はじめに
非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacte- ria：NTM）は，結核菌群とらい菌以外の抗酸菌 の総称である．NTMには150種類以上の菌種が あり，水系や土壌等の自然環境だけでなく，浴 室等の居住環境にも広く生息している．この環 境からの吸入曝露によって，呼吸器感染症であ る肺NTM症を発症する．本邦における肺NTM症 の 9 割は，
Mycobacterium avium
とM. intracellu- lare
の 2 菌種によるものである2）．この 2 菌種は 生化学的性状が類似していることから，一括し てMycobacterium avium
complex（MAC，「マッ ク」）と呼ばれている．すなわち，本邦の肺NTM症のほとんどが肺MAC症である．以下，本稿で は，肺MAC症を中心に概説する．
1．肺MAC症の二大病型
肺MAC症には大きく 2 つの病型が知られてい る（表 1）3，4）．線維空洞型は 50 歳前後の喫煙男 性に好発し，胸部X線写真では上肺野中心に多 発する空洞陰影を呈する．一方，結節・気管支 拡張型は閉経後の非喫煙中高年女性に好発する 病型で，胸部X線写真で中下肺野を中心に散布 する小粒状陰影と気管支拡張による線状陰影を 呈する．近年，本邦では，肺MAC症の患者数が 増加しており，その増えている肺MAC症患者の
肺非結核性抗酸菌症の最前線
菊地 利明 坂上 拓郎 茂呂 寛
要 旨
本邦における肺非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacteria：NTM）症のほとんどは，Mycobacterium avium complex（MAC）による肺MAC症である．肺MAC症は，大きく線維空洞型と結節・気管支拡張型の2つ の病型に分けられる．この他，全身性播種型や過敏性肺炎型といった特殊病型も知られている．近年，本邦で患 者数増加を指摘されているのは，結節・気管支拡張型の肺MAC症で，中高年の非喫煙女性に好発する．肺MAC 症の診断には，胸部画像所見の臨床的基準と，「2回以上の異なった喀痰検体での培養陽性」を基本とする細菌学 的基準があり，この 2 つの基準を満たすことで肺MAC症と診断する1）．治療の基本は，クラリスロマイシンを主 薬とする多剤併用の化学療法である．しかし，化学療法後の再発も決して稀ではないことから，化学療法に加 え，菌の散布源となる肺主病巣を切除する外科治療も集学的に行うことが提案されている．
〔日内会誌 107：292～297，2018〕
Key words 肺MAC症，線維空洞型，結節・気管支拡張型，全身性播種型，過敏性肺炎型
新潟大学医歯学総合病院呼吸器･感染症内科
The Cutting-edge of Medicine；Update in nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases.
Toshiaki Kikuchi, Takuro Sakagami and Hiroshi Moro：Department of Respiratory Medicine and Infectious Diseases, Niigata University Medical and Dental Hospital, Japan.
ほとんどが結節・気管支拡張型である2）． この病型によって肺MAC症の経過や予後も 異なる（表1）3，4）．線維空洞型は一般に進行が早 く，診断後早期に化学療法を開始することが勧 められている4）．これに対し，結節・気管支拡 張型の進行は緩徐であり，症例毎の幅も大きい ことから，診断後いつ化学療法を開始するのか は「明確な根拠がいまだなく，臨床医の総合的
な判断に依存する」とされている4）．現実的に は，結節・気管支拡張型と診断された後は経過 観察を行い，患者の年齢や基礎疾患，自覚症状 の有無，画像所見や細菌検査所見の経過，患者 の要望等を総合的に勘案しながら，治療開始の 時期を考えることになる．それぞれ具体的な基 準があるわけではないことから，判断に迷うよ うな際は専門医へ一度相談しておくことが望ま れる．
肺MAC症の臨床経過が病型によって異なる メカニズムとして，宿主応答の違いが注目され ている（図1）5）．肺MAC症患者20例（線維空洞 型8例，結節・気管支拡張型12例）の自験例を 用いて，血清サイトカイン/ケモカイン 38 種類 を測定し，ロジスティック回帰分析で選択され た 3 因子で主成分分析を行った．その結果，線 維空洞型 8 例のうち 6 例が，炎症性サイトカイ ン/ケモカイン高値の一群を形成していること が明らかになった．すなわち，このような高炎 症病態を来たすような宿主応答が肺MAC症の 病型形成に関与していると示唆される．
2．肺MAC症の診断
肺MAC症の診断は，日本結核病学会と日本呼 吸器学会との合同で示されている指針に基づい 図 1 肺 MAC 症患者の血清サイトカイン/
ケモカイン濃度を用いた主成分分析5）
肺 MAC 症患者 20 例（線維空洞型 8 例，結 節・気管支拡張型 12 例）において，血清サイ トカイン/ケモカイン 38 種類を測定し，主成 分分析を行った．線維空洞型は，炎症性サイ トカイン/ケモカイン高値の一群を形成して いた．
4 3 2 1 0
－1
－2
－3
－4
主成分1
主成分2
4 3 2 1 0
－1
－2
－3
－4
線維空洞型 結節・気管支拡張型 表 1 肺 MAC 症の二大病型
線維空洞型 結節・気管支拡張型
典型的な患者像 COPD や塵肺などの基礎疾患と喫煙歴を有す
る中高年男性 基礎疾患のない非喫煙の中高年女性
肺 MAC 症中の患者割合 低下傾向 増加傾向（新たに診断される肺 MAC 症患者
の 90% 以上）
胸部 X 線写真像 上肺野中心に空洞陰影と浸潤影 中下肺野中心に小粒状陰影と線状陰影
臨床経過の均一性 ほとんどの症例で同様の経過 一律ではなく，症例により様々
転帰 1～2 年と比較的短期間に進行 数カ月あるいは年単位で進行（長期間安定し
ている例もあり）
化学療法の開始時期 外科適応も考慮しながら，診断後速やかに化
学療法を行う 診断後即治療ではなく，進行具合などから総
合的に判断する COPD：chronic obstructive pulmonary disease
て行う1）．その指針の骨子は，臨床的基準と細 菌学的基準からなり，両者を満たすことで診断 する．臨床的基準は，胸部画像所見を呈し，他 の疾患を除外できることである．臨床症状の有 無は問わない．また，細菌学的基準は，2 回以 上の異なった喀痰検体での培養陽性である．細 菌学的基準においては，培養陽性は核酸増幅法 陽性で代用できない点と，胃液検体の診断的意 義は乏しい点が明記されている．総じて肺MAC 症自体の診断は容易であり，一般内科診療の外 来レベルで十分可能である．それだけに肺MAC 症の確定診断後も，肺癌等他疾患が併存してい る可能性については注意が必要である．
3．肺MAC症の治療
肺MAC症の治療は，クラリスロマイシン，エ タンブトール，リファンピシンの 3 薬剤による 化学療法が基本となる（表2）3，4）．本邦において は，これら 3 薬剤の連日内服に，必要に応じて ストレプトマイシンあるいはカナマイシンの筋 注を追加することが推奨されている4）．これに よって，7 割程度の患者で喀痰中の菌が陰性化 するとされている6）．しかし，一旦改善した患
者の約半数は，治療終了後 3 カ月程度で再発す ることも示されており，化学療法のみで根治的 治癒に至る症例は決して多くはない．そこで，
菌の散布源となる肺主病巣を外科的切除したう えで，化学療法を併用する集学的治療が提案さ れている7）．60 歳代までの症例で，特に空洞性 病巣や気管支拡張病変等排菌源となり得る主病 巣が明らかな場合には，外科治療併用の適応が 期待される．
薬剤投与期間については，「菌陰性化後約 1 年」が 1 つの目安になるものの，その根拠は乏 しく，今後の研究課題とされている4）．英国胸 部学会ガイドラインでは，2 年間の薬剤投与を 推奨していることと，治療期間を延長すること によって再発率の低下が期待されることから，
「菌陰性化後約 1 年」に加え，半年から 1 年程度 治療期間を延長することが日常臨床では行われ ている．なお，治療期間の延長に伴い，エタン ブトールの投与期間も必然的に長期に及ぶこと になる．定期的な眼科診察等を心掛け，エタン ブトールによる視力障害の発生には十分注意す る必要がある．
肺MAC症の化学療法では，単剤の効果が乏し く，多剤併用療法が基本である．特に化学療法 表 2 肺 MAC 症の化学療法レジメン（日米比較）3，4）
日本
米国 初回治療
結節・気管支拡張型 初回治療線維空洞型 再治療または重症 マクロライド CAM 600-800 mg/日
（15-20 mg/kg）
CAM 1,000 mg TIW または AZM 500-600 mg TIW
CAM 500-1,000 mg/日 または AZM 250-300 mg/日
CAM 500-1,000 mg/日 または AZM 250-300 mg/日
エタンブトール 15 mg/kg/日
（750 mg まで） 25 mg/kg TIW 15 mg/kg/日 15 mg/kg/日
リファマイシン RFP 10 mg/kg/日
（600 mg まで） RFP 600 mg TIW RFP 450-600 mg/日 RBT 150-300 mg/日 または RFP 450-600 mg/日
アミノグリコシド 必要に応じて
SM または KM 15 mg/kg 以下
（1,000 mg まで）週 2-3 回 不使用 SM または AMK
または不使用 SM または AMK CAM：クラリスロマイシン，AZM：アジスロマイシン，RFP：リファンピシン，RBT：リファブチン，SM：ストレプトマイシン，
KM：カナマイシン，AMK：アミカシン，TIW：週 3 回
レジメンのキードラッグであるクラリスロマイ シンは，単剤投与でもある程度効果を発揮する ものの，数カ月以内にクラリスロマシン耐性菌 が出現してくることが知られている．一旦，ク ラリスロマイシンに耐性となると，肺MAC症の 薬物治療は極めて困難となってしまう．肺MAC 症に対し，クラリスロマイシン単剤治療は決し て行ってはならない．
本邦では，病型等に関係なく，一律の化学療 法レジメンが示されているのに対し，米国では 病型，初回/既治療，重症度によって，3 種類の レジメンが示されている（表 2）3）．特に，初回 治療の結節・気管支拡張型に対して，週 3 回の 間欠療法が推奨されている点が，本邦との大き な違いである．連日から週 3 回と間欠治療にす ることによって，副作用による治療変更を減ら せることが報告されている．ただし，米国で間 欠療法として推奨されているエタンブトールの 用法用量は，本邦で承認されている用法用量と 異なっている．そのため，米国で推奨されてい る用法用量のまま，本邦で間欠療法を取り入れ ることは実際困難である．
4．肺MAC症の特殊病型
肺MAC症には，線維空洞型と結節・気管支拡 張型の二大病型のほかに，全身性播種型と過敏 性肺炎型といった特殊病型が知られている．
全身性播種型は，主にHIV（human immuno- deficiency virus）感染症で注目されている病型で ある．効果的な抗HIV治療を受けていないAIDS
（acquired immunodeficiency syndrome）患者で，
CD4陽性Tリンパ球数の減少に伴い，全身性播種 型を発症する．呼吸器系や消化器系から侵入し たMACが血行性播種により肺，肝臓，脾臓，骨 髄，リンパ節に感染巣を形成する．我々は，HIV 感染症以外に全身性播種型を発症する基礎病態 として，抗インターフェロン（interferon：IFN）
-
γ
抗体に注目している（図 2）8）．抗IFN-γ
抗体は，IFN-
γ
の生物学的活性を中和する自己抗体で，後 天性免疫不全を引き起こす．全身性播種型NTM 症患者 43 例の抗IFN-γ
抗体価を測定したところ，うち 27 例が抗IFN-
γ
抗体陽性であった．この 27 例の臨床背景は，男女比半々で，平均年齢は66 歳，NTM症の起因菌はMACが最多であった．当 初悪性リンパ腫等を疑われて，全身性播種型 NTM症の診断に至るまで 4 カ月余りを要してい た．なお，抗IFN-γ
抗体の陽性者をスクリーニン 図 2 全身性播種型 NTM 症患者の抗インターフェロン（interferon：IFN）-γ抗体価8）
全身性播種型 NTM 症患者 43 例の抗 IFN-γ抗体価を測定したところ，27 例で陽性であった．抗体陽性者 27 例の臨床的背景を示す．
100 101 102 103 104
（27例）抗体陽性
抗IFN-γ抗体価
（16例）抗体陰性
抗体陽性27例の背景
●男女比 14：13
●年齢 平均66歳
●診断まで 中央値4カ月
●初期疑い診断 悪性リンパ腫 転移性骨腫瘍 サルコイドーシス
●起因菌 最多はMAC（21例）
●QuantiFeronⓇ 判定不可
グするには，QuantiFeronⓇ検査が有用である．
抗IFN-
γ
抗体によって陽性コントロールが検出さ れなくなるため，抗IFN-γ
抗体陽性例ではQuanti- FeronⓇ検査で「判定不可」となる．過敏性肺炎型は，MACを吸入抗原とした過敏 性肺炎の病態を呈する（表 3）9）．米国の温水浴 槽「hot tub」利用者が，浴槽内で繁殖したMAC を吸入して発症した例が最初に報告され，「hot tub lung」とも呼称されている．ただし，本邦 の通常の浴室で発症した自験例もあり，決して 欧米の「hot tub」利用者に限った病態ではな い10）．月単位で経過する呼吸困難や咳嗽を主訴 に発見され，喀痰の抗酸菌培養検査が診断の決 め手となることが多い．過敏性肺炎型肺MAC症 は，一般的な過敏性肺炎の特徴をほぼ有してい るものの，沈降抗体が陽性とはならず，治療に 抗菌薬を要する症例もあることから，単なるア レルギー病態ではなく，感染症病態の関与も示 唆されている．
おわりに
肺NTM症，特に結節・気管支拡張型肺MAC症 の患者数が増加してきている．その理由とし て，シャワーの普及といった生活様式の変化，
居住環境の気密化，地球温暖化等が挙げられて いる．しかし，その原因は病態機序を含めてよ くわかっていない．根治的治癒を確実に期待で きる薬物療法も確立されておらず，人口動態の 高齢化に伴って，臨床対応に苦慮する症例が今 後増えてくることが懸念される．本稿で紹介し た特殊病型が肺MAC症のなかで占める割合は 決して多くはないものの，その理解が肺MAC症 全体の理解へとつながることが期待される．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：菊地利明；寄附 金（アステラス製薬，小野薬品工業，第一三共，中外製 薬，日本ベーリンガーインゲルハイム）
表 3 過敏性肺炎型肺 MAC 症9）
過敏性肺炎の一般的特徴 過敏性肺炎型肺 MAC 症の特徴 吸入抗原の曝露歴あり 温水浴槽や温泉プールやシャワーの使用歴あり
抗酸菌培養の陽性率（喀痰 74%，BALF63%，肺生検 86%）
時に沈降抗体は陽性 血清でも BALF でも沈降抗体は陰性
臨床症状の再燃 再曝露により臨床症状は再燃
急性型では曝露後 4-8 時間で症状
（発熱，咳嗽，呼吸困難など）が出現 急性型は少なく，多くが亜急性型で平均 2 ヶ月の経過
（月単位で経過する呼吸困難や咳嗽など）
BALF でリンパ球比率上昇 平均 56% と上昇（CD4/CD8 比は平均 11：1）
胸部 CT でスリガラス陰影あるいは
小葉中心性小結節陰影 全例で胸部 CT に所見（70% の症例でスリガラス陰影，
60% の症例で小葉中心性小結節陰影）
肺の病理組織では，末梢気道に沿う 炎症性細胞浸潤および非壊死性肉芽
腫の散在 全例で過敏性肺炎に合致する病理組織所見
BALF：気管支肺胞洗浄液，CT：computed tomography
文 献
1） Namkoong H, et al : Epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease, Japan（1）. Emerg Infect Dis 22 : 1116―1117, 2016.
2） Griffith DE, et al : An official ATS/IDSA statement : diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175 : 367―416, 2007.
3） 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会，日本呼吸器学会感染症・結核学術部会：肺非結核性抗酸菌症化学療 法に関する見解―2012 年改訂．結核 87 : 83―86, 2012.
4） Moro H, Kikuchi T : Mycobacterium infections（tuberculosis and nontuberculous mycobacteriosis）. Tokuda H, ed, Lung Disease Associated with Rheumatoid Arthritis, Springer Japan, Tokyo, 2017（in press）.
5） 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会，日本呼吸器学会感染症・結核学術部会：肺非結核性抗酸菌症診断に 関する指針―2008 年．結核 83 : 525―526, 2008.
6） Kobashi Y, et al : A double-blind randomized study of aminoglycoside infusion with combined therapy for pul- monary Mycobacterium avium complex disease. Respir Med 101 : 130―138, 2007.
7） 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会：肺非結核性抗酸菌症に対する外科治療の指針．結核 83 : 527―528, 2008.
8） 坂上拓郎：抗Interferon-γ中和自己抗体陽性の播種性非結核性抗酸菌症―宿主要因からの新たな疾患概念―．結核 90 : 561―564, 2015.
9） Sood A, et al : Hypersensitivity pneumonitis-like granulomatous lung disease with nontuberculous mycobacteria from exposure to hot water aerosols. Environ Health Perspect 115 : 262―266, 2007.
10） Daito H, et al : Mycobacterial hypersensitivity pneumonitis requires TLR9-MyD88 in lung CD11b+ CD11c+ cells.
Eur Respir J 38 : 688―701, 2011.
