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総括

以下の表に、本申請品の性能を裏付けるために実施した試験の総括を示す。本申請品は設定し た判定基準を以って、すべての試験に合格した。

表4.2.2-1. 機器の性能を裏付ける試験

試験名称 方法 判定基準 資料番号 結果 試験施設 1. 展開および寸

法 に 関 す る 試 験:デリバリー システムの寸法 確認

較 正 済 み の レ ー ザ ー マ イ ク ロ メ ー タ ー を 用 い て 、 フ レ キ サ ー シ ー ス 径 の 寸 法 測 定 を行った。

デリバリーシステムの形 状(フレキサーシースの 最大外径)は7 Frで****

mm(*:*** inch)以下であ り、6 Frで**** mm

(***** inch)以下である こと。

ホ-1-72 ホ-1-74

合格 @@*

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*:*:

2. 展開および寸 法 に 関 す る 試 験:展開に要す る力

取 扱 説 明 書 に 従 っ て ス テ ン ト を 展 開 し た 後、7 Frの場合は定性 的に、6 Frの場合は較 正 済 み の フ ォ ー ス ゲ ー ジ で 、 展 開 に 要 す る 力 を 定 性 的 に 評 価 した。

7 Frの場合、フレキサーシ ースはガイドワイヤーに 沿って容易に進めること ができ、展開時に抜去す る時の引き戻し抵抗は中 程度以下であること。6 Fr の場合、ステントの展開 に要する力は** N 未満で あること。

ホ-1-72 ホ-1-75

合格 @@*

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*:*:

3. 展開および寸 法 に 関 す る 試 験:アクセスの 容易さおよび展 開の正確性

取 扱 説 明 書 に 従 っ て ス テ ン ト を 展 開 し た 後 、 展 開 の 容 易 さ を 定 性 的 に 記 録 し 、 較 正 済 み の コ ン ピ ュ ー タ シ ス テ ム を 用 い て ス テ ン ト 展 開 の 正 確 さを測定した。

ステントおよびデリバリ ーシステムは容易に進め ることができ、X 線透視 下で視認でき、かつステ ント展開が成功でき、そ の後、容易にデリバリー システムを抜去できるこ と 。 展 開 後 に ス テ ン ト は、遠位側の X 線不透過 性ターゲットマーカーの

± * mm以内にあること。

ホ-1-72 ホ-1-74

合格 @@*

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*:*:

4. 展開および寸 法 に 関 す る 試 験:展開前後に おけるステント の長さの変化

取 扱 説 明 書 に 従 っ て ス テ ン ト を 展 開 し た 後 、 較 正 済 み の コ ン ピュータ制御 X 線撮 影 シ ス テ ム を 用 い 、 展 開 前 、 お よ び 展 開 後 の ス テ ン ト 長 を 測 定 し 、 長 さ の 変 化 を 計算した。

ステントはいずれも展開 前後におけるステント長

の変化が ± **%以内で、

かつ展開後ステント長が ラ ベ ル 表 示 の 公 称 長 の + * mm~‐ * mm 以内であ ること。

ホ-1-72 ホ-1-74

合格 @@*

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試験名称 方法 判定基準 資料番号 結果 試験施設 5. 展開および寸

法 に 関 す る 試 験:ステントの 直径と均一性

取 扱 説 明 書 に 従 っ て ス テ ン ト を 展 開 し た 後 、 光 学 顕 微 鏡 と 較 正 済 み の コ ン ピ ュ ー タ 測 定 装 置 を 用 い て ス テ ン ト の 直 径 お よ び 均 一 性 を 評 価 し た。

ステントの直径は5 mm~9 mm径のステントで公称径 の ± *** mm以内、10 mm 径のステントでは公称径 の ± *** mm以内であるこ と。直交方向におけるス テントの均一性の範囲、

および特定のステントサ イズにおける均一性の最 大変動はすべて、*%以内 でなければならない。

ホ-1-72 ホ-1-74

合格 @@*

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*:*:

6. 展開および寸 法 に 関 す る 試 験:ステントの 完全性

取 扱 説 明 書 に 従 っ て ス テ ン ト を 展 開 し た 後 、 光 学 顕 微 鏡 を 用 い て ス テ ン ト 表 面 を 検査した。

ステント展開およびデリ バリーシステム抜去後、

ステントに損傷がないこ と。特に、** µmを超える 亀裂がないこと。

ホ-1-73 ホ-1-74

合格 @@*

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*:*:

7. 曲げ/キンクの 評価

キ ン ク が 生 じ る ま で 、 較 正 済 み の 半 径 型 テ ン プ レ ー ト 上 で 検 体 を 曲 げ る 。 検 体 に キ ン ク が 生 じ な か っ た 最 小 半 径 、 お よ び/またはキンクが生 じ た 半 径 を 記 録 し た。

デリバリーシステムは、

19 mm の最小キンク半径

を 示 す こ と 。 ス テ ン ト は、8.5 mm の最小キンク 半径を示すこと。

ホ-1-76 ホ-1-77

合格 @@*

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8. ラディアルフ ォース

ス テ ン ト が 拡 張 す る 際 に 発 生 す る ラ デ ィ ア ル フ ォ ー ス を 、 直 径 の 関 数 と し て 測 定 し た 。 こ れ は 、 検 体 を 公 称 径 に 等 し い 初 期 直 径 か ら 圧 縮 ( 装 填 ) し 、 拡 張 ( 抜 出 ) さ せ て 公 称 径 に も ど す こ と に よ っ て 得られた。

ステントは、操作時の直 径(ステントの公称径よ りも* mm 小さい)でラデ ィアルフォー スが、****

N/mm から@*** N/mm の 間でなければならない。

ホ-1-70 ホ-1-71

合格 @@*

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試験名称 方法 判定基準 資料番号 結果 試験施設 動物試験

9. 家畜ブタにお ける、非コーテ ィング、パクリ タ キ セ ル 3 µg/mm2 (臨床用 量)およびパク リ タ キ セ ル 9 µg/mm2 (臨 床 用量の 3 倍)の

1、3、6 ヶ月の

主要動物試験

ブタ 64 匹に 85 個の ス テ ン ト を 留 置 し た 。 ス テ ン ト 留 置 後

1、3 または 6 ヶ月間

ブ タ を フ ォ ロ ー ア ッ プ し 、 0 µg/mm2 、 3 µg/mm2 、 9 µg/mm2 の パ ク リ タ キ セ ル で コ ー テ ィ ン グ し た ス テ ン ト の 安 全 性 を 評 価 し た 。 こ の 安 全 性 は 、 定 量 的 血 管 造 影 、 定 量 的 組 織 形 態 計 測 、 準 定 量 的 お よ び 定 性 的 な 組 織 病 理 学 検 査 、 剖 検 、 血 清 化学検査/血液学検査 に よ っ て 評 価 し た 。 ま た 、 デ リ バ リ ー シ ス テ ム の 性 能 も 評 価 した。

 安全性の問題がないこ と。

 血管壁の修復が進行中 であること。

ホ-2-1 ホ-2-2 ホ-2-3

合格 @@*

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10. 家 畜 ブ タ に おける、追加コ ーティング用量

での 1、3、6ヶ

月の動物試験

ブタ 63 匹に 84 個の ス テ ン ト を 留 置 し た 。 ス テ ン ト 留 置 後

1、3 または 6 ヶ月間

ブ タ を フ ォ ロ ー ア ッ プ し 、 2 µg/mm2 、 4 µg/mm2、12 µg/mm2 の パ ク リ タ キ セ ル で コ ー テ ィ ン グ し た ス テ ン ト の 安 全 性 を 評 価 し た 。 血 管 造 影 、 組 織 形 態 計 測 、 組 織 病 理 の 各 パ ラ メ ー タ ー に つ い て 、 定 性 的 か つ 定 量 的 に 評 価 す る こ と で 、 安 全 性 を 評 価 し た 。 デ リ バ リ ー シ ス テ ム の 性 能 も 評価した。

追加用量(非主要)濃度 で安全性の問題がないこ と。

ホ-2-4 合格 @@*

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試験名称 方法 判定基準 資料番号 結果 試験施設 11. 家 畜 ブ タ に

おける、重複ス テントの1、3、

6ヶ月動物試験

ブタ29匹に 116個の ス テ ン ト を 留 置 し た 。 ス テ ン ト 留 置 後

1、3 または 6 ヶ月間

ブ タ を フ ォ ロ ー ア ッ プ し 、0 µg/mm2 お よ び 3 µg/mm2のパクリ タ キ セ ル で コ ー テ ィ ン グ し た 重 複 ス テ ン ト の 安 全 性 を 評 価 し た 。 血 管 造 影 、 組 織 形 態 計 測 、 組 織 病 理 の 各 パ ラ メ ー タ ー に つ い て 、 定 性 的 か つ 定 量 的 に 評 価 す る こ と で 、 安 全 性 を 評 価 し た 。 デ リ バ リ ー シ ス テ ム の 性 能 も 評 価 した。

 安全性の問題がないこ と。

 血管壁の修復が進行中 であること。

ホ-2-5 ホ-2-6 ホ-2-7

合格 @@*

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12. 家 畜 ブ タ に おける、本品ス テントの下流方 向への作用およ び全身作用を評 価した 1ヶ月過 剰投与試験

ブタ7匹に 63個のス テ ン ト を 留 置 し た 。 ステント留置後 1 ヶ 月 間 ブ タ を フ ォ ロ ー ア ッ プ し 、 臨 床 用 量 の 3 倍のパクリタキ セ ル で コ ー テ ィ ン グ し た 4 個 の 10 x 80 mm 本品ステント同等 物 の 安 全 性 を 評 価 し た 。 こ の 安 全 性 は 、 血 管 造 影 、 血 清 化 学 検査/血液学検査、お よ び 詳 細 な 剖 検 に よ り評価した。

臨床用量の 3 倍のパクリ タキセルでコーティング し た 4 個 の 10 x 80 mm Zilver PTXステントに相当 するもの(各肢当たり 2 個のステント)が、下流 方向および全身に及ぼす 作用に伴う安全性の問題 がないこと。

ホ-2-8 合格 @@*

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13. 家 畜 ブ タ に おける本品ステ ントの 2ヶ月薬 物動態試験

ブ タ 16 匹 に 、 3 µg/mm2 の パ ク リ タ キ セ ル で コ ー テ ィ ン グした 64個のステン ト を 留 置 し た 。 ス テ ン ト 留 置 血 管 、 留 置 部 位 か ら 下 流 、 お よ び 全 身 の 薬 物 動 態 を 特性付けた。

 安全性の問題がないこ と。

 薬物動態の特性を明ら かにする。

ホ-2-9 合格 @@*

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試験名称 方法 判定基準 資料番号 結果 試験施設 14. 家 畜 ブ タ に

おける本品ステ ントの 24 時間 薬物動態試験

ブタ 2 匹に、パクリ タキセル 3 µg/mm2で コ ー テ ィ ン グ し た 8 個 の ス テ ン ト を 留 置 し た 。 ス テ ン ト の 早 期 全 身 薬 物 動 態 を 特 性付けた。

 安全性の問題がないこ と。

 薬物動態の特性を明ら かにする。

ホ-2-10 合格 *******

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15. 家 畜 ブ タ に おける長型ステ ントおよびデリ バリーシステム の急性期性能

ブタ 2 匹に 4 個のス テ ン ト を 留 置 し 、 臨 床 使 用 を 模 擬 し た 条

件下の in vivo モデル

に お い て 、 ス テ ン ト お よ び デ リ バ リ ー シ ス テ ム の 急 性 期 性 能 特 性 ( 送 達 能 力 お よ び 展 開 ) を 評 価 し た。

各検体の臨床的に許容で きる有用性は、インター ベンション専門医によっ て 5 点評価スケールに基 づいて決定された。

ホ-2-11 合格 @@*

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結論:

薬剤コーティングステントの使用目的を考慮した上で、適切な性能試験を選択した。これらに は、ステントの展開および寸法に関する試験、曲げ/キンク、ラディアルフォースの試験に加 え、薬物動態、過剰投与、急性期性能などを含む7つの動物試験が含まれる。本申請品は設定 した判定基準に従ってすべての試験に合格した。したがって、本申請品は薬剤溶出型ステント としての性能に関する要求事項を満たしたと判断する。それぞれの試験の要約を以下に記載す る。ただしラディアルフォース試験の要約については、4.2.1.5「機械的安全性」に記載した。

展開および寸法に関する試験 (TS040024, TS010038, TS080107, TS080108)

添付資料ホ-1-72、ホ-1-73、ホ-1-74、ホ-1-75

要約

以下に示す試験の目的は、本品ステントおよびデリバリーシステムの寸法および展開を特性付け ることである。以下の項目における、それぞれの試験結果を記載する。

1. デリバリーシステムの寸法確認 2. 展開に要する力

3. アクセスの容易さ及びステント展開の正確性 4. 展開前後におけるステントの長さの変化 5. 展開後のステントの直径及び均一性 6. 展開後のステントの完全性

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