4. 設計検証及び妥当性確認文書の概要
4.1 一般情報
4.2 機器の設計の妥当性確認の概要 4.2.1 機器の安全性を裏付ける試験 4.2.1.1 物理的、化学的特性 総括 本申請品の物理的、化学的特性の確認のため、表 4.2.1.1-1 に示す試験を行った。本申請品は設 定した判定基準に従って全ての試験に合格した。 表 4.2.1.1-1. 物理的、化学的特性試験 試験名称 方法 判定基準 品目仕様 への対応 資料 番号 結果 試験施設 1. 電気化学 的腐食試験 ASTM F2129 の規格に 従って、検体を 0.9%生 理食塩水に浸漬し、電 気化学的腐食試験を行 った。金属の孔食、お よび隙間腐食への耐性 の指標となる破壊電位 （EB）が記録された。 破 壊 電 位 の ＊ ＊ ＊ は @** mVSCE を 超 え 、 ＊ ＊ ＊ は @** mVSCE を 超 え な け れ ば な らない。 「ステントの 腐食耐性」 ホ-1-1 合格 @@@ ***::::::* ***: 2. 3 ヶ月間 お よ び 10 年間の模擬 使用後の電 気化学的腐 食試験 ASTM F2129 の規格に 従い、0.9%生理食塩水 で周期的な動電位分極 試験を行うことによっ て、ステントの腐食特 性を評価した。金属の 孔食、および隙間腐食 への耐性の指標となる 破壊電位（EB）が記録 された。 破 壊 電 位 の ＊ ＊ ＊ は @** mVSCE を 超 え 、 ＊ ＊ ＊ は @** mVSCE を 超 え な け れ ば な らない。 ホ-1-2 ホ-1-3 合格 @@@ ***::::::* ***: 3. MRI 評価 ASTM 方法に従って、 磁 気 誘 導 性 偏 位 力 (ASTM F2052)、磁気誘 導 性 ト ル ク (ASTM F2213) 、磁気誘 導性 画 像 ア ー チ フ ァ ク ト (ASTM F2119)、磁気誘 導性発熱(ASTM F2182) を評価した。 磁 場 に よ っ て 誘 導 さ れ る 偏 向 は 45º より小さく、 機器は 3.0 テスラ および 1.5 テスラ の MRI 装 置 で 「特定の MR 条 件 下 で 安 全 」 と し て 確 立 さ れ る 必要がある。 「MR 条件」 ホ-1-4 ホ-1-5 ホ-1-6 ホ-1-7 ホ-1-8 ホ-1-9 合格 ***::*** @:@ 4. ステント コーティン グの均一性 評価の検証 （長軸方 向） 各ステントおよびカニ ューレの部品をエタノ ールで溶出し、検証さ れた紫外可視分光光度 計法を使ってパクリタ キセル量を測定した。 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 、 ス テ ン ト の コ ー テ ィ ン グ 均 一 性 を 正 確 に 予 測 し な け ればならない。 品質検査項目 「コーティン グ工程におけ る、ステント 長に沿ったパ クリタキセル の均一性」と 試験方法が同 等 ホ-1-10 合格 Cook Inc.
試験名称 方法 判定基準 品目仕様 への対応 資料 番号 結果 試験施設 5. ステント コーティン グの均一性 評価の検証 （円周方 向） 各ステントおよびカニ ューレの部品をエタノ ールで溶出し、検証さ れた紫外可視分光光度 計法を使ってパクリタ キセル量を測定した。 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ 、 ス テ ン ト の コ ー テ ィ ン グ 均 一 性 を 正 確 に 予 測 し な け ればならない。 該当なし ホ-1-11 ホ-1-12 ホ-1-13 合格 Cook Inc. 6. 非 拘 束 （過拡張） 条件下にお けるステン トの粒子試 験 ステントを展開する前 に、大動脈腸骨動脈の 動脈弓の生理学的モデ ルに各デリバリーシス テムを@回トラッキン グした。次に各ステン トをガラス試験管中で 37ºC ± 1ºC の濾過した 脱イオン水に浸漬した まま展開し、試験管内 の 粒 径≥10 µm お よ び ≥25 µm の粒子数を数え た。 粒 子 の 特 性 判 断 のみ 品質検査項目 「最終製品に おける粒子状 物質」と試験 方法が同等 ホ-1-14 ホ-1-15 ホ-1-16 ホ-1-17 該当 せず @@@ ***::::** 7. 臨床試験 ロットから のステント の 非 拘 束 （過拡張） 条件下の粒 子試験 ステントを展開する前 に、大動脈腸骨動脈の 動脈弓の生理学的モデ ルに各デリバリーシス テムを@回トラッキン グした。次に各ステン トをガラス試験管中で 37ºC ± 1ºC の濾過した 脱イオン水に浸漬した まま展開し、試験管内 の 粒 径≥10 µm お よ び ≥25 µm の粒子数を数え た。 ロ ッ ト の リ リ ー ス の た め の 特 性 判断のみ 品質検査項目 「最終製品に おける粒子状 物質」と試験 方法が同等 ホ-1-18 ホ-1-19 該当 せず @@@ ***::::** 8. 重複ステ ントおよび 非重複ステ ントの模擬 使用下の粒 子試験 大動脈腸骨動脈の動脈 弓の生理学的モデルに 各デリバリーシステム を@回トラッキングし た 。 ス テ ン ト を 展 開 し、粒径≥10 µm の粒子 数および粒径≥25 µm の 粒子数を数えた。 粒 子 の 特 性 判 断 のみ 該当なし ホ-1-20 ホ-1-21 ホ-1-22 ホ-1-23 ホ-1-24 ホ-1-25 ホ-1-26 ホ-1-27 該当 せず @@@ ***::::**
試験名称 方法 判定基準 品目仕様 への対応 資料 番号 結果 試験施設 9. 重複ステ ントおよび 非重複ステ ントの脈動 的疲労下の 粒子試験 大動脈腸骨動脈の動脈 弓の生理学的モデルに 各検体を@回トラッキ ングした。 連続流の条 件下で大動脈モデル内 にステントを展開し、 臨床的意義のある期間 の間、生理学的な軸方 向の運動にさらし、粒 子状物質を測定した。 粒 子 の 特 性 判 断 のみ 該当なし ホ-1-28 ホ-1-29 ホ-1-30 ホ-1-31 該当 せず @@@ ***::::** 10. 重 複 ス テントおよ び非重複ス テントの軸 方向疲労下 の粒子試験 大動脈腸骨動脈の動脈 弓の生理学的モデルに 各検体を@回トラッキ ングした。連続流の条 件下で大動脈モデル内 にステントを展開し、 臨床的に意味のある期 間の間、生理学的な軸 方向の運動にさらした まま、粒子状物質を測 定した。 粒 子 の 特 性 判 断 のみ 該当なし ホ-1-32 ホ-1-33 ホ-1-34 ホ-1-35 該当 せず @@@ ***::::** 11. 粒 子 状 物質の同定 粒径≥** µm の粒子状物 質を回収し、全質量を 測定した。パクリタキ セルをエタノール抽出 し、UV アッセイで定 量化することによって 粒子状物質のうち、パ クリタキセルが占める 割合を決定した。 粒 子 の 特 性 判 断 のみ 該当なし ホ-1-36 ホ-1-37 該当 せず @@@ ***::::** 12. 残 留 溶 媒試験 クロマトグラフィーを 使って、DMSO で抽出 された検体中の残留エ タノールを定量した。 機器には**:* mg を 超 え る エ タ ノ ー ル が あ っ て は ならない。 該当なし ホ-1-38 合格 @@@ ***::::** 結論： 薬剤コーティングされた当該ステントの使用目的を考慮し、適切な物理学的および化学的試験 を選択した。試験には、腐食評価（0 時間、および 3 ケ月間または 10 年間の模擬使用後）、薬 剤コーティングの均一性評価、種々の条件下の粒子状物質評価、さらに MRI 適合性評価を含め た。本申請品は設定した判定基準を以って、すべての試験に合格したため、薬剤溶出ステント としての物理的、化学的特性の必要条件を満たしたと考えられる。それぞれの物理的、化学的 特性試験の概要を、以下に記述する。
1. 電気化学的腐食試験 (TS020072) 添付資料ホ-1-1 試験の目的 本試験の目的は、本品ステントの腐食耐性を特性付けることである。 評価 検体 表 4.2.1.1-2. 検体 品目 サイズ（mm） 検体数 7Fr の本品ステント 8 x 30 5 検体選択の妥当性 評価結果は、原材料および製造工程に依存し、試験にかけるステントサイズには依存しない。 さらに、6 Fr および 7 Fr のステントは同一の原材料で構成され、同じ電解研磨および同じコーテ ィング工程を使って製造される。 また、試験を行った検体数は、過去の血管内ステント試験の実績に基づいて、ステントの腐食 耐性を評価するのに十分な数であると判断した。 試験方法 ASTM F21291 に従って、検体を 0.9%生理食塩水に浸漬し、電気化学的腐食試験を行った。金属 の孔食および隙間腐食への耐性の指標となる破壊電位（EB）を、ポテンショスタット（電位制 御装置）を使用して記録した。EB値が高いほど、孔食に対する耐性が強いことを示す。 破壊が 起こらず、検体が直ちに再不動態化された場合には、頂点電位（EV）が記録された。これは EB の下限を表す。 判定基準 破壊電位の＊＊＊は*** mVSCEを超える必要があり、＊＊＊は*** mVSCEを超える必要がある。 判定基準の妥当性 これらの基準は、臨床使用中に腐食に十分に耐えるのに必要な予測値に基づいて設定された。 37°C に保たれたリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を使用する場合、破壊電位が*** mVSCEより低い 合金は最適以下の腐食耐性であると考えられ、***～*** mVSCEである合金は最低限の腐食耐性 であると考えられ、*** mVSCE より高い合金は最適な腐食耐性であると考えられている2。 結果 表 4.2.1.1-3. 非重複ステント用の腐食試験結果 試験検体 検体数 破壊電位の 平均 ± 標準偏差 （mVSCE） 最小破壊 電位 （mVSCE） 最大破壊電 位 （mVSCE） 判定 7 Fr の本品ステント 5 *** ± *** *** *** 合格 結論 本腐食試験は、本品ステントが十分な腐食耐性を有することを実証した。
1 ASTM F2129, Standard Test Method for Conducting Cyclic Potentiodynamic Polarization Measurements to
Determine the Corrosion Susceptibility of Small Implant Devices. (小型埋植医療機器の腐食敏感性を評価 する、循環分極測定試験の基準試験方法。)
2. 3 ヶ月間および 10 年間の模擬使用後の電気化学的腐食試験 (TS060066, TS060143) 添付資料ホ-1-2、ホ-1-3 試験の目的 本試験の目的は、3 ヶ月間および 10 年間の模擬使用後に、重複させた本品ステントの腐食耐性 を特性付けることであった。 評価 検体 表 4.2.1.1-4. 検体 検体 In vivo で重複させた状 態に相当する期間 数量 重複させた Zilver ステント* （9 x 20 mm） - ＊＊＊＊＊**##**#回＊＊＊＊＊＊ 少なくとも 3 ヶ月 4 重複させた Zilver ステント* （6 x 60 mm） - ＊＊＊＊＊**##**#回＊＊＊＊＊＊＊ 3 重複させた Zilver ステント* （10 x 40 mm） - ＊＊＊＊＊**##**#回＊＊＊＊＊＊＊ 3 重複させた Zilver ステント* （7 x 30 mm） - ＊＊＊＊＊*******#*#回＊＊＊＊＊＊ 8 重複させた本品ステント**（9 x 20 mm） - *********#回＊＊＊＊＊＊ 10 年間 6 重複させた本品ステント**（6 x 60 mm） - *********#回＊＊＊＊＊＊＊ 6 重複させた本品ステント**（10 x 40 mm） - *********#回＊＊＊＊＊＊＊ 6 重複させた本品ステント*（7 x 30 mm） - **********#回＊＊＊＊＊＊ 6 * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、 パクリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセル コーティングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*** μm ＊＊＊＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊* μm ＊＊）。したがって、コーティングがなくても腐食 特性評価に影響を与えないと判断した。 **ステントは医薬品有効成分なしで、本品コーティングの工程を施された。 検体選択の妥当性 Zilver ステントそのものは本品ステントと同一である。パクリタキセルコーティングは非常に薄 く（＊* μm ＊＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*** μm ＊）、パクリタキセルのみで構成される。 したがって、コーティングがなくても非コーティングステントの腐食特性評価に影響を及ぼさ ないと判断した。また試験を行った検体数は、過去の血管内ステント試験の実績に基づいて、 ステントの腐食耐性を評価するのに十分な数であると判断した。結果は、原材料および製造工 程に依存し、試験したステントサイズには依存しない。さらに、6 Fr および 7 Fr のステントは同 一の原材料で構成され、同じ電解研磨および同じコーティング工程を使って製造される。
動電位分極試験を周期的に行うことによって、ステントの腐食耐性を特性付けた。金属の孔食 および隙間腐食への耐性の指標となる破壊電位（EB）を記録した。EB値が高いほど、孔食に対 する耐性が強いことを示す。 破壊が起こらず、検体が直ちに再不動態化された場合には、頂点 電位（EV）が記録された。これは EBの下限を表す。 判定基準 破壊電位の＊＊＊は*** mVSCEを超える必要があり、＊＊＊は*** mVSCEを超える必要がある。 判定基準の妥当性 この基準は、臨床使用中に腐食に十分に耐えるのに必要な予測値に基づいて設定された。37°C に保たれたリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を使用する場合、破壊電位が、*** mVSCE より低い合 金は最適な腐食耐性がないと考えられ、***~*** mVSCEの間である合金は最低限の腐食耐性があ ると考えられ、*** mVSCE より高い合金は最適な腐食耐性があると考えられる。 したがって、 ナイチノールの電気化学的腐食耐性を特性付けるために、破壊電位の＊＊＊が *** mVSCE を超え、 破壊電位の＊＊＊が*** mVSCEを超えていることが、当該ステントの破壊電位に対する判定基準 として設定された。 結果および考察 重複した状態で、3 ヶ月間および 10 年間に相当する周期的な疲労を適用した後の電気化学的腐 食試験の結果を、表 4.2.1.1-5 に示す。3 ヶ月間に相当する試験では、18 個の疲労させた検体中 6 個で破壊電位が記録され、破壊を示さなかった 12 個の検体で頂点電位（EBの下限）が記録され た。破壊電位の平均値は*** ± *** mVSCEであり、破壊電位の最小値は *** mVSCEであった。し たがって判定基準を満足した。 10 年間に相当するこの試験に関しては、24 個の疲労させた検体中の 14 個において破壊電位が記 録され、破壊を示さなかった 10 個の検体で頂点電位（EBの下限値）が記録された。破壊電位の 平均値は *:*** ± *** mVSCEであり、破壊電位の最小値は *** mVSCEであった。したがって判定 基準を満足した。 表 4.2.1.1-5. 事前に疲労負荷をかけた重複ステントの腐食試験結果 In vivo で重複させた状 態に相当する期間 検体 数 平均値 ± 標準偏差 （mVSCE） 最小値 （mVSCE） 最大値 （mVSCE） 判定 少なくとも 3 ヶ月 18 *** ± *** *** *** 合格 10 年間 24 ***** ± *** *** ***** 合格 注：頂点電位（EV）は EBの下限を表すものであり、3 ケ月間の模擬疲労後で 18 検体中 12 検体 において、また 10 年間の模擬疲労後で 24 検体中 10 検体において記録した。これは破壊が 起こらず、直ぐに検体が再不働態化したためである。 結論 3 ヶ月間および 10 年間に相当する疲労負荷後での重複させたステントの腐食試験によって、本 品ステントが十分な腐食耐性を有することが実証された。
3. MRI評価 :***********************************************************: ****:::******:::***:::***::::::****::::**::**::::::::**:::::::::: 添付資料ホ-1-4、ホ-1-5、ホ-1-6、ホ-1-7、ホ-1-8、ホ-1-9 試験の目的 本試験の目的は、1.5テスラ（T）および3.0テスラ（T）で、単一の本品ステントおよび重複させ た本品ステントの磁場の相互作用、MRIに関連した発熱、画像アーチファクトを評価することで あった。 評価 検体 表4.2.1.1-6. 検体 試験報告書 Zilverステント*のサイズ（mm） 検体数 テスラ ***::*** @**:::**** 7 Frの10 x 80*（非重複） 1 1.5 ***::*** @**::**** **** 7 Frの10 x 80*（重複） 1対（2個の ステント） 3 ***::*** **:****:**** 7 Frの10 x 80*（非重複） 1 3 7 Frの10 x 80*（重複） 1対（2個の ステント） 1.5 ***::*** **:**** **** 6 Frの10 x 140*（非重複） 1 3 ***::*** **:*::**** 6 Frの10 x 140*（非重複） 1 1.5, 3 6 Frの10 x 140*（重複） 1対（2個の ステント） 1.5, 3 @@@:*:** 6 Frの10 x 140*（重複） （有限要素モデル） 1対（2個の ステント） 1.5 * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、 パクリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセル コーティングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*** m ＊＊＊＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊*μm ＊＊）。したがって、コーティングがなくても MRI 適合性評価に影響を与えないと判断した。本試験に含まれた 6 Fr の 140 mm ステント長は、6 Fr の 120 mm 本品ステントの性能を十分に代表する。 検体選択の妥当性 最大直径で最長（最大質量）の 6 Fr（140 mm）および 7 Fr（80 mm）の Zilver ステントが、最悪 条件の機器として試験された。本申請に含まれるステントの最大長は 120 mm であるが、本試験 に含まれる 6 Fr の 140 mm ステント長は、6 Fr の 120 mm ステントの性能を適切に代表するもの である。 試験方法 1.5 テスラおよび 3 テスラの MRI システムを使用して、6 Fr および 7 Fr の非重複 Zilver ステント、 及び約 5 mm 重複した 6 Fr および 7 Fr Zilver ステントについて、磁場の相互作用、発熱、画像ア ーチファクトに関する試験が実施された。磁場の相互作用は、ASTM F20523に説明された方法を
使用して偏向角（変位力）を測定することにより評価した。さらに、以下に記載された 0～4 の スケールに基づいて定性的なトルク評価（ASTM F22134 準拠）が実施された。 0＝トルクなし。 +1＝軽度または低いトルクで、インプラントの方向がわずかに変化するが磁場と平行に ならない。 +2＝中程度のトルクで、インプラントの方向が次第に磁場と平行になる。 +3＝強度のトルクで、インプラントの方向が急速に強制的に磁場と平行になる。 +4＝非常に強度のトルクで、インプラントの方向が非常に急速および非常に強制的に磁 場と平行になる。
ASTM F21825 に準拠して、検体の両端と中心の温度を測定し、基準温度と比較した（in vitroに おけるゲル状の生理食塩水モデル内で、Luxtronの光学温度計を使用）。ヒト組織を模擬するた めに、半固形のゲルで充填されたプラスチック製のモデルを使用した。このモデルには模擬血 流は含まれなかった。また、このモデルはヒトの頭と胴体のサイズと形状に近似した輪郭と寸 法を有する。重複させた6 Frの Zilverステントにおいては、血流を伴うMRI発熱の最良の推測値 を得るために、有限要素解析（FEA）を使用して、熱伝達分析を追加実施した。最初のFEA分析 は血流なしで実施され、1.5テスラのMRI磁場にさらされた重複ステントから発生する熱を判定 し、それによってFEAモデルとin vitroモデルとの間の一致を確立した。これに続いて、ステント が留置された場合の血管のFEA分析を実施し、これは初期モデルにおける熱発生の測定値を含み、 血流による熱損失を考慮している。これによってMRI磁場にさらされた際のステント温度の上昇 をより正確に推測できる。 画像アーチファクトは、（ASTM F21196に準拠して）ターボスピンエコー法とグラジエントエコ ー法の画像を分析することによって評価した。 判定基準 磁場によって誘導される検体の偏向は、45ºより小さくなくてはならない。機器は 3.0テスラおよ び1.5テスラのMRI装置について、「特定のMR条件下で安全」として確立される必要がある。 判定基準の妥当性 ASTM F2052は、偏向角度が45ºより小であるべきと指定している。MRIに関連する発熱および 画像アーチファクトの評価は、特性評価のみのために実施された。 結果および考察 ZilverステントのMRI評価は、最小限の偏向（表4.2.1.1.7）、およびトルクなしを示した。
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ASTM F2213、Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment. (磁気共鳴環境で医療機器に対して磁気的に誘導されるトルク の測定に関する標準試験方法。)
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表4.2.1.1-7. 観測された偏向角（トルク） 検体（試験） テスラ 偏向角 トルク 結果 重複のない10x80 mmの7Frの Zilverステント＊********:****＊ 1.5 * * 合格 重複させた2個の10 x 80 mmの7 Frの Zilverステント＊********:****＊ 3 * * 合格 重複のない10 x 140 mmの6 FrのZilverス テント＊********:****＊ 3 * * 合格 表4.2.1.1-8に示されるように、本MRI試験はまた、Zilverステントの熱発生が比較的軽度であるこ とを示した。この発熱が生理学的に及ぼす影響はわずかであると考えられ、当該評価に用いた 条件下では、ステントを留置した患者がMR検査を受ける際の追加リスクはないと予想される。 表4.2.1.1-8. MRIに関連する発熱の測定 Zilverステントの サイズと構成 テスラ 全身の平均比吸 収率 （SAR） （W/kg） 高周波照 射時間 （分） 最高温度上 昇測定値 （°C） 基準温度上 昇測定値 （°C） 結果 重複のない 10 x 80 mmの7 Fr ＊**********:**＊ 1.5 *:* ** *:** *:* 合格 重複させた2個の 10 x 80 mmの7 Fr ＊**********:**＊ 1.5 * ** *:** *:* 合格 重複のない 10 x 140 mmの6 Fr ＊**********:**＊ 1.5 *:* ** *:** *:* 合格 重複させた2個の 10 x 140 mmの6 Fr ＊**********:**＊ 1.5 *:* ** *:*** *:* 合格 重複のない 10 x 80 mmの7 Fr ＊**********:**＊ 3 * ** *:** *:* 合格 重複させた2個の 10 x 80 mmの7 Fr ＊**********:**＊ 3 * ** *:** *:* 合格 重複のない 10 x 140 mmの6 Fr ＊**********:**＊ 3 * ** *:** *:* 合格 重複させた2個の 10 x 140 mmの6 Fr ＊**********:**＊ 3 * ** *:** *:* 合格 * 血流のない条件で測定された、最悪条件の結果。 ** 下の「表4.2.1.1-9」、および報告書＊:@@*****＊に記載された血流による分析結果を、生理 学的関連性のある結果として、記載した。 表4.2.1.1-8 における発熱評価は、血流の欠如、高周波（RF）磁場条件、磁場条件など、いくつ かの最悪条件下で実施された。灌流はステントとそれに隣接する動脈壁を冷却する有効なメカ
重複させた6 FrのZilverステントにおいて、血流の存在下でのMRI発熱の最良推測値を得るために、 熱伝達分析を追加実施した。重複させたステントの最初のFEA分析は血流なしに実施されたが、 1.5テスラのMRI磁場にさらされた際にステントから同程度の温度変化が見られたことから、当 該FEAモデルとin vitroゲル状生理食塩水モデルは近似することが確認された（表4.2.1.1-9）。こ れに続いて、血流による熱損失を考慮したうえで、MRI磁場にさらされた際のステントの温度上 昇をより正確に推測するために、ステントが留置された血管のFEA分析を実施した。その結果、 重複させた10 x 140 mmのステントにおいて、血流による対流冷却効果を考慮した場合の、MRI による最大発熱（生理学的関連性のある値）は、約*:*Cであることが示された。 表4.2.1.1-9. MRIに関連する温度上昇を修正するためのFEAシミュレーション 最大温度上昇 In vitro FEA 補足 静的なゲル状の生理食塩水モ デル（血流なし） ::*@ :*:*@ 近似することが実証された。 血管（血流あり） ＊＊＊＊ *:*@ 生理学的関連性のある値。 臨界温度（43C）での熱の等効果線量を決定するため43Cでの累積等価時間（CEM 43）を求め ることは、発熱による組織破損を評価する際に、許容できる基準として示唆されている7 。MRI に関連する温度上昇が4.5C（最悪条件のMRI発熱の評価）であると考えると、60分間のMRI照 射時間におけるCEM 43値は10分より短くなる。文献によると、このCEM 43の値は許容内であり、 有意に動脈組織に局所的損傷を起こすとは考えられない8 。 さらに、パクリタキセルコーティングのあるステントを、**ºCで***時間の熱応力サイクルにか けて実施した評価に基づくと（4.2.1.6の熱安定性試験データ）、最悪条件で見られた、MRIに関 連する最大発熱は、薬剤の安定性に影響すると予想されない。 Zilverステントにおける画像アーチファクトは比較的軽度であり、MRI画像で局所的な無信号 （即ち、信号損失）として表示された。 一般的に、ステントに関してはT1強調したスピンエコ ーのパルスシーケンスよりも、グラジエントエコーのパルスシーケンスの方が大きなアーチフ ァクトを生じた。 結論 重複のない本品ステント、および重複された本品ステントは、3.0テスラおよび1.5テスラのMRI 装置で、「特定のMR条件下で安全」であることが確立された。偏向は最小限であり、トルクは なかった。MRIに関連する発熱の評価で、生理学的関連性のある温度上昇の影響はわずかである 予想が示された。したがって、これらの評価に使用された条件下では、このステントを留置し た患者がMRIを受ける際の追加リスクはないと予想される。MRI画像の対象領域がステントの位 置とまったく同じでない限り、本品ステントのMRIに関連する画像アーチファクトも、MRIの診 断使用を大幅に損ねる可能性は少ない。
7 Kainz, W., MR Heating Tests of MR Critical Implants, Editorial. Journal of Magnetic Resonance Imaging,
26:000-000 (2007)
8 Haveman J, Smina P, Wondergem J, et al. Effects of hyperthermia on the central nervous system: What was
learnt from animal studies? Int J. Hyperthermia. August 2005; 21(5):473-487.
4. ステントのコーティングの均一性確認（長軸方向） :***::***************::***:::***:::::**** *:::*:::::***::::******:::::*************** 添付資料ホ-1-10 試験の目的 本試験の目的は、＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 評価 検体 ステント長に沿った薬剤コーティングの均一性を、＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊（図4.2.1.1-1）。 図 4.2.1.1-1. ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊ 表 4.2.1.1-10. 検体 代表的な長さ ロット数 *****＊＊＊＊＊＊ ＊の個数 **:**＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊の個数 20 mm 3 2 2 80 mm 4 8 8 40 mm 4 4 4 検体選択の妥当性 本妥当性確認試験では、*****＊＊＊＊＊＊＊＊＊******＊＊＊＊＊＊＊＊@****＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊******＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊****＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*:*:**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*****＊＊******＊＊＊＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊ *****＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*****＊＊＊＊＊:＊ ＊＊＊＊＊＊＊*****＊＊＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊*****＊＊＊＊＊:＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊本検 証は7 Frのステントに対し実施しているが、本品の6 Frステントと7 Frステントは同じコーティン グ工程を経て製造されるため、当該試験によって両方が担保される。 試験方法 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@*:＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊@*:@::@::@:＊*:*＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@:＊@:＊@:＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*＊＊＊*＊ ＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊ 判定基準 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 判定基準の妥当性 本試験の判定基準は、ステントのコーティング均一性の予測として＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊、設定された。 結果および考察 詳細な試験結果を表 4.2.1.1-11 に示す。この結果を示した図 4.2.1.1-2 からわかるように、＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊図 4.2.1.1-2 の各点は、＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊ ＊@＊それぞれの測定結果を示す。 表 4.2.1.1-11. コーティング均一性確認（長軸方向）試験結果 ロット コーティング均一性（％） ＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊ 1 *:* *:* *:* *:* *:* *:* 2 * *:* *:* * *:* *:* 3 * *:* *:* *:* * *:* 4 ** **:* **:* *:* 7 *:* *:* *:* * 8 **:* **:* **:* **:* 9 **:* **:* **:* **:*
**:* **:* 11 *:* **:* **:* **:* * *:* **:* *:* 12 *:* **:* *:* **:* *:* **:* **:* *:* 13 * **:* *:* *:* *:* *:* ** *:* 図 4.2.1.1-2. ステントコーティングの均一性に対して設定した規格（**%）における、 代用品とステントの結果の一致 結論 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊::＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ これは、ロットのリリースの判定基準に指定される、判定の結果の 100%一致を示している。ま
補足 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊@***@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊***＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*@＊＊＊＊＊@***@*@*＊@:*＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊@*＊@*＊@:＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊@＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
5. ステントのコーティングの均一性確認（円周方向）:******@@:******@@:***:**** ****:*:***:****: 添付資料ホ-1-11、ホ-1-12、ホ-1-13 試験の目的 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊評価することである。 評価 検体 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊（図4.2.1.1-3）＊＊＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊ 図 4.2.1.1-3. ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 表 4.2.1.1-12. 検体＊＊＊＊＊＊＊＊＊ サイズ（mm） ロット数 ロット毎の検体数 6 x 20 6 6 6 x 80 3 6 10 x 80 3 6 5 x 120 1 6 10 x 120 3 6 検体選択の妥当性 上記の「4. ステントのコーティングの均一性確認（長軸方向）」から、＊＊＊＊＊＊＊によっ て実際のステントのコーティング均一性が正確に予測できることが確認された。すなわち、＊ 度 度
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊Fr サイズによる違いは当該評価に影響を 与えないが、本試験の検体は 7 Fr ステントと 6 Fr ステントの両方を含む。また、全ステントの コーティング工程が同じであることを考慮すると、本試験における検体のサイズによって本品 ステントの全てのサイズが担保されると考える。 試験方法 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊*＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊@:*@*@:@:@:＊*::＊*＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊@:＊*:＊*:＊＊＊＊＊＊＊*＊＊＊*＊＊＊*＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊ ＊＊＊＊ 判定基準 全ての検体のコーティング均一性が **%以内でなければならない。 判定基準の妥当性 均一性≤ **%の基準は長軸方向のコーティング均一性の検証と同じであり、コーティング工程の 能力、および、思わしい結果が得られたパクリタキセル塗布冠動脈ステントの臨床試験におけ る薬剤効果の感度に基づく。 結果および考察 コーティング均一性の結果を、以下の表に示す。
表 4.2.1.1-13. コーティング均一性試験の結果 サイズ（mm） ロット 均一性（%） サイズ（mm） ロット 均一性（%） 6 x 20 1 *:* 10 x 80 1 **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* 2 *:* 2 **:* **:* **:* **:* *:* **:* **:* **:* *:* **:* *:* 3 *:* 3 *:* *:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* *:* **:* *:* 4 **:* 5 x 120 1 *:* **:* *:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* 5 **:* 10 x 120 1 *:* **:* *:* **:* *:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* 6 **:* 2 **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* 6 x 80 1 **:* 3 *:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* *:* *:* 2 **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:* **:*
結論
全ての検体が判定基準を満たした。従って、本品ステントの表面は、製造工程において円周方向 に均一なコーティングが施されることが確認された。
6. 非拘束 (過拡張) 条件下のステントの粒子試験 (TS070168, TS070169, TS080076, TS080077) 添付資料ホ-1-14、ホ-1-15、ホ-1-16、ホ-1-17 試験の目的 本試験の目的は、水中で本品ステントをトラッキングし、過剰に拡張（非拘束状態）して展開し た後に、粒径≥10 μm および≥25 μm の粒子数を判定することであった。 非コーティングステント の試験は、コーティングした本品ステントの試験のベースラインとなる。 評価 検体 表 4.2.1.1-14. 検体 品目 サイズ （mm） ステント （n） ロット （n） 7 Fr の本品ステント （TS070169） 6 x 20 10 2 6 x 80 10 2 7 x 80 10 2 10 x 20 10 2 10 x 80 10 2 6 Fr の本品ステント （TS080076） 5 x 20 10 2 5 x 120 10 2 7 x 120 10 2 10 x 20 10 2 10 x 120 10 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS070168） 6 x 20 5 非コーティン グステント は、1 つまた は複数のロッ トから得られ た。 6 x 80 5 7 x 80 5 10 x 20 5 10 x 80 5 6 Fr の Zilver ステント* （TS080077） 5 x 20 5 5 x 120 5 7 x 120 5 10 x 20 5 10 x 120 5 * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、パ クリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセルコーテ ィングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@**μm＊＊＊ ＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊* μm ＊＊）。したがって、コーティングがなくても本評価に影響を与 えないと判断した。 検体選択の妥当性 表に示された検体は、自己拡張型ナイチノール製の本品ステントおよび「Zilver ステント」である。 本品ステントの設計空間を十分に代表させるため、6 Fr および 7 Fr の本品ステントのうち「四 隅」のサイズ（即ち、最小径及び最大径ステントの最小長及び最大長）に加え、最大長をもつス テントのうち、中間的な半径のもの一つについて、試験を行った。本品ステントは、それぞれ 2 つのコーティングロットから選択された。 試験方法 ステントを展開する前に、大動脈腸骨動脈の動脈弓の生理学的モデルに各デリバリーシステムを
判定基準 本試験は特性を明らかにする目的でのみ、実施された。 結果および考察 表 4.2.1.1-15. 非拘束（過拡張）条件下の粒子試験の結果 品目 サイズ （mm） ロット 検体 数 ≥10 µm の粒子の個数 ≥25 µm の粒子の個数 7 Fr の本品ス テント （TS070169） 6 x 20 1783020 5 ***:~:**** **:~***: 1842817 5 :****~:**** ***:~***: 6 x 80 1913068 5 :****~:**** ***:~***: 1913069 5 :****~:***** ***:~:**** 7 x 80 1926307 5 :****~:***** ***:~ **** 1926308 5 :****~:***** ***:~***: 10 x 20 P2137391 5 ***:~:**** **:~ *** P2137392 5 :****~:**** **:~***: 10 x 80 P2118534 5 :****~:**** ***:~***: P2118535 5 :****~:***** ***:~:**** 6 Fr の本品ス テント （TS080076） 5 x 20 P2208405 5 **** ~:**** ***:~***: P2207401 5 :****~:**** ***:~***: 5 x 120 P2220761 5 :****~:**** **:~***: P2223187 5 :****~:**** **:~***: 7 x 120 P2224308 5 :****~:**:*** ***:~***: P2224309 5 :****~:**** ***:~***: 10 x 20 P2209790 5 :****~:**** ***:~***: P2210360 5 :****~:**** **:~***: 10 x 120 P2211331 5 ***:~:**:*** **:~***: P2218480 5 **** ~:**:*** ***:~***: 7 Fr の Zilver ステント （TS070168） 6 x 20 P2140923 5 **:~***: *:~**: 6 x 80 P2140924 5 ***:~***: **:~**: 7 x 80 P2140925 5 ***:~***: *:~**: 10 x 20 P2140921 5 ***:~***: **:~*:* 10 x 80 P2140922 5 ***:~***: *:~**: 6 Fr の Zilver ステント （TS080077） 5 x 20 E1993121 5 ***:~***: **:~ ** 5 x 120 E2200686 5 ***:~ *** **:~**: 7 x 120 E2224521 5 ***:~***: **:~**: 10 x 20 E1993119 5 *** ~***: **:~**: 10 x 120 E2200685 5 ***:~***: **:~***: 結論 本品ステントにおいて、水を試験媒体として、非拘束の条件下で発生した、粒子状物質の量の特 性を明らかにした。
7. 臨床試験ロットからの非拘束(過拡張)ステントの粒子試験 (TS090016, TS090022) 添付資料ホ-1-18、ホ-1-19 試験の目的 本試験の目的は、過剰に拡張された条件下で、本品ステントから発生する粒子状物質の量を特性 付けることである。ステントは臨床試験で使用された本品ロットから得られた。 評価 検体 表 4.2.1.1-16. 臨床試験ロットからの検体 品目 サイズ （mm） ステント （n） ロット （n） 7 Fr の本品ステント （TS090016） 6 x 60 4 2 7 x 60 2 1 7 x 80 2 2 8 x 80 3 1 7 Fr の本品ステント （TS090022） 6 x 60 9 3 6 x 80 6 2 7 x 40 3 1 7 x 60 15 5 7 x 80 6 2 8 x 60 6 2 検体選択の妥当性 検体は、自己拡張型ナイチノール製である本品ステントである。ステントは、臨床試験で使用さ れた 21 の異なる本品のロットから得られた。 試験方法 ステントを展開する前に、大動脈腸骨動脈の動脈弓の生理学的モデルに各デリバリーシステムを @回トラッキングした（即ち、モデル化された動脈弓にデリバリーシステムを合計@回通過させ た）。次に、各ステントをガラス試験管中で 37ºC ± 1ºC の濾過した脱イオン水に浸漬したまま展 開した。ステントを試験管内の水中で 4 分間静置後、注意して取り出した。検体をゆっくりと撹 拌した後、Hiac/Royco 液中微粒子計測器を使って、粒径≥10 µm および≥25 µm の粒子に関して分析 した。 判定基準 本試験は、粒子状物質に関するロットのリリース判定基準を確立することを裏付けるため、特性 付けの目的で実施された。
結果および考察 表 4.2.1.1-17 に本粒子試験の結果を示す。 表 4.2.1.1-17. 臨床試験ロットからのステントの粒子試験の結果 品目 サイズ （mm） ロット 検体 数 ≥10 µm の粒子の個数 ≥25 µm の粒子の個数 7 Fr の本品ス テント （TS090016） 6 x 60 2054485 2 **** ＊ ***** *** ＊ **** 2054486 2 **** ＊ ***** *** ＊ *** 7 x 60 2045410 2 ***** ＊ ***** ***＊** 7 x 80 2121633 1 ***** *** 2152163 1 ***** **** 8 x 80 2053451 3 **** ＊ ***** *** ＊ **** 7 Fr の本品ス テント （TS090022） 6 x 60 2031138 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 2031139 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 2071726 3 **** ＊ ***** *** ＊ **** 6 x 80 1965833 3 **** ＊ ***** *** ＊ **** 2031142 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 7 x 40 2031145 3 ****＊ ***** ** ＊ **** 7 x 60 2031147 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 2031148 3 ****＊ ***** *** ＊ **** 2038157 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 2038158 3 **** ＊ **** *** ＊ *** 2054495 3 **** ＊ ***** *** ＊ **** 7 x 80 1926306 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 1965834 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 8 x 60 2038163 3 ***** ＊ ***** **** ＊ **** 2038164 3 **** ＊ ***** *** ＊ **** 結論 本品ステントにおいて、水を試験媒体として、過度に拘束されない展開（過拡張）の条件下で発 生した粒子状物質の量の特性付けを実施した。これらの結果は品目仕様を確立するために使用で きる。
8. 非重複ステントおよび重複ステントの模擬使用下の粒子試験 (TS070170, TS070171, TS070172, TS070173, TS090047, TS090048, TS090049, TS090050) 添付資料ホ-1-20、ホ-1-21、ホ-1-22、ホ-1-23、ホ-1-24、ホ-1-25、ホ-1-26、ホ-1-27 試験の目的 本試験の目的は、連続流において水を試験媒体として、重複のない本品ステント、重複させた本 品ステント、およびコーティングのない Zilver ステントを模擬使用でトラッキング及び展開した 後、粒径≥10 μm および≥25 μm の粒子の個数を判定することである。非コーティングステントの試 験は、コーティングした本品ステントの試験のベースラインとなる。 評価 表 4.2.1.1-18 に用いた検体の一覧を示す。
表 4.2.1.1-18. 模擬使用下の粒子試験の検体 構成状態 品目 サイズ （mm） ステント （n） ロット （n） 非重複 7 Fr の本品ステント （TS070170） 6 x 20 10 2 6 x 80 10 2 7 x 80 10 2 10 x 20 10 2 10 x 80 10 2 6 Fr の本品ステント （TS090049） 5 x 20 10 2 5 x 120 10 2 7 x 120 10 2 10 x 20 10 2 10 x 120 10 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS070172） 6 x 20 5 非コーティン グステント は、1 つまた は複数のロッ トから得られ た。 6 x 80 5 7 x 80 5 10 x 20 5 10 x 80 5 6 Fr の Zilver ステント* （TS090047） 5 x 20 5 5 x 120 5 7 x 120 5 10 x 20 5 10 x 120 5 重複 7 Fr の本品ステント （TS070171） 6 x 20 20 個（10 対） 2 6 x 80 20 個（10 対） 2 7 x 80 20 個（10 対） 2 10 x 20 20 個（10 対） 2 10 x 80 20 個（10 対） 2 6 Fr の本品ステント （TS090050） 5 x 20 20 個（10 対） 2 5 x 120 20 個（10 対） 2 7 x 120 20 個（10 対） 2 10 x 20 20 個（10 対） 2 10 x 120 20 個（10 対） 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS070173） 6 x 20 10 個（5 対） 非コーティン グステント は、1 つまた は複数のロッ トから得られ た。 6 x 80 10 個（5 対） 7 x 80 10 個（5 対） 10 x 20 10 個（5 対） 10 x 80 10 個（5 対） 6 Fr の Zilver ステント* （TS090048） 5 x 20 10 個（5 対） 5 x 120 10 個（5 対） 7 x 120 10 個（5 対） 10 x 20 10 個（5 対） 10 x 120 10 個（5 対） * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、パ クリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセルコーテ ィングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊***:μm＊＊＊ ＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊*:μm＊＊）。したがって、コーティングがなくても本評価に影響を与 えないと判断した。
小径及び最大径ステントの最小長及び最大長）に加え、最大長をもつステントのうち、中間的な 半径のもの一つについて、試験を行った。 本品ステントは、それぞれ 2 つのコーティングロット から選択された。 試験方法 ステントを展開する前に、大動脈腸骨動脈の動脈弓の生理学的モデルに、各デリバリーシステム を @回トラッキングした（モデル化された動脈弓に沿ってデリバリーシステムを合計 @通過さ せた）。模擬使用の条件は、トラッキング中も含む試験中に絶えず連続流が流れていることと、 臨床で推奨されるサイジング（内径がステントの公称直径より@ mm 小さい）にほぼ近い直径を もつガラス製の大腿動脈モデル内でステントを展開することである。Dynatek コーティング耐久性 試験器を使って、粒径≥10 µm および≥25 µm の粒子の個数が測定された。具体的には、@回のトラ ッキング中およびトラッキング後において 1 分間隔で粒子数を測定し、これを無視できる量（1 分 間の計測数が、≥10 µm の粒子で@*個以下、≥25 µm の粒子で@個以下と定義した）になるまで続 けた。次に、動脈モデル内でステントを展開して、デリバリーシステムを抜去した。展開中およ び展開後、1 分間隔で粒子数を測定して記録し、同様に計測濃度が無視できる量になるまで続けた。 重複ステント（重複は約 5 mm）の試験では、上記と同じ処理を 2 個目のステントに対しても実施 した。 判定基準 本試験は特性を明らかにする目的でのみ実施された。 結果および考察 表 4.2.1.1-19. 模擬使用下の粒子試験の結果 構成状態 品目 サイズ （mm） ロット番 号 検 体 数 >10 µm の粒子 の個数 >25 µm の粒 子の個数 非重複 7 Fr の本品ス テント （TS070170） 6 x 20 1783020 5 ****:~:**** **:~***: 1842817 5 ****:~:**** **:~***: 6 x 80 1913068 5 **** ~:**** ***:~***: 1913069 5 ****:~:**** ***:~***: 7 x 80 1926307 5 ***** ~:***** ***:~***: 1926308 5 *****:~:***** ***:~***: 10 x 20 P2137391 5 **** ~:***: ***:~***: P2137392 5 ****:~:**** **:~***: 10 x 80 P2118534 5 ****:~:***** ***:~***: P2118535 5 ****:~:***** ***:~***: 6 Fr の本品ス テント （TS090049） 5 x 20 P2330668 5 ****:~:**** **:~***: P2330669 5 ****:~:**** **:~**: 5 x 120 P2308905 5 ****:~:**** **:~***: P2308905 5 ****:~:**** **:~***: 7 x 120 P2307504 5 ****:~ ***** ***:~ *** P2307505 5 ****:~:***** **:~:**** 10 x 20 P2307543 5 ****:~*:*** **:~ *** P2316301 5 ****:~:**** ***:~***: 10 x 120 P2319965 5 *****:~:***** ***:~ *** P2331145 5 *****:~:***** ***:~:**** 7 Fr の Zilver 6 x 20 1843340 1354164 5 ***:~:*** **:~**:
10 x 80 P2140922 5 ***:~***: *:~:** 6 Fr の Zilver ステント （TS090047） 5 x 20 E2278765 5 ***:~***: :**~:** 5 x 120 E2260442 5 ***:~***: :**~***: 7 x 120 E2260444 5 ***:~***: :**~:** 10 x 20 E2260441 5 ***:~:**** :**~:** 10 x 120 E2260440 5 ***:~:**** :**~***: 重複 7 Fr の本品ス テント （TS070171） 6 x 20 1783020, 1842817 5 :****~:**** ***:~***: 1842817 5 :****~:**** ***:~***: 6 x 80 1913068 5 *****:~*****: ***:~:**** 1913069 5 *****:~*****: ***:~:**** 7 x 80 1926307 5 *****:~*****: :****~:**** 1926308 5 *****:~*****: :****~:**** 10 x 20 P2137391 5 :****~*****: ***:~***: P2137392 5 :****~*****: ***:~***: 10 x 80 P2118534 5 *****:~*****: ***:~:**** P2118535 5 *****:~ ***** ***:~:**** 6 Fr の本品ス テント （TS090050） 5 x 20 P2330668 5 :****~:**** :**~***: P2330669 5 :****~:**** :**~***: 5 x 120 P2308905 5 *****:~*****: ***:~***: P2308905 5 :****~ ***** *** ~***: 7 x 120 P2307504 5 *****:~*****: ***:~:**** P2307505 5 *****:~*****: ***:~:**** 10 x 20 P2307543 5 :****~ ***** ***:~:**** P2316301 5 :****~*****: ***:~:**** 10 x 120 P2319965 5 *****:~*****: ***:~:**** P2331145 5 *****:~*****: ***:~:**** 7 Fr の Zilver ステント （TS070173） 6 x 20 1843340 1354164 1359679 P2140923 5 ***:~:**** :**~:** 6 x 80 P2140924, 1359682, 1342315, 1333386 5 ***:~:**** :**~:*** 7 x 80 P2140925 5 ***:~:**** :**~:*** 10 x 20 1354162, P2140921, 1254313 5 ***:~:**** :**~:*** 10 x 80 P2140922 5 ***:~:**** *:~:** 6 Fr の Zilver ステント （TS090048） 5 x 20 E2278765 5 ***:~:**** :**~***: 5 x 120 E2260442 5 ***:~:**** :**~***: 7 x 120 E2260444 5 **** ~:**** ***:~***: 10 x 20 E2260441 5 ***:~ **** :**~***: 10 x 120 E2260440 5 :****~:**** *** ~*** 結論 重複のない本品ステント、重複のある本品ステント、および非コーティング Zilver ステントにお いて、水を試験液とした模擬使用の条件下で発生した、粒子状物質の量の特性が明らかにされた。
9. 重複ステントおよび非重複ステントの拍動疲労下の粒子試験 (TS080053, TS080054, TS090052, TS090053) 添付資料ホ-1-28、ホ-1-29、ホ-1-30、ホ-1-31 試験の目的 本試験の目的は、連続流において水を試験媒体として、重複のない本品ステント、重複のある本 品ステント、およびコーティングのない Zilver ステントに伴う、拍動疲労中の粒径>10 µm および >25 µm の粒子の個数を判定することであった。 評価 表 4.2.1.1-20. 検体の一覧 構成状態 品目 サイズ （mm） ステント （n） ロット （n） 非重複 7 Fr の本品ステント （TS080053） 7 x 80 10 2 6 Fr の本品ステント （TS090052） 10 x 120 10 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS080053） 7 x 80 3 非コーティングス テントは、1 つま たは複数のロット から得られた。 6 Fr の Zilver ステント* （TS090052） 10 x 120 3 重複 7 Fr の本品ステント （TS080054） 7 x 80 20 個 （10 対） 2 6 Fr の本品ステント （TS090053） 10 x 120 20 個 （10 対） 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS080054） 7 x 80 6 個 （3 対） 非コーティングス テントは、1 つま たは複数のロット から得られた。 6 Fr の Zilver ステント* （TS090053） 10 x 120 6 個 （3 対） * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、 パクリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセルコ ーティングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊::: μm＊＊＊ ＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊*:μm＊＊）。したがって、コーティングがなくても本評価に影響を与 えないと判断した。 検体選択の妥当性 検体は自己拡張型ナイチノール製の本品ステントおよび Zilver ステントである。本品ステントは、 それぞれ 2 つのコーティングロットから選択された。以下の理由のため、7 x 80 mm 7 Fr ステント および 10 x 120 mm 6 Fr ステントが本試験の最悪条件のサイズとして選択された。 7 Fr および 6 Fr のステントに対する有限要素解析によって、それぞれ 7 mm と 10 mm の直径 が、拍動的負荷における疲労安全率が最低であることが示された。 これらの直径においては、最大長のステント（80 mm、120 mm）に最大のパクリタキセル用 量が含まれる。 7 x 80 mm のサイズは、7 Fr 本品ステントの非拘束状態試験、および模擬使用試験両方の粒子 状物質評価において、全サイズの中で最も高い粒子物質レベルを示した。また、同じく 10 x 120 mm のサイズも、6 Fr 本品ステントの非拘束状態試験、および模擬使用試験両方の粒子状 物質評価において、全サイズの中で最も高い粒子物質レベルを示した。
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10. 重複のないステントおよび重複をもつステントの軸方向疲労下の粒子試験 (TS090035, TS090036, TS090045, TS090046) 添付資料ホ-1-32、ホ-1-33、ホ-1-34、ホ-1-35 試験の目的 本試験の目的は、連続流において水を試験媒体として、重複のない本品ステント、重複のある本 品ステント、およびコーティングのない Zilver ステントに伴う、軸方向疲労中における粒径> 10 µm および> 25 µm の粒子の個数を判定することである。 評価 検体 表 4.2.1.1-22. 軸方向疲労下の粒子試験用の検体 構成状態 品目 サイズ （mm） ステント （n） ロット（n） 非重複 7 Fr の本品ステント （TS090035） 6 x 80 10 2 6 Fr の本品ステント （TS090045） 5 x 120 10 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS090035） 6 x 80 3 非コーティングス テントは、1 つま たは複数のロット から得られた。 6 Fr の Zilver ステント* （TS090045） 5 x 120 3 重複 7 Fr の本品ステント （TS090036） 6 x 80 20 個（10 対） 2 6 Fr の本品ステント （TS090046） 5 x 120 20 個（10 対） 2 7 Fr の Zilver ステント* （TS090036） 6 x 80 6 個（3 対） 非コーティングス テントは、1 つま たは複数のロット から得られた。 6 Fr の Zilver ステント* （TS090046） 5 x 120 6 個（3 対） * 検体として「Zilver ステント」を用いた。このステントは金属ベアメタルステントであるが、パ クリタキセルコーティングが無い点を除き、本品ステントと同一である。パクリタキセルコーテ ィングはパクリタキセルのみで構成され、非常に薄い（＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊***:μm＊＊＊ ＊、＊＊＊＊＊＊＊＊＊*:μm＊＊）。したがって、コーティングがなくても本評価に影響を与 えないと判断した。 検体選択の妥当性 検体は自己拡張型ナイチノール製の本品ステントおよび Zilver ステントである。 本品ステントは、 それぞれ 2 つのコーティングロットから選択された。以下の理由のため、6 x 80 mm および 5 x 120 mm のサイズのステントが本試験の最悪条件のサイズとして選択された。 7 Fr および 6 Fr の本品ステントに対する有限要素解析によって、それぞれ 6 mm と 5 mm の直 径が、軸方向の負荷における疲労安全率が最低であることが示された。 これらの直径では最大長のステント（80 mm、120 mm）に最大のパクリタキセル用量が含ま れる。 試験方法 各デバイスは取扱説明書にしたがって準備され、＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊
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11. 粒子状物質の同定 :*********@*@****:*:****:****:*:*::****: 添付資料ホ-1-36、ホ-1-37 試験の目的 本試験の目的は、非拘束状態（過拡張）で、水中で展開した時に、本品ステントから放出される 粒径≥10 μm の粒子状物質の主成分を同定することである。具体的には、粒子状物質におけるパク リタキセルの質量パーセントを計測した。 評価 検体 表 4.2.1.1-24. 粒子状物質同定用の検体 品目 サイズ（mm） ステント（n） ロット（n） 7 Fr の本品ステント 6 x 80 20 2 10 x 80 20 2 検体選択の妥当性 検体は、自己拡張型ナイチノール製の本品ステントである。検体は 2 つのコーティングロットか ら選択された。6 x 80 mm および 10 x 80 mm のステントサイズは、本品製品群を代表する。結果 はパーセントとして示されるため、試験にはどのステントサイズも用いることが可能である。 試験方法 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**:**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊*:＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊**＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 判定基準 本試験は、特性を明らかにする目的でのみ実施された。 結果および考察 表 4.2.1.1-25. 粒子状物質同定の試験結果 ロット 番号 ステント サイズ n (被験ス テント 個数） 最初のフィル タの質量 (g） (平均値 ± 標準 偏差) 乾燥後のフィ ルタの質量 (g） (平均値 ± 標 準偏差) 粒子状 物質の 全質量 (µg） フィルタか ら溶出した パクリタキ セルの質量 (µg） パクリタキセ ルとして同定 された粒子状 物質の質量パ ーセント ブランク 1 該当なし 該当な し *:****** ±:*:****** *:****** ±:*:****** * @＊＊＊＊ ＊＊＊＊ ブランク 2 該当なし 該当な し *:****** ±:*:****** *:****** ± *:****** * @＊＊＊＊ ＊＊＊＊ 1913068 （4365） 6 x 80 10 *:****** ±:*:****** *:****** ±:*:****** ** ** *:＊ 1913069 （4366） 6 x 80 10 *:****** ± *:****** *:****** ±:*:****** *** *** *:＊ P2118534 （4367） 10 x 80 10 *:****** ±:*:****** *:****** ±:*:****** ** ** *:＊ P2118535 （4368） 10 x 80 10 *:****** ± *:****** *:****** ±:*:****** ** ** *:＊ 平均値 ± 標準偏差 **% ± *%
受けた受託試験所（*******:*****::***:＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊）で更なる分析が実施された。 広範囲のステントサイズを含めるように、4 つのコーティングロットから 10 個の本品ステントを 選択し、製造者の取扱説明書にしたがって準備し、エタノール内で展開した。そのエタノールを 0.4 μm フィルタを通して濾過し、パクリタキセル以外の粒子状物質を収集した。顕微鏡下でフィ ルタを検査し、赤外線分析、エネルギー分散型 X 線分光分析、偏光顕微鏡を使ってパクリタキセ ル以外の粒子状物質を同定した。この分析により、パクリタキセル以外の粒子の大部分が＊＊＊ ＊と＊＊＊＊＊＊であることが示された。これは、デリバリーシステムの原材料およびステント 装填手順で使用される原材料と一致する。パクリタキセル以外の粒子の残りの少数部分（＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊）は、環境に起因した物質と一致している。 結論 本試験の結果によって、水中でトラッキングおよび展開した後に本品ステントから放出された粒 子状物質の主成分は、パクリタキセルであることが示された。
12. 残留溶媒試験 (050510BM) 添付資料ホ-1-38 試験の目的 本試験の目的は、本品ステントから検出される残留エタノール量が現在の ICH の工業製品ガイド ライン限度を満たしているか、または超えているかを判定することである。 評価 検体 表 4.2.1.1-26. 残留溶媒用の検体 品目 群 サイズ （mm） 時点 ステントの個数 7 Fr の本品ステント 1 10 x 80 コーティング直後 3 2 10 x 80 滅菌後の最終製品 5 検体選択の妥当性 検体は、自己拡張型ナイチノール製の本品ステントである。7 Fr のステントのパクリタキセル全 用量は 6 Fr のステントの同サイズよりわずかに多いため、7 Fr の本品ステントの最大サイズであ る 10 x 80mm のステントサイズが選択された。本品ステントのパクリタキセルコーティングを施 すために使用される唯一の原材料は、パクリタキセルおよび米国薬局方（USP）の 200-proof エタ ノール（100%）である。 試験方法 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊@＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊@@@@＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 判定基準 最終製品の検体では、エタノールが**:* mg を超えてはならない。 判定基準の妥当性 残留エタノール（クラス III 溶媒）の患者への最大曝露量は 1 日当たり 50 mg であると ICH Q3C ガ イドラインが指定している。一人の患者が*:個の本品ステントを植込まれた場合の、残留エタノ ールが 1 日に放出される場合に基づいて、最終製品における判定基準は**:* mg （*:個のステント 計で 50 mg）以下であると設定された。 結果および考察 すべての本品検体（第 1 グループおよび第 2 グループ）での残留エタノールは、判定基準で指定 された残留エタノールの最大許容値**:* mg よりはるかに低かった（表 27 および表 4.2.1.1-28）。すべてのステントにおける残留エタノールの最大量は、コーティング直後の第 1 グループ で測定した*:** mg であった。
