解剖・栄養生理学

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解剖・栄養生理学

免疫系の生理参考書: 山本ら第12章藤田 pp124～133 Mader 第8章、pp353～360

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この講義で身に付けること

• リンパ系

と

免疫系

_{の違いを理解する}

• リンパ系器官の

解剖

_{と役割を理解する}

• 非特異的防御

と

特異的防御

が説明できる

ようになる

• 液性免疫

と

細胞性免疫

_{の違いを理解する}

• 免疫が体に与える

リスク

_{について学ぶ}

• HIV

と

_AIDS

_{の違いを理解する}

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免疫とは?

• 体は常に外敵にさらされている – ウィルス – バクテリア – 熱 – 放射線・紫外線 • 体内でおきている変化 – 突然変異を起こした細胞・老廃細胞 – 移植した本来他人の臓器 • 体が認識した「外敵・異物」から保護・防御するシステム__免疫系

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地球温暖化と感染症リスク

• 地球規模の気候変化 生態系の変容感染症が大流行する可能性(National Geographics, 2008) – 日本でもデング熱などの媒介蚊の北上が確認済み(環境省地球環境局、2009) • Deadly dozen (死に至る12 の病)1)ライム病、2)黄熱、3)ペスト、 4)鳥インフルエンザ、5)バベシア症、6) コレラ、7)エボラ出血熱、8)腸内寄生虫および外部寄生虫、9)赤潮、10)リフトバレー熱、11)アフリカ睡眠病、12)結核 http://mahatmabug.com/mosquito.jpg http://happysadness.files.wordpress.com/2006/10/gpw-20050430a-fullsize-ebola-virus-cdc-phil-id-1181.jpg

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鳥

インフルエンザ

http://www.who.int/csr/don/Map_20090701_1100.png http://influenza.jp/newflu/img/fig_newflu_02_01.gif

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スペインかぜ

最初のインフルエンザ大流行

• 1918－1920年に流行(H1N1型) • 当時の全人口の50％が感染、4000－5000万人が死亡したとされる(世界の総人口約12億) http://www.invmed.info/historyofinfluenza/spanish.html

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中世ヨーロッパでのペストの伝播

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/ja/f/f5/Pestilence_spreading_Japane.png • 14世紀(1300－ 1400AD)にヨーロッパで蔓延 ⇒全人口の3割が死亡 • 「黒死病」 • ペスト菌を媒介するノミに感染したネズミによって広まったと考えられている • 検疫の重要性

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http://www2.edu.ipa.go.jp/gz/a-cg/a-900/a-970/a-971.jpg • ホメオスタシスのための3つの役割 1. 余分な体液を回収・血流に戻す 2. 乳び管で吸収したリポタンパク質を血流へ運搬 3. 免疫機能

リンパ管＋リンパ系器官＝リンパ系

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http://health.goo.ne.jp/health/img/jintai/jin017.gif • 浅と深リンパ管 – 毛細管 – 皮膚表層、CNS、筋内膜や骨組織にはない • リンパ管は弁を持つ 逆流を防ぐ • 胸管：下半身、頭部左側、左腕と胸部の一部にリンパ液を流す • 右リンパ本幹：頭部右側、右腕と胸部の一部

リンパ系

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リンパ液

• リンパ管を通っているのが_リンパ液 – 血漿に類似したアルカリ性の漿液性の組織液(黄色) – 心臓からの静水圧により毛細血管から漏出された血漿は細胞間隙で細胞から生じた老廃物を含み組織液となる – 組織液の90～80%は浸透圧により毛細血管と小静脈に戻る – 残りの組織液（10～20％）が毛細リンパ管に流入してリンパ液となる • 血管より漏出した血漿タンパク質と細胞から排出された高分子物質、リンパ球、脂肪球などが含まれる

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リンパ液

• 骨格筋の動きで送られる • 血液(5.9L/分)に対してリンパ液は循環が遅い – 胸管： 100 ml/hr – 右リンパ本幹： 20 ml/hr. – 全体のリンパ液循環： 120 ml/hr (2.9 L/day) • 体液(組織液)の再吸収が十分行えない浮腫 – 浸透圧の変化・過剰な体液の生産 – 慢性的な浮腫象皮病

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http://www.doh.gov.ph/celf_phil/images/stories/food/elephantiasis.jpg

リンパ浮腫(象皮病)

• 慢性的な肥大と組織の硬化 – 特に下肢や外生殖器 • 一次性(未成熟なリンパ管・リンパ節)と二次性(他の疾患による組織の切除や破壊の結果) • 多くが二次性 • フェラリア虫による感染でも起きる

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リンパ節はリンパ球の生産・貯蔵

http://www2.edu.ipa.go.jp/gz/a-cg/a-900/a-950/a-952.jpg 皮質と髄質-皮質にリンパ球、髄質にマクロファージリンパに含まれる異物はリンパ節の中のリンパ洞を通過する際に洞のマクロファージに取り込まれ除去される リンパの浄化

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扁桃

• リンパ小節の集まり

• 免疫抗体が作られる

• 抗原抗体反応が活

発化

_炎症

• 口蓋扁桃、舌扁桃、

咽頭扁桃が呼吸器と

消化器の感染を防ぐ

役割を担っている

http://www.hat.hi-ho.ne.jp/kboy/nodo-sikumi.jpg

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脾臓は横隔膜の直下にある

http://www.lifespan.org/tmh/services/surgery/mininvasive/images/spleenlarge.jpg – 被膜と白脾髄には_リンパ球 – 赤脾髄には赤血球とマクロファージ – 血液の浄化 – 被膜は薄いので破裂することがある_免疫力低下

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胸腺は加齢と共に萎縮

http://leavingbio.net/Endocrine%20System/Endocrine%20System_files/image014.jpg 胸腺脾臓 – リンパ球がTリンパ球へ成熟 – 「自己」に対して強く反応するリンパ球は除去（クローン選択説） – サイモシンなど胸腺ホルモンを産生 – Blood-Thymus Barrier (血液胸腺関門)

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リンパ球の分化は赤色骨髄で

• T細胞は胸腺内で成熟する Bリンパ球 Tリンパ球芽球化・クローン拡大形質細胞メモリーB細胞キラー細胞ヘルパーT細胞サプレッサーT細胞メモリーT細胞芽球化・クローン拡大山本ら, P231

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免疫システムの概要

免疫自然免疫(非特異的防御) 1.障壁 2.炎症 3.NK細胞 4.防御たんぱく質獲得免疫(特異的防御) 液性免疫抗体 B細胞 T細胞細胞性免疫 MHC (クラスⅠ＆Ⅱ) T細胞サイトカイン

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非特異的防御(自然免疫)と

特異的防御(獲得免疫)

• 非特異的防御は免疫が記憶されない • 2011年のノーベル医学･生理学賞 • ブルース･ボイトラー博士とジュール・ホフマン博士 – 自然免疫機能の解明 • ラルフ・ステインマン博士 – 樹状細胞の発見と獲得免疫の研究成果 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/steinman.html http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/beutler.html http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/hoffmann.html#

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非特異的防御(自然免疫)

• 4つの要因 1. 進入に対する物理的障壁(例：皮膚・粘膜・涙腺・pH) 2. 炎症反応 – 発赤や発熱：組織の破壊によって組織内に存在する肥満細胞(マスト細胞)がヒスタミンやキニンを放出毛細血管の拡張 – 腫れ：タンパク質や血漿が集まる – 痛み：キニンや腫れが自由神経終末を刺激 – 好中球や単球が病原体を取り込み破壊 – 単球：血液から組織に移動⇒マクロファージに ⇒病原体を取り込むとコロニー刺激因子を放出 ⇒赤色骨髄での好中球の産生と放出を促進

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非特異的防御(自然免疫)

• 4つの要因 3. NK細胞（Natural Killer細胞)：直接接触することで感染した細胞やがん細胞を殺傷することができる 4. 防御タンパク質：約20種類のタンパク質でできている補体_補体系 – 病原体の進入によって活性化され、様々な免疫応答を補助する 1. 単球や好中球を集める 2. 病原体がマクロファージに確実に取り込まれるよう病原体と結合するなど

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特異的防御(獲得免疫)

• 非特異的防御で防ぎきれなかった場合のシステム • 免疫系を刺激して免疫応答を誘発するする外来性物質＝_抗原 – 外来性細胞や「自己」と認識しなくなった細胞(がん細胞など)の全てではなく一部分を指す • 抗原受容体_{＝抗原を認識する受容体} – リンパ球の細胞膜に存在する • 各抗原を認識しうる抗原受容体をもつリンパ球を産生可能

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特異的防御(獲得免疫)

• 2種類のリンパ球：Ｂ細胞とＴ細胞 – Ｂ細胞は骨髄中で成熟 – Ｔ細胞は胸腺内で成熟 • Ｂ細胞とＴ細胞の違い – Ｂ細胞は抗体を生むことが可能な形質細胞に分化できる抗体＝抗原と結合して生物活動を消失・低下させることが可能 – Ｔ細胞は抗原を持つ細胞を直接攻撃する • 液性免疫と細胞性免疫_{に分けられる}

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液性免疫

• 抗原がマクロファージに結合⇒抗原提示細胞（APC)となる T細胞に抗原提示して液性免疫を誘導 ヘルパーＴ細胞が分泌するサイトカインからの刺激でB細胞が分裂して形質細胞_となる 形質細胞が抗体_を産生 • 同時に分裂した幾つかはメモリーＢ細胞となる 免疫を記憶することが可能 次回の侵略に対して迅速に対応できる • 感染が落ち着くと形質細胞はアポトーシス(細胞死)を起こす

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抗体

• 5種類の免疫グロブリン(Ｉｇ) • 抗原と抗体分子で免疫複合体を形成_目印クラス存在箇所機能 IgG 血液中の主要な抗体病原体に結合 IgM 血液中補体を活性化 IgA 唾液や母乳などの分泌液上皮細胞を守る IgD 未感作Ｂ細胞の細胞膜上Ｂ細胞上で抗原受容体として機能 IgE 血液中の肥満細胞や好塩基球の表面即時型アレルギー反応 Mader, P152

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抗体(IgG)の構造

http://www.brh.co.jp/s_library/j_site/scientistweb/no37/img/zu01.gif • L鎖(短いポリペプチド)とH鎖(長いポリペプチド) • 可変領域(V領域) は組み合わせで変わる • 定常領域(C領域) • 抗原とはV領域で結合する

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細胞性免疫

• Ｔ細胞は自力で抗原を認識できない_{認識シス} テムが必要 • T細胞を活性化する細胞抗原提示細胞(APC) • 抗原提示細胞は細胞膜中にMHC(主要組織適合性複合体)と呼ばれる糖タンパク分子を持つ

– ヒトではＨＬＡ(Human Leukocyte Antigen)抗原と呼ばれる

– 輸血の際の副作用から発見された「白血球の血液型」

– とても複雑：一致するのは一卵性双生児くらい – クラスⅠとⅡに分類される

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細胞性免疫

• クラスⅠは自己と非自己を区別するためのマーカー – 殆どすべての有核細胞が持つ – Ａ座・B座・C座があるー輸血の際はこの適合が大切(適合率は500人に1人) – 内因性抗原を結合：細胞内でのウィルスの増殖・がん細胞 • クラスⅡはHLA抗原を感知する – 外因性抗原を結合：細胞外で増殖するウィルスや白血球に感染する菌に対して – D領域(DR、DQ、DP)がある(HLA-DR、HLA-DQなど) • 他人の臓器の細胞は違うHLA抗原をもっている可能性が高いため、体内では「非自己・異物」と判断される可能性が高い拒絶反応が起きる(急性拒絶反応₎ • 同じHLA同士では移植が成功する可能性が高い

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細胞性免疫

• APCによってＴ細胞が活性化 分裂・増殖してサイトカインを放出 提示された抗原と同一の抗原性を持つ細胞を破壊 原因が除去されるとアポトーシスを起こす • キラーT細胞・ヘルパーＴ細胞・サプレッサーT細胞 – キラーT細胞：細胞膜に孔を開けることができるパーフォリンを持ち細胞を破壊する(細胞性免疫₎ – ヘルパーT細胞：サイトカインを分泌⇒免疫機能を推進 – サプレッサーT細胞：サイトカインを分泌して過剰な免疫機能を抑制 • メモリーT細胞次回の感染時に迅速に反応

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液性免疫と細胞性免疫

http://arapaho.nsuok.edu/~castillo/NotesImages/Topic5NotesImage4.jpg 液性免疫細胞外微生物抗体 B細胞中和溶解食細胞細胞性免疫細胞内微生物 APC ヘルパーT細胞サイトカイン NK細胞などの増殖細胞の溶解

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能動免疫と受動免疫(誘導免疫)

• 人為的に免疫を得る手法＝誘導免疫 • 2種類：能動免疫と受動免疫 • 能動免疫 – 病原体に感染することで自然に得られる免疫 – 予防接種(病原体もしくは産生する物質を注射する) – メモリーB細胞とメモリーT細胞の機能を活用 • 受動免疫 – 血清(すでに存在する抗体を投与する)

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予防接種の危険性－ポリオワクチン－

http://img4.blogs.yahoo.co.jp/ybi/1/31/ba/tomorot_215/folder/975809/img_975809_25568857_0?1306825201 • ポリオ（急性灰白髄炎）はポリオウィルスによって起こる • 生ワクチンもしくは不活化ワクチン • 生ワクチンではポリオの発生リスクが生じる • 日本では2012年から国産不活化ワクチンを導入⇒9月1日から予防接種開始

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サイトカイン

• サイトカイン＝生理現象に関わる細胞の増

殖・分化・活性を調節するタンパク質性液

性因子

• 主な調節

– 細胞の増殖・成長 – 免疫関連の細胞の増殖・分化・活性 – 抗ウィルス・抗腫瘍作用 – 他にも造血、分化・増殖の抑制、アポトーシス誘起など多岐にわたる

• T細胞やマクロファージで産生される

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サイトカインとホルモン

• 似ている

– 微量で作用する – 恒常性の維持に重要

• ホルモンとサイトカイン両方に分類される

物もある

– レプチン – エリスロポエチン

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サイトカインとホルモンの違い

1. ホルモンは内分泌腺を持つ臓器や腺組織から分泌、サイトカインは細胞からも分泌 2. ホルモンは1種類の内分泌細胞が1種類を産生分泌、サイトカインは1種類の細胞が複数産生分泌する 3. サイトカインは複数の細胞に影響する 4. サイトカインの作用は多様 5. サイトカインの作用は局所に限定される(オートクリンやパラクリン) 6. サイトカインは全てタンパク質 7. サイトカインは他の細胞のサイトカイン分泌と関与している

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免疫に関与するサイトカイン

• インターロイキン：白血球やマクロファージの増殖・分化・活性の調整する(20種類以上ある) • インターフェロン：_{α・β・γなど抗ウィルスや抗腫} 瘍効果など違う性質をもつ一連の群 • コロニー刺激因子(CSF)：骨髄での白血球の増殖を促進 • ケモカイン：白血球やマクロファージの遊走(血管から破壊されている組織へ集まる現象)を促して炎症を引き起こすサイトカイン群 • 腫瘍壊死因子(TNF)：腫瘍細胞を障害する

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アディポサイトカイン

• 脂肪細胞から分泌されるサイトカイン • 様々な種類がある – TNF-α – PAI-1 – HB-EGF – レプチン – アディポネクチン etc… • レプチンやアディポネクチン、レジスチンは免疫系に直接関与していない(ホルモン) • 内臓肥満_{アディポサイトカインの分泌異常} インスリン抵抗性が高まると考えられている http://www.pathguy.com/lectures/ob_mouse.gif

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肥満は炎症を促す

環境因子胎生期の発育授乳・食事非活動的生活ストレスなど遺伝的因子脂肪細胞心疾患炎症＆ ↑酸化ストレス

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アレルギー反応

• 過去に免疫応答を起こした抗原が再び体内に入った際に免疫系が過敏に働く状態 • 関連する組織に対して障害を引き起こす – 花粉症 – 食物アレルギー – ハウスダスト – 薬物 • 酷い状態ではショックを引き起こし死亡することもある(アナフィラキシーショック) – アナフィラキシーは即時型アレルギー反応

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食物アレルギーを持つ小児・学童が増加

• 約150万名の食物アレルギー患者 – 乳児の5万〜10万名 – 幼児期の30万名 – 学童以降の100万名『食物アレルギー』斎藤博久監修海老澤元宏編診断と治療社 2007 http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/ohashi/ped/patient/new/images/epipen_002.gif • 基本的に全ての種類で起こりうる • 小麦、そば、ピーナッツ、卵、大豆、甲殻類、魚介類など • グルテンを除去した食品や料理の普及 • 給食管理の徹底

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自己免疫疾患

• 自身の正常な組織や細胞に対して免疫系が攻撃をおこなう疾患の総称 – 慢性関節リウマチ – 多発性筋炎 – 全身性硬化症 – 自己免疫溶血性貧血 • 正確なメカニズムはまだ解明されていない • 薬剤で症状を抑制することは可能

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HIVとAIDS

• ヒト免疫不全ウィルス(Human

Immunodeficiency Virus: HIV)が免疫細胞に感染することにより免疫細胞を破壊し免疫不全症を引きおこす

• 後天性免疫不全症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome: AIDS)

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HIV感染の国際状況

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国内におけるHIV感染者/AIDS患者の推移

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国内におけるHIV感染者/AIDS患者の推移

～青少年の現状～

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