金沢大 学 十全 医 学 会雑 誌 第
1 0 3
巻 第4
号7 4 3
−7 8 1
く1 9 9 4
1糖尿病に おける網膜色素上皮症
金沢 大 学 医 学 部 限科 学 講座 く
主
任こ河 崎一 夫 教 授う瀬 川 要 司
7
43
眼 球 電位 図 く
e l e c
tr o
−O C u l o
gr a m
,E O G I
の薬物 誘 発 応 答の 一つ
である 7 % N a H C O
3応 答によ
って糖 尿 病にお
ける
網膜 色素上
皮磯 能 障 害を
検 出し
,明
極 大ノ暗 極小 比く 1i
gh
t pe a kld a r k
tr o u
gh
,L
ノD
I, 他の薬 物 誘 発 応答く
高 浸透 圧 応 答, ダ イ
ア モックス
応答1
お よ び
律動 様 小 波の所 見と
比 較し
, 加え て
これ ら
の電 気 生理
学 的 検 査結 果と
各 種 臨床 検 査値と
の関 連性につ
い て検 討L た
.L
ノD は8 4
眼 中2
眼に お
いて
のみ
異 常を
検 出し た
の に対し
, 7% N a H C O
3 応 答ほ 8 4
眼 中4 4
眼に異 常を
検 出し た
. 7% N a H C O
,応 答と L
ノD と は
有意な 正
の相 関を
示し
, 両 応答の大 きさ
の網 膜 症 病 期別 平 均 値は
網 膜 症病 期の進 行につ れ て ともに低
下した
.7 % N a H C O
応 答と
高 浸 透 圧 応 答と は
有 意な 正
の相 関を 示 し
,両
応 答の大 きさ
の網 膜 症 病期別
平 均 値は
網 膜 症 病期の進
行につ れ て ともに
低下した
. ダ イ
ア モ ッ クス
応 答の大きさ
の網膜 症 病 期 別 平 均値お よ び
異 常 検 出率と
網 膜 症病 期と
の間に 一 定
に
低下した
.ダ イ
ア モ ッ クス
応 答の大きさ
の網膜 症 病 期 別 平 均値お よ び
異 常 検 出率と
網 膜 症病 期と
の間に 一 定の煩 向
ほ み ら れ な か
った
.7 % N a H C O
3応 答ほ
前増 殖 期な
いし
これ よ り
重症の糖 尿病 性 網 膜 症の全 例に
て異 常を
検 出し
,網 膜 症を 呈 しな
い糖 尿病 症 例に お
いて
も 高 率にく 1 1 6
眼 中52
限う異 常を
検 出し
,7 % N a H C O
3応 答ほ
すべて
の網 膜 症 病期で
最 も 高い異 常 検 出率を
示し た
. すな わ ち
糖 尿病にお
ける
網 膜 色 素上
皮 症は
眼底 検 査で
網 膜 症を 呈 し な
い時 期にも早 く も 高頻 度に発 症し
, 網 膜 症の病 期が
進 行 する に つ れ て
増 悪 する
こと が
判 明し
,そ
の早 期発 見には L
ノD に
比し
薬 物 誘発 応 答によ る E O G
検 査が は る か
に有
用
で,7 % N a H C O
3応 答, 高 浸 透 圧 応 答お よ び ダ イ
ア モ ックス
応 答の中で
も7 % N a H C O
a応 答が
最 も 有用
であり
,そ
の異 常 検 出率は
律 動様 小 波O
lの頂 点 薄 暗の異 常 検 出率さ え
も 凌 駕した
. 網 膜 症 病 期の進 行につ れて 0
.頂 点 潜 時ほ
延 長し
律 動様 小 波
の振 幅 和
三0 は
低 下 する
傾 向に
あり
,7 % N a H C O
3応 答お よ び
高 浸透圧 応答の大 きさ
に対L て 0
.頂 点 潜 時ほ
有 意な
負の相 関を
示し
,ニ0 は
有 意な 正
の相 関を 示 し た
. 各種 臨 床 検 査 値と
電 気 生理
学 的検 査 結 果と
の関 連 性につ
い て , 非エス
テル
化 脂 肪 酸 くn o n
Te S
te r ifi e d f a
t t ya c id, N E F A
l, 高 比 重リボ
蛋 白 くhi
gh d e n s i
t yli
po
pr o
te i n
, H D
U お よ び
アポ
蛋 白 A
−1 く a
po lipo
pr o
te i n
A
−I
,a
pO A−り ほ 7 % N a H C O
,応 答と 正
の相 関を
, 血
中 尿 素 窒 素くbl o o d u r e a n i
tr o
ge n
, B U N
l, ト リ グ リ
セ ライ ド
くtr igl
yc e r id e
,T G
l, 超 低比 重リ ボ
蛋 白く v e r
yl o w d e n s i
t y li
po
pr o
te i n
,V L D L
j, アポ
蛋 白B く a
pl
yc e r id e
,T G
l, 超 低比 重リ ボ
蛋 白く v e r
o lipo
pr o
te i n B, a
PO Bl お よ び
フィ プ リ ン
分解 産 物 くfib r i n d e
gr a d a
ti o n
pr o d u c
t,F D P
I は 7 % N a H C O
3応 答と
負の相 関を
, B U N お よ び V L D L は 0
.頂 点潜
時と 正
の相 関を
, アポ
蛋 白E く a
pa
PO Bl お よ び
フィ プ リ ン
分解 産 物 くfib r i n d e
gr a d a
ti o n
o lipo
pr o
te i n E, a
pO E l は 0.頂 点潜 時と
負の相 関を
, ア ン
チ トロ ン
ビン m く a n
ti
th r o m b i n
a
pO E l は 0.頂 点潜 時と
負の相 関を
, ア ン
チ トロ ン
ビン m く a n
ti
th r o m b i n
A T
即は 三0 と
負の相 関を
,グ
リコ ヘ モグ
ロ ビン A.くgl
yc o s
yl a
te d h e m o
gl o bi n A
.,H b A
,l お よ び H b A
.cは
高 浸透圧
応 答と
負の相 関を
,N E F A は ダ イ
アモ
ッ クス
応 答と
負の相 関を 示 し た
. すな わ ち
律 動様 小 波お よ び 7 % N a H C O
3応答は 血
管 硬 化お よ び
易血
栓 性に
, 高 浸透 圧 応 答ほ 血
糖コン
トロ ール
に,ダ イ
アキ
ッ クス
応 答は
易血
栓性に影 響さ れ や
すく
, 糖尿 病によ る
網膜 内 外層 障 害の発 生お よ び
進 行に脂 質 代 謝異 常や 血
液凝 固先 進が
関 与し
て いる 可
能 性が
高いと
考え ら れ る
.K
e y w o rd s r
et
ina
lp l g m e n t
ep
it
he
liu
m , bica r b o
n at e, e
le ct r o−OC u
log ram
, e
le ct ror e
tin
og r a m ,
diab e t
es
m e
llit u s
C u
log ram
, e
le ct ror e
tin
og r a m ,
diab e t
es
m e
llit u s
r e
tin
og r a m ,
diab e t
es
m e
llit u s
糖 尿病
は イ ン スリ ン
作用 不
足によ
っ て お
こる
代 謝 性 疾患であ
り
, 重要な
合 併症である
糖 尿 病 性細 小血
管 症を
惹 起 する
. わ が
国の糖尿 病 人口ほ2 0 0
ノへノ3 0 0 万 人 と
もいわ れ
年々
増加
傾 向にあ
る
1 I. 糖 尿病 性 神 経 症, 糖尿 病 性 腎 症と 並 ん
で糖 尿 病3
大 合 併
症の 一 つ で
ある
糖 尿 病 性 網 膜 症は 同
様に増 加の 一途を た ど り
,蛍光
眼
底 造 影や
光凝 固治 療が
普 及し
硝子
体 手 術が
進 歩し た
現 在で
も成人
失明
の主
原 因と な
ってお り
,そ
の早 期 診 断, 病 態 把 握お よ び 予
後の予 知ほ
極め て
重 要 な 課 題で
ある
. 網 膜 電 図 くe l e c
tr o r e
ti n ogr a m
l ほ
網 膜機 能の数 少な
い他 覚 的検 査 法と し
て
の優
れ た
特性を
有し
, 網 膜電 図を
糖 尿 病患 者の網 膜 障害の検 索に活
用 し よ う と
する
努力が
多く
の先人
によ
っ てな さ れ た
2冊 網 膜 電 図の対 象が ま だ a 波と
b 波に限られ て
いた
ころ ほ
, 糖 尿
病 性 網 膜 症で ほ
高 度に進 行し た
末 期に到ら な
いか
ぎり
網膜 電 図
の異 常 検 出
は
困 難であり
, 進 行し た
糖 尿病 性 網 膜 症は検 眼鏡 的に容 易に診断
さ れ る か ら
糖 尿病 性 網 膜 症の早期 発 見に網膜 電 図ほ
無 力である と
考え ら れ て
いた
.し か し1 9 62
年 当教 室の米 村4 1ほ
b波に重畳 する
一連の小 波 群に注 目し
,そ れ を
律 動 様 小 波 くo s c i11 a
to r
y po
te n
ti a l sl と
命 名し
, 律 動 様 小 波の振 幅が
糖 尿 病 性
平 成6 年7 月1 3 日受 付, 平 成6 年8 月26 日受 理
A b br e via
t
io n s こ A P T T, a Ct
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ia
lt
hr o
mbo pla st
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ニ A T H , an tit
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op r
ot
ein A −II
ap
O A −I , ap
Olip
op
r ot ein A l巨 ap
o B ,ap
Olip
op
r ot
ein B 3
ap
O C一正,ap
Olip
op
ro t
ein C一正ニ a p
O C m , ap
Olip
op
r ot ein
C 川上 ap
o E, ap
Ol
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op
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B U N ,blo od u r
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E O G, e
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r o−O C ulog
r a m三
F B S,fa s
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d su g a r ニ.F C ,fr e e chole
st
e r olニ
H D L, high de n sity
lip
op
r ot
einI
F D P,fib ri n deg r
adat
io np
r odu
ct I
網 膜 症
が
検 出さ れ な
い時 期の糖 尿 病 患 者にお
い てすで に低 下 する
こと を
見 出し た
. こ の知 見ほ
以 後 諸 家の追 試 確 認を
得で
州,律 動 様 小 波
は
糖 尿病 愚 老にお
ける
網 膜 障害の早 期 発 見に重 要な
意 義を
有 する
こと が
認 識され る
に至
った
. 奥 村郎は
糖 尿 病 患 者3 0 3
名5 7 2
限を
対 象に網膜 電 図の律 動 様 小波を
測 定し
,0
1頂 点 潜 時の延 長ほ
糖 尿 病患 者にお け る
網 膜 障 害の早 期 発 見に有 効であり
, 律 動 様 小 波の振 幅和工0 は
糖 尿 病 性網 膜 症の重 篤 度の判 定お よ び
進 行 予 知に有 用で
ある
こと を
明ら か
にし た
. 律 動 様 小 波の発 生
母
体ほ
網膜の内項 粒 層ま た は そ
の近 傍にある と
考え ら れ
,お そ ら
くは
ア マクリ ソ細 胞な
いし
これ と 回
帰 性シ
ナプ ス を
つ
くる 双
極細 胞な ど を
含 む神 経 細 胞に密 接に関 係 する
9 I. 糖 尿 病性 網 膜 症が
検 出さ れ な
い時 期の糖 尿 病患 者にお
い て律 動 様 小 波が
選 択 的異 常を
きた
すと
いう
事 実2 I4 ト 引か
ら, 低 酸 素 状 態の影 響を
受 けや
すい網 膜 内 層の ニ ュー ロ
ン
の障害が
検 眼 鏡 的異 常に 先行して
発 生 する と
推 察さ れ る
.一方 網 膜循 環にく
ら
べて ほ る か
に多 くの血
流を
有 する
脈 絡 膜 循環に依 存 する
網膜 色 素上
皮層の機 能が
糖 尿病にお
いて
障 害さ れ る か
否か
につ
い てほ
長 年にわ た
って不
明で
あった
. 一般に網 膜 色素上
皮 層の機能 検 査には
眼 球常 存 電 位が
応用 さ れ る
. 眼球の前 極
と
後 極 間にほ
電 位 差が
存 在し
, 眼 球の前極 側が
後極 側に対
し て
陽 性を 示
す, こ の電 位 差ほ
一般に眼 球 常 存 電 位と
呼 ばれ
, 角膜, 水 晶 体, 毛 様 体な ど
にもー 部 由 来 する が
,そ
の大部 分は
網膜の前 後に生じ る
電 位 差いわ
ゆる
網 膜 静止
電 位に依 存し
, その主な
発 生母
体は
網 膜 色 素上
皮層である
1 の. 一 対の不
分 極 電 極を
角膜上 と
顔 面 皮 膚上
に置 き 直流 増 幅 器を
用い て人 限の 眼 球 常 帯 電位を
導 出計 測 する
こと
も不 可
能でほ な
いが
, こ の方 法は
基 線 動樟な ど
に妨 げら れ る
の で 一 般に極め
て困 難である
.こ の困 難
を 回
避 する
方 法と し
て限球を
一 定 角 度だ
け回
旋さ せ
,眼 球 周 囲の電 場の変 化
を
喚 起し
, これ
によ
って
生 ずる
電 位 差を
鼻 板 部お よ び
外 限角 部の皮 膚上
に置いた
一 対の電 擾で
導 出 する
眼 球 電 位 図 くe l e c
tr o
−O C u l o
gr a m
,E O G
lが 用
いら れ る
. 眼 球回
旋 角 度が
約3 0
度 以 内であり か つ眼 球運 動 障害が な
けれ ば E O G
振
幅は
眼 球回
旋 角 度にお お
むね
比 例 する か ら
, 3 0
度 以 内の 一 定の
角 度の眼 球回
旋で記 録さ れ た E O G
振 幅ほ
眼球 常 存 電 位に ほぼ
比 例 する と み て
もよ
い. こ のよ う
にし
て導 出し た E O G
振 幅の
実 測 値ほ
電 極と
皮膚と
の接触 状態そ
の他に依 存し て
通 常か な り
大 き く 変 動 する
. こ のた め
一 般的にほ E O G
振 幅そ
のものを
計
測 する
ので ほ な
く, E O G
振幅を
何ら か
の刺激で
変 化さ せ
, そ
の変 化 率な
いし
変化の比を
指標と
する
こと が
多い. E O G
振 幅
を
変 化さ せ る
方 法は
光 照 射と
薬物 負 荷に大 別さ れ る
. A r d e n
ら
川は
明暗 順 応に伴 うE O G
振 幅の変 動を
観察し
,入
暗 後の極 小値に対 する
光 照 射によ る
増 大の極 大 値の比 く1i
gh
t pe a k J I d a r k
t
r o u
gh
,L
ノD
lを
求め
, 網 膜 色 素上
皮 機 能の指 標と し て そ
の臨 床応 用
を
示した
.し か し 正
常な
明上
昇の発 現にほ
網 膜 色 素上
皮のほ か に
視 細 胞, 視 細 胞と
網 膜 色素上
皮 層の接 合状 態お よ び
脈 絡 膜 循 環 も正
常であら ゎ
ばな ら
ず1 2I掬
,L
ノD ほ
眼透 光 体の混 濁の 有 無や
瞳孔 径の影 響 も 受 ける た め
,L
ノD
の異 常のみ か ら
網 膜 色 素 上 皮の障 害を
直ち に
断 定 する
こと は で
きな
い .そ
こで
光 照 射を
必 要と せ
ず 網 膜 色 素上
皮に
特 異 的 な臨 床 検 査法と し て
三種の 薬 物 誘 発応 答 く高 浸 透 圧 応 答l酬 ,ダ イ
ア キ ッ クス
応 答1 5 I,7 %
H b Al,
g
ly
c o sy
lat
ed he m og
lobin A lニ
H b A.c,g
ly
co
sy
lo at ed
lo w de n sit y
lip o p rot
eini
N E F A , n O n−e St
e rified fatt y
a cid
t
eini
N E F A , n O n−e St
e rified fatt y
a cidN a H C O
3応 答1 6 ,が
当 教 室にお
いて
考 案さ れ た
. すな わ ち
河 崎ら
1 3 Iは
高浸 透圧
溶 液を
静 脈 内 注 射 する
こと
によ
ってE O G
振幅が
減 少 する
こと を
見 出し
, こ の 応 答を
高 浸 透 圧 応 答と
名 付 けた
− 高 浸 透 圧 応 答は
, 網 膜 色 素上
皮を は さ ん
で脈 絡 膜 側が
網膜 側に比し
て高い浸 透 圧 勾 配が
形成さ れ る
こと
によ
って
発 生し
,主
に網 膜 色 素上
皮のべ
− サ ル膜の過 分極に由来 する
1 3,.ま た
米 村ら
1 引は
ア セ タゾ
ラマイ ドを
静 脈 内 注 射 する
こと
によ
って眼球 常 存電 位が
減 少 する
こと を
見 出し
, こ の応 答を ダ イ
ア モ ックス
応 答
と
名 付け た
.ダ イ
ア キ ッ クス
応 答は
ア セ タゾ
ラマイ ド
の網 膜 色素上
皮の アピ
カ ル膜への作用
によ
って
誘 起さ れ る ベ ー サル
膜の過 分 極に
主
に由 来 する
.さ ら
P こ瀬 川川ほ N a H C O
3水
溶 液を
静 脈 内注 射 する
こと
によ
ってE O G
振 幅が
減 少 する
こと を
見 出し
, こ の応 答を 7 % N a H C O
応 答と
名 付 けた
.7 % N a H C O
,応 答ほ H C O
3−が べ − サ ル膜に作用 し て
ア ピ カ ル膜を
脱 分 極さ せ る
こと
によ
って発 生 する
叩. これ ら
の 三種の応 答は
従 来のL
ノD と ほ
異な り
網 膜 色 素上
皮 機 能に特 異 的な
指 標と し
て活用 さ れ
,
種
々
の遺伝 性 網 膜 変 性 疾 患や そ
の類 縁 疾 患, 裂 孔 原 性 網 膜 剥 離,ぶ ど
う膜 炎,眼
内鉄 片 異 物l 白 内 障 手術 後な ど
で臨 床 応用さ れ
, これ ら
の病 態 生理
の解 釈, 鑑 別 診 断,予
後 判定な ど
で有 用である
こと が
報 告さ れ た
騨都. 糖 尿病 眼にお
い ては
, 真 舘1 8 1に
よ る と
高浸 透 圧 応答の大 きさ は
網 膜 症が
眼 底 検査で
検 出さ れ な
い0
期にお
い てすで にし ば し ば
低 下し
, その大 きさ
の平 均値ほ 0
期にお
いて
早 く も正
常 対 照 群に く ら
べ て有意に低 下し
, 網 膜 症の進 行につ れ て さ らに低 下し た
. し か し
, L
ノD は S c o
tt
工
期に至
っても 異 常を
きた さ
ず,S c ot t m
期にな
っ てほ じ め て
異 常を 呈 し
, L
ID
の平 均 値ほ S c ot tO
へ用
期で は 正
常 対照 群に
く ら
べて
有 意にほ
低下 せ
ず, S c ot t m
期にな
っ て は じ め
て有意
O
へ用
期で は 正
常 対照 群にく ら
べて
有 意にほ
低下 せ
ず,S c ot t m
期にな
っ て は じ め
て有意
に低 下
し た
. 従って
糖 尿病 患 者にお
い ては
前 網膜 症 期に早 くも 網 膜 色 素上
皮 機能 障 害を
きた
す 症 例が
あり
, こ の障 害ほ L
ノD
にく
ら
べて
高 浸 透 圧 応 答によ
っては る か
に鋭 敏に検 出さ れ る と
結 論さ れ た
.ま た
金子 ら
l 耶ほ
7% N a H C O
3応 答 も0
期にお
いて
すで
に低 下 する
症 例が
あり
, こ の応 答の大 きさ
の平 均 値は 正
常 対照 群にくら
べ て0
期にお
い てすで に有 意に低 下し て お り
網膜 症の進 行につ れて さ ら
に低 下し た と
報告し
, 0
期にお け る
異常
検 出 率く
高 浸 透 圧 応 答2 2
.2 %
,7 % N a H C O
3 応 答31
.7%I か ら 7 % N a H C O
a応 答の方が
高 浸透 圧応 答よ り
も 糖 尿 病にお け る
網
膜 色素上
皮 障 害を よ り
鋭 敏にと ら え る
こと が で
きる
こと を 明 ら か
にし た
, こ の よ う
に当 教 室で
開 発さ れ た
方 法によ
って, 糖 尿
病にお
い てほ
網 膜 内層の障 害の ほか
に網 膜 色 素上
皮の障 害も生 じ る
こと が
判 明し た
. し か し
網膜 電 図お よ び E O G
の L
JID と
三
種の薬 物 誘 発 応 答
を
同 一 の糖 尿 病患 者群にお
い て検 討し た
報 告ほ な
く,ゆ え
に これ ら
の諸 応 答のうち ど
の応 答が
最 も 鋭 敏に早 期に糖尿 病によ る
網 膜 障 害を
検 出し
得る か ほ
未 知である
. 一 方 当 教室の米 村ら
23 ,は
糖 尿 病 症 例にお
い てグ
リ コ ヘモ グロ ビ ン A
.cくgl
yc o s
yl a
te d h e m o
gl o b i n A
.c,H b A
.cl 高値 例や
腎機 能 低下と
くに尿 蛋 白 陽 性 例にお
い て律 動 様 小波の頂 点 潜 時 延 長お よ び
振 幅 低下を
きた しや
す く, 糖 尿 病の増悪 因 子と
律 動 様 小 波と
の 関 連 性を
報 告し た が
, 糖 尿 病に お
いて
他に各 種 臨 床 検 査 値と
網 膜の電 気 生理
学 的検 査 結 果と
の関 連につ
い て検 討した
報 告ほ
少な
い. 本研 究で は
最 も 新し
い網 膜 色 素上
皮 機 能 検 査 法で
ある
he m o