントの発生までの期間に影響を与えると見なされる場合は，これらのイベントの時刻は次の式を使用して再計算した。 E + T2 * E1（（T1-E）/ T1） E ＝現在のイベントの時間 T1 ＝関心のあるイベントの最初に計算された時間 T2 ＝現在のイベントに基づいて調整されたリスク方程式を使用して関心のあるイベントについて新たに計算された時間該当するイベントは以下のとおりとした。・心不全悪化による入院；心血管イベントによる死亡の発生リスクを高める・心不全悪化による入院；将来の心不全悪化による入院の発生リスクを高める・その他の心血管イベントによる入院；心血管イベントによる死亡の発生リスクを高める・その他の心血管イベントによる入院；将来の他の心血管イベントによる入院の発生リスクを高める・有害事象；将来の有害事象の発生リスクを高める心不全悪化による入院，心血管イベントによる入院，または有害事象が発生した場合は，それぞれ関連する治療費用および効用値の減少を定義した。なお，心房細動の新規発症については，本モデルでは効用値の減少のみに関連すると仮定した。心房細動は脳卒中や心血管イベントによる入院などの発生リスクを増加させることが知られているが，これらのイベントは既にモデル内の他のイベントとして定義されており，心房細動のみの治療費用は本検討の結果に影響を及ぼす可能性は低いと判断した。

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36 以上の設定によりシミュレーションを実施した結果，1 症例ごとに発生するイベント（ここでは心不全悪化による入院）のタイミングと回数の例を図 7 に示す。Patient ID が症例単位，Treatment が標準治療群またはエプレレノン群，Time of HF Hosp 1（2,3,4・・・）は，心不全悪化による入院というイベントが発生するまでの日数をそれぞれ示している。例えばPatient ID 1 の症例は，初回の入院が投与開始から1,314 日に発生し，その後 1,465 日，1,660 日，と再発入院を繰り返している。一方，Patient ID 2 の症例は，分析期間中一度も心不全悪化による入院が生じなかった症例，と理解することができる。図 7 シミュレーションにより得られる症例ごとの臨床アウトカムの例分析の立場本研究では，基本分析および感度分析のいずれにおいても「公的医療費支払者の立場」を取ることとした。 Patient ID Treatment Time of HF Hosp 1 Time of HF Hosp 2 Time of HF Hosp 3 Time of HF Hosp 4 Time of HF Hosp 5 Time of HF Hosp 6 Time of HF Hosp 7 Time of HF Hosp 8 Time of HF Hosp 9 1 1 1314 1465 1660 1781 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 1 79 255 10 1 11 1 635 678 693 736 750 863 887 947 12 1 13 1 14 1 15 1 16 1 17 1 4163 4286 4543 18 1 19 1 2951 3001 3539 3603 3629 3633 3661 20 1 1597 1802 2444 21 1 22 1 1460 23 1 634 24 1 653 714 25 1 906 943 1087 1123 26 1 2053 2081 2387

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37 比較対照技術 EMPHASIS-HF 試験では慢性心不全の標準薬物治療を受けている集団に対し，エプレレノンを上乗せした際の有効性および安全性を評価した。したがって本研究においても，慢性心不全の標準薬物治療（費用の測定の項目にて詳述する）を比較対照技術することが妥当と判断した。分析手法本研究では，アウトカム指標としてQALY を用いた費用効用分析を実施した。結果は，下記方法を用いて増分費用効果比（ICER）を算出することとした。

ICER ＝ IC/IE ＝（Cepl－Cstd）/（Eepl－Estd）

IC: 増分費用，IE: 増分効果 Cepl: エプレレノン上乗せ投与群の期待費用，Cstd: 標準治療群の期待費用 Eepl: エプレレノン上乗せ投与群の期待効果，Estd: 標準治療群の期待効果分析期間基本分析では，生涯にわたる期間を分析期間として設定した。シナリオ分析では，EMPHASIS-HF 試験の観察期間とほぼ同期間である2 年間をシミュレーション期間として，検討を行った。アウトカム指標質調整生存年（QALY）をアウトカム指標として選択した。また，EMPHASIS-HF 試験では，エプレレノンの上乗せ投与により全死亡の発生割合も有意に低下したことから，生存年（Life Year）も合わせて算出することとした。

効用値（QOL）に関しては，EMPHASIS-HF 試験および J-EMPHASIS-HF 試験ともに QOL 関連

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38 出すことが困難であった。したがって，本研究の対象集団における QOL とイベント発生に伴う QOL 値の変動については，先行研究にて使用された海外での検討結果49_{を引用し，}_EMPHASIS-HF 試験の患者背景データから算出した（表 4）。表 4 効用値の変動パラメータ効用値の増加または減少標準誤差 EMPHASIS 試験での値インターセプト 0.759 0.040 年齢 0.002 0.001 69

(Age-50)^3 (used only in age >50) -0.0000033 6487

(Age-65)^3 (used only in age >65) 0.0000066 49

(Age-80)^3 (used only in age 850) -0.0000033 -1462

男性 0.054 0.009 78% 糖尿病の既往 -0.041 0.009 31% 急性心筋梗塞（>2）の既往 -0.061 0.009 0% 脳卒中／TIA の既往 -0.074 0.014 10% 末梢血管疾患の既往 -0.046 0.012 0% 慢性閉塞性肺疾患の既往 -0.035 0.013 14% 入院（1 回） -0.024 0.007 入院（2 回） -0.031 0.009 入院（3 回以上） -0.055 0.001

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39 有効性および安全性データ慢性心不全に対するエプレレノンの有効性および安全性については，エビデンスレベルの高さを考慮して，日本人慢性心不全患者を対象としたJ-EMPHASIS-HF 試験ではなく，EMPHASIS-HF 試験で得られた結果を用いた。海外試験で得られたデータを活用することの妥当性については，考察の項で詳述する。なお，併用薬については，日本の治療実態および薬剤費用をより適切に反映するため，J-EMPHASIS-HF 試験におけるベースライン時の併用薬のデータを用いた。本モデルにおいて，シミュレーション開始時点の対象患者背景は，EMPHASIS-HF 試験に組入れられた軽症心不全患者の患者背景を活用し，以下のとおりとした。・NYHA 心機能分類クラス：II（シミュレーション期間中にクラスは変化しないと想定）・平均年齢：69 歳・男性：78% ・左室駆出率：26% 生産性損失本研究では生産性損失については含めないこととした。割引率割引率は2.0%を基本分析とし，シナリオ分析において 0%または 3.5%と仮定して検討した。費用今回検討するエプレレノンの継続投与に係る費用のみでなく、臨床上のアウトカムや将来の関連する合併症，有害事象等の費用も含めて検討すべく，以下の費用について，株式会社メディカル・データ・ビジョン社が保有する医療データベースから算出した。 1. 心不全またはその他の心血管イベントによる入院費用 2. その他のイベント費用

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40 3. 疾患管理費用 4. 埋め込み型除細動器留置にかかる費用 5. 併用薬投与にかかる費用それぞれの費用算出に用いた疾患定義，および定義に基づいて算出された費用について述べる。なお，メディカル・データ・ビジョン社の医療データベースのデータセットは以下の条件とした。対象期間：2016 年 4 月～2017 年 4 月対象施設：2016 年 4 月～2017 年 3 月の全期間のデータを保持する施設対象患者：対象期間中に対象疾患で受診のある心不全患者 1. 心不全またはその他の心血管イベントによる入院費用（表 6）前述のとおり，本研究では下記に示す心血管イベント（心不全を含む）による入院について，その入院に係る費用を算出した：心不全，不整脈，心筋梗塞，不安定狭心症，胸痛，脳梗塞，一過性脳虚血発作，低血糖，心臓タンポナーデ，心内膜炎，高血圧，心臓弁膜症，肺塞栓症，その他の閉塞性動脈硬化症および破裂動脈瘤（1）ICD-10 コードを用いて各疾患の定義を確定（表 5）（2）対象期間中に入院および退院が完結している入院を特定（3）（2）の入院の「最も医療資源を投入した傷病名」が集計対象の疾患である場合に，疾患カテゴリごとに下記の項目について集計；患者数の合計，入院回数の平均，出来高算定した場合の入院医療費の平均，出来高算定した場合の入院医療費の標準偏差および在院日数の平均表 5 心血管イベント（心不全を含む）の疾患定義疾患分類 ICD-10 コード 心不全 I110，I50x 不整脈 I44x，I45x，I47x，I48x，I49x，T462，T818 心筋梗塞 I21x，I22x，I23x，I241

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41 不安定狭心症 I200，I249 胸痛 R071，R074 脳梗塞 I63x 一過性脳虚血発作 G450，G451，G453，G454，G458，G459 低血糖 E100，E110 心臓タンポナーデ I319 心内膜炎 I33x，I38x，I39x 高血圧 I10x，I11x，I12x，I13x，I15x 心臓弁膜症 I05x，I06x，I07x，I08x，I34x，I35x，I36x，I391，I393 肺塞栓症 I26 その他の閉塞性動脈硬化症 I70x 破裂動脈瘤 I219，I248，I288，I60x，I638，I67x，I710，I711，I712，I713， I714，I715，I718，I720，I723，I724，I725，I726，I728，I729， I772

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42 表 6 心不全を含む心血管イベントの入院費用患者数平均入院回数平均コスト標準偏差最小値最大値平均在院日数心不全 32,521 1.2 ¥988,065 ¥937,357 ¥32,290 ¥18,735,393 22.6 不整脈 14,045 1.1 ¥1,641,869 ¥1,193,597 ¥29,550 ¥17,536,092 11.1 心筋梗塞、不安定狭心症、胸痛 12,182 1.1 ¥1,750,424 ¥1,483,199 ¥30,586 ¥25,439,770 14.1 脳梗塞、一過性脳虚血発作 7,299 1.0 ¥1,340,934 ¥1,244,542 ¥52,510 ¥15,479,405 30.8 低血糖 362 1.0 ¥424,549 ¥423,207 ¥50,942 ¥2,887,080 11.0 心臓タンポナーデ、心内膜炎、高血圧、心臓弁膜症 6,850 1.2 ¥2,124,806 ¥2,548,699 ¥41,834 ¥24,851,365 20.3 肺塞栓症 528 1.0 ¥997,996 ¥831,210 ¥99,800 ¥6,793,482 20.3 その他の閉塞性動脈硬化症 3,047 1.3 ¥1,099,426 ¥1,062,647 ¥38,590 ¥14,984,289 12.4 破裂動脈りゅう 1,732 1.1 ¥3,335,886 ¥3,037,191 ¥40,844 ¥19,931,521 26.4 ※入院回数は1 患者あたり、その他の項目は 1 入院あたり

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43 2. その他のイベント費用（表 8）下記に示すその他のイベントの治療に係る費用を表 7 のとおり定義し，1 の入院費用と同じ方法で算出した；高カリウム血症，低カリウム血症，腎不全，低血圧症および女性化乳房またはその他の乳房疾患表 7 その他のイベントの疾患定義疾患分類 ICD-10 コード 高カリウム血症 E875，G723 低カリウム血症 E873，E876，G723，P743 腎不全 E102，E112，E142，I120，N170，N171，N172，N178，N179， N181，N182，N183，N184，N185，N189，N19 低血圧症 I950，I951，I952，I958，I959 女性化乳房またはその他の乳房疾患 N60x，N61x，N62x，N63x，N64x

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44 表 8 その他のイベントの治療に係る費用患者数平均入院回数平均コスト標準偏差最小値最大値平均在院日数高カリウム血症 357 1.0 ¥465,259 ¥361,055 ¥73,972 ¥2,217,605 11.1 低カリウム血症 208 1.1 ¥675,984 ¥473,165 ¥88,500 ¥3,181,652 19.7 腎不全 7,829 1.3 ¥904,241 ¥916,748 ¥49,338 ¥11,646,980 20.6 低血圧症 169 1.0 ¥356,458 ¥329,409 ¥51,190 ¥2,247,840 9.6 女性化乳房またはその他の乳房疾患 5 1.0 ¥300,146 ¥244,079 ¥100,102 ¥703,424 5.2 ※入院回数は1 患者あたり、その他の項目は 1 入院あたり

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45 3. 疾患管理費用（表 10）エプレレノン群におけるエプレレノンの継続投与に係る薬剤費用は，2016 年の薬価を採用し 50 mg 錠 90.70 円，25 mg 錠 47.40 円とした。慢性心不全の退院後の外来治療に係る費用については，以下の手順で算出した。（1）対象期間中の NYHA 心機能分類 II の初回入院日を特定（2）（1）で特定した NYHA 心機能分類 II 以降，NYHA 心機能分類のクラスが変わる前またはデータの最終日までに心不全で外来受診した期間（＝追跡期間）に関し，1 ヶ月毎の頻度でヒストグラムを作成（3）追跡期間中の 1 日あたりの外来医療費の平均および標準偏差をデータ区分別に集計（4）追跡期間中の循環器系診療科の外来受診回数の平均を，NYHA 心機能分類 II 度の初回入院退院後90 日間と 91 日目以降から 270 日間に分けて集計

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46 表 9 NYHA 心機能分類 II 度の慢性心不全患者における平均外来受診回数患者数全期間退院後90 日退院後91～270 日合計平均受診回数 4,330 7.11 3.50 3.04 循環器系診療科のみ 3,067 5.03 2.55 2.10 ※追跡可能期間が1 日以上の患者表 10 NYHA 心機能分類 II 度の慢性心不全患者の外来医療費平均コスト標準偏差最小値最大値合計 ¥ 42,951.0 ¥143,637 ¥195 ¥5,945,012 基本診療料 ¥ 870.0 ¥465 ¥360 ¥8,190 管理料 ¥ 2,270.5 ¥3,724 ¥100 ¥30,000 在宅 ¥ 92,021.5 ¥325,086 ¥195 ¥5,019,274 投薬 ¥ 34,021.4 ¥89,734 ¥6 ¥2,347,496 処置 ¥ 20,196.1 ¥10,279 ¥10 ¥67,950 手術 ¥ 33,162.1 ¥50,540 ¥860 ¥319,280 検査 ¥ 10,933.3 ¥10,942 ¥80 ¥235,030 その他 ¥ 1,376.8 ¥2,145 ¥70 ¥68,000 ※1 日あたり

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47 4. 心臓デバイス留置に係る費用（表 11）心臓デバイス（ICD または CRT）の留置に係る医療費は，ICD・CRT が実施された入院医療費の平均として算出した。表 11 心臓デバイス留置に係る費用平均コスト標準偏差最小値最大値植込み型除細動器（ICD） ¥ 5,916,451.8 ¥2,245,149 ¥1,763,938 ¥21,124,769 心臓再同期療法（CRT） ¥ 2,297,236.9 ¥1,811,590 ¥216,000 ¥21,124,769