体温異常・発熱

(1)

体温異常

Sendai City Medical Center, Emergency Room

Y.Moizumi.MD,PHD

✍体温の上昇

✐

Fever（発熱）・Hyperpyrexia（異常高熱）

✐

Hyperthermia（高体温）

✐

Heat stroke（熱中症）

✍体温の低下

✐

Hypothermia（低体温）

✍ 低体温療法

(2)

Prologue

Y.Moizumi.MD,PHD

体温の基礎

☑正常体温は深部体温（

Core temperature

）で

36 〜

37.5°C

である。

☑口腔温で

6:00AM>37.2°C

、

4-6:00PM>37.7°C

を発熱と考える。

☑深部体温（直腸温）は口腔温より

0.6°C

高い。

☑

Temperature-pulse relationship

は

4.4 beats / min/ 1°C

である。

☑酸素消費量は

37°C

以上では

1°C

上昇する毎に

13%

上昇する。

☑熱放散が無ければ体温は

1.1 ℃

/ h

上昇する。

(3)

✍

Normal body temperature

（正常体温）

148 人の健常男女（

18 〜

40 歳）で口腔温を測定。

平均体温

36.8±0.4°C

日内変動

体温は

6:00AM

で低く、

4-6:00PM

で高くなった。

6:00AMでの最高温は37.2°Cで、4-6:00PMでは37.7°Cであった。

➢➢

6:00AM>37.2°C

、

4-6:00PM>37.7°C

を発熱と考える。

Mackowiak et al. JAMM 1992; 268: 1578

☑深部体温（直腸温）は口腔温より

0.6°C

高い。

☑

Temperature-pulse relationship 4.4 beats / min/ 1°C

☑酸素消費量は

37°C

以上では

1°C

上昇する毎に

13%

上昇する。

正常体温は深部体温（

Core temperature

）で

36 〜

37.5°C

と言われている。

(4)

Thermoregulatory center

（体温調節中枢）

➢➢

Anterior hypothalamus

（視床下部視索前野）

✍

Thermoregulation

（体温調節）

Heat production

（熱産生）

Heat dissipation

（熱放散）

Set-Point

視床下部は設定された体温（

Set-point)

になるよう

熱産生／放散のバランスをとっている

!

(5)

☑安静時の熱産生

100Kcal/h

（

1Kcal/Kg/h)

☑安静時の熱産生は内蔵

70-80%

、骨格筋

25%

➢➣ 熱放散が無ければ体温は

1.1 ℃

/ h

上昇

Heat production

（熱産生）

Heat dissipation

（熱放散）

Heat Loss

（熱喪失）の機序

発散

(Evaporation)

不感蒸泄、発汗

放熱

(Radiation)

赤外線電磁エネルギーの排出

伝導

(Conduction)

直接的な熱の移動（冷たいものを触る

etc.

）

対流

(Convection)

空気への直接的な熱の移動

Thermogenesis

（熱産生）の機序

Non-shivering thermogenesis

➢➢脂肪組織や筋組織よりの熱産生

Shivering

➢➢筋組織よりの急激な熱産生

☑血管収縮➢➢深部体温

1-2

℃上昇

(6)

CHAPTER 1 ✍

Fever（発熱）／Hyperpyrexia（異常高熱）

体温調節中枢の

“Set Point”が上方にシフト

✍

Hyperthermia（高体温）

体温調節中枢の

“Set Point”は変化しない

（熱産生と放熱のバランスの崩壊）

体温の上昇

(7)

Fever

（発熱）の機序

Pyrogen

（発熱物質）

PGE2

cAMP

set-point

熱産生

⬆

熱放散

⬇

発熱

Hypothalamic endothelium

Pyrogenic cytokines⬆

trigger

体温調節中枢の

“Set Point”が上方にシフトする機序

(8)

Pyrogen

（発熱物質）

✍

Exogenous pyrogens

（外因性発熱物質）

➢➢微生物（病原菌）及びその産生物（毒素等） ➢➣サイトカイン：IL-1/IL-6/TNF/CNTF/INF-α グラム陽性菌 TSST-1/Enterotoxin/Exotoxin (Direct toxin/superantigens) TLR（Toll-like receptor）グラム陰性菌 Endotoxin MHC-Ⅱ/T cell 炎症・外傷自己免疫疾患単球・好中球・リンパ球

TSST:Toxic shock syndrome toxin MHC:Major histocompatibility complex

TNF:Tumor necrosis factor

CNTE:Ciliary neutrophic factor INF:Interferon

IL-1/IL-6/TNF⬆

(9)

✍発熱の

First Step

は

Pyrogenic cytokines

が体温調節中枢の

血管内皮細胞で

PGE2

を誘導

✍

PG

の生成➢➢アラキドン酸カスケード

細胞膜リン脂質

遊離アラキドン酸

PGG

₂

PGH

₂

PGI

₂

PGE

₂

TXA

₂

PGD

₂

PGF

₂ Cyclooxygenase Hydroperioxd ase COX-1,COX-2

☛

PGE2

合成阻害

➢➢解熱

Y.Moizumi.MD,PHD

Pyrogenic cytokenes

は

(10)

IL-1β

COX-2

⬆➢➢

PGE2

⬆

EP3

受容体の

mRNA

⬆

Adenylate cyclase

⬆

cAMP

⬆

✍発熱の

Second Step

は

Pyrogenic cytokines

により産生された

PGE2

により細胞内

cAMP

が上昇

cAMP

は

neurotransmitterとして直接作用する。

monoamine neurotransmittersを放出し間接的に作用する。

Thermoregulatory set-point

⬆

熱産生

⬆

熱放散

⬇

(11)

体温上昇に対する

治療の原則

✍発熱・高熱に対する治療

✍解熱剤の作用機序

✍抗サイトカイン治療

(12)

発熱・高熱に対する治療

発熱の治療開始に関しては議論の余地がある場合もある

!!!

中心温の上昇

☞酸素消費量の上昇

（酸素消費量 : 13%/1°C）

☞脈拍の上昇

（Temperature-pulse relationship : 4.4 beats/min/1°C）

多くの場合、発熱を放置する有用性はないが・・・・

☑診断

☞熱の日内変動（Fluctuation）・・・逆転：腸チフス・結核 ☞Temperature-pulse dissociation ・・・腸チフス・ブルセラ・薬剤性発熱 ☞熱型・・・マラリアの間欠熱・腸チフスの稽留熱

☑免疫反応の上昇

☑発熱による殺菌

➢アスピリン・

NSAIDs

・アセトアミノフェン

➢

Cooling

(13)

マクロファージ

T

細胞

解熱

PGE2

⬇

NSAIDs

副腎皮質ステロイド製剤

Exogenous pyrogens

（外因性発熱物質）

COX-1 & COX-2

発熱中枢のリセット

PLA-2

IL-1 TNF-α

IFN-γ

副腎皮質ステロイド製剤

Acetoaminophen

Oxidized form

P450 cytochrome

解熱剤の作用機序

Phospholipase A-2

(14)

抗サイトカイン療法

（

anticytokine therapies

）

✾

Point

✍原因となっているサイトカインにのみ有効。

✍患者の抵抗力を損ね日和見感染の危険性が増す

!!

自己免疫疾患・自己炎症性疾患による発熱に著効

Pyrogenic cytokines

を阻害し、

PGE2

を誘導を抑制することで

“Set Point”の上方へのシフト防止し発熱を抑える。

☛

IL-1 receptor inhibitors

➢➢

Canakinumab（イラリス）

☛

TNF-alpha inhibitors

➢➢

Infliximab（レミケード） ➢➢Adalimumab（ヒュミラ）

➢➢

Etanercept（エンプレル）

☛

an IL-6 receptor inhibitor

➢➢

Tocilizumab（アクテムラ）

☛

anti-IL-12 antibodies

☛

anti-IL-23 antibodies

抗リウマチ薬