シス関連遺伝子などを誘導し, それらの一部は細胞死を促進することが知られている.Xc を介するグルタミン酸の興奮毒性による神経細胞死の機序は, 以下のように考えられている 2).Xc は, シスチンとグルタミン酸のみを輸送基質とし,Na + 非依存性の交換輸送系であり, 細胞内のグルタミン酸を放出し

はじめに

　グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において，約

70

％ の神経細胞が神経伝達物質として利用し，認知，記憶・学 習などの脳高次機能に関与している．しかし，細胞外の過 剰なグルタミン酸は，興奮毒性という概念で表されるよう に，神経毒性を持つことが知られている．興奮毒性による 神経細胞死は，脳虚血，脳外傷，てんかん，肝性脳症など の急性神経疾患のみならず，アルツハ イ マ ー 病， 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 （

ALS

），ハンチントン病などの慢性 神経疾患における細胞死に共通するメ カニズムと考えられている（図 1）1）_． 　興奮毒性による神経細胞死の機序と して，グルタミン酸受容体の過剰活性 化によるものと，シスチン/グルタミ ン酸交換輸送体（

Xc

）の抑制を介する ものが知られている（図 2）．グルタミ ン酸受容体の過剰活性化は，イオン チャネル型グルタミン酸受容体である

NMDA

型，

AMPA

型受容体を介す る細胞外からの

Ca

2＋_{の流入と，代謝} 型グルタミン酸受容体から細胞内情報 伝達系を介し，

IP

3産生をもたらすこ とにより滑面小胞体から

Ca

2＋_を放出 させる

2

つの経路により細胞内

Ca

2＋ 濃 度 を 上 昇 さ せ る（ 図 2）． 細 胞 内

Ca

2＋_{濃度の上昇は様々な分解酵素を} 活性化し，構造蛋白質，遺伝子，細胞 膜が破壊され，細胞死につながると考 えられている（図 2）．また，細胞内

Ca

2＋_{濃度の上昇は転写因子を活性化} して，プロトオンコジーン，アポトー 毒 性 の メ カ ニ ズ ム と 症 候

グルタミン酸

　

田中光一

たなか　こういち　東京医科歯科大学難治疾患研究所教授 生理的濃度のグルタミン酸 過剰なグルタミン酸 神経伝達物質 神経毒 正常な脳高次機能 認知 記憶・学習 社会性など 急性・慢性神経疾患 アルツハイマー病 脳虚血 ハンチントン病など 図 1　主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の 二面性 図 2　グルタミン酸の興奮毒性による神経細胞死の機序

シス関連遺伝子などを誘導し，それらの一部は細胞死を促 進することが知られている．

Xc

を介するグルタミン酸の 興奮毒性による神経細胞死の機序は，以下のように考えら れている2）_．

_Xc

_{は，シスチンとグルタミン酸のみを輸送基} 質とし，

Na

＋_{非依存性の交換輸送系であり，細胞内のグル} タミン酸を放出し代わりに細胞内にシスチンを取り込む． 細胞内に取り込まれたシスチンは還元されてシステインと なり，グルタチオン合成に利用される．過剰な細胞外グル タミン酸は，

Xc

を介する細胞内へのシスチンの取り込み を阻害し，細胞内システインが減少し，グルタチオンの枯 渇をもたらす（図 2）．グルタチオンは中枢神経系における 主要なラジカルスカベンジャーであり，その枯渇によって 細胞内レドックス状態のバランスが崩れ，酸化ストレスに より神経細胞死が生じる（図 2）． 　興奮毒性による神経細胞死は，多くの場合，細胞外グル タミン酸濃度の上昇を伴う．細胞外グルタミン酸濃度の上 昇の機序として，以下の

3

つが考えられている．①　シナ プス前終末神経からの過剰なグルタミン酸の放出，②　グ ルタミン酸輸送体の取り込み能低下，③　グルタミン酸輸 送体の逆作動によるアストロサイトからのグルタミン酸の 放出．シナプス前終末神経からの過剰なグルタミン酸の放 出は，脳虚血，てんかんの重積発作などの時に起こるが， グルタミン酸輸送体の機能が正常ならば，細胞外グルタミ ン酸濃度が神経毒性を生ずるような高濃度にまで上昇しな い．したがって，グルタミン酸輸送体が，グルタミン酸神 経毒性の発生機序を考える上で最も重要な機能分子であ る． 現 在， 脳 内 に は

4

種 類 の グ ル タ ミ ン 酸 輸 送 体 （

GLAST

，

GLT1

，

EAAC1

，

EAAT4

）が存在するこ とが知られている3～5）_．

_GLAST

_，

_GLT1

_{は主にアストロ} サイトに，

EAAC1

，

EAAT4

は神経細胞に存在する．こ の中で，脳における細胞外グルタミン酸濃度の制御にとっ て重要なものは，アストロサイトに存在する

GLAST

と

GLT1

である．以下に，グルタミン酸の興奮毒性が関与す る様々な神経疾患について，グルタミン酸輸送体との関連 を中心に概説する． ●

脳虚血／脳梗塞

　脳虚血/脳梗塞による脳損傷の主要な原因の一つは，一 過性の細胞外グルタミン酸濃度の上昇（グルタミン酸サー ジ）である．グルタミン酸サージの機序としては，

ATP

枯 渇による神経細胞の脱分極によるグルタミン酸放出の増加 とグルタミン酸輸送体の機能異常が知られている．グルタ ミン酸輸送体は，細胞内外の

Na

＋_と

_K

＋_{のイオン勾配を駆} 動力にしてグルタミン酸を細胞内に取り込む．短時間の脳 虚血では

ATP

枯渇による

Na

＋_/

_K

＋_{のイオン勾配の消失に} よる

GLT1

の取り込み能低下が，長時間の脳虚血ではア ストロサイトの脱分極による

GLT1

の逆作動がグルタミ ン酸サージに関与していることが知られている6）_{．さらに，}

GLT1

の発現量を規定する

1

塩基多型と脳梗塞後の障害 程度に相関があることが報告されている7）_{．また，脳出血} 後の脳損傷を悪化させる大脳皮質拡延性抑制の発生は，

GLT1

の機能異常により増加する． ●

てんかん

　てんかんは，神経細胞の過剰な発射による反復性の発作 なので，てんかんによる脳障害にはグルタミン酸の興奮毒 性が関与している．脳への大きな障害を伴うてんかん性脳 症の患者に，

slc1a2

（

GLT1

）の機能障害を伴う点変異が 報告されている8）_{．また，失語症を伴うてんかん患者に，}

NMDA

受容体のサブタイプ

NR2A

，

NR2B

の過剰活性 化を伴う点変異が報告されている9）_{．最近筆者らは，大脳} 皮質特異的

GLT1

欠損マウスが，生後

12

～

14

日に限局 したてんかん発作を起こし，それにより大脳皮質

2

/

3

層お よび海馬の錐体細胞が選択的に脱落することを見出してい る（図 3）．

2

/

3

層の錐体細胞は，大脳皮質間の連絡を担う 神経細胞なので，その障害は脳高次機能に大きな影響を与 えると考えられる． ●

アルツハイマー病

　アルツハイマー病（

AD

）の病態にグルタミン酸の興奮 毒性が関与することは，中等度および高度

AD

の症状の進 行を抑制する薬として

NMDA

受容体の阻害剤であるメ マンチンが使われていることからも明らかである．

AD

の 死後脳解析では，グルタミン酸輸送体

GLT1

の発現減少 が報告されている．さらに，アミロイドβにより

GLT1

の 機能が障害されることも報告されている．最近，グルタミ ン酸の興奮毒性は

AD

の初期病変としても，注目されてい る．アミロイドβが早期から蓄積しやすい脳部位は健康時 から神経活動の高い部位であり，

AD

の初期段階ではてん かん性脳波が頻繁に観察されることが報告されている．さ らに，神経活動の亢進は，アミロイドβの放出，蓄積やタ ウの放出，リン酸化を促進することが知られており，興奮 毒性は変性タンパク質の脳内伝播にも関与する可能性があ る10）_．また，

_AD

_{モデルマウスの}

_GLT1

_{の発現量を増減} させると，

AD

様症状が改善・悪化することが報告されて いる．

●

ハンチントン病

　ハンチントン病において変性する線条体神経細胞は，多 くのグルタミン酸作動性神経細胞から入力を受けており， その変性にグルタミン酸興奮毒性が関与している可能性が 示唆されている．患者死後脳の解析では，線条体における

GLT1

の

mRNA

およびタンパク質の発現減少が報告さ れている．さらに，ハンチントン病モデルマウスにおいて も

GLT1

の発現減少が報告され，

GLT1

の発現を増加さ せるセフトリアキソンはモデルマウスの運動障害を改善す ることが知られている11）_{．また，原因遺伝子である変異ハ} ンチンチンは，転写因子の

GLT1

プロモーター領域への 結合を阻害し，

GLT1

の発現を減少させる． ●

筋萎縮性側索硬化症（ALS）

　

ALS

における運動ニューロンの変性にグルタミン酸興 C A _{GLT1免疫染色} B cKO Ctr cKO cKO 100 80 60 40 postnatal days

number of mice showing epilepsy

（％） 20 0 10 11 12 13 14 15 16 Ctr NeuN 図 3　 大脳皮質特異的 GLT1欠損マウス（cKO）は一過性のてんかん発作を示す，A）GLT1の免疫染色，B）てんかん発作を起こす cKO マウスの割合， C）NeuN 染色．矢頭：神経細胞の脱落，Ctr：対照マウス．スケールバー：A）2 mm，C）100 μm． Age（weeks） Survival rate （%） A 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Age（week） 5 70 60 50 40 30 20 10 0 6 7 8 9 Latency to fall （s） B control cKO C control 50 40 30 20 10 ＃of ChAT＋cells/section 0 4 p＝0.002 5 cKO E flox/flox cKO D 図 4　

脊髄特異的グリア型グルタミン酸輸送体欠損マウス（cKO）は ALS 様症状を示す．A）生存率，B）Hanging wire test での落下するまでの時間， C）cKO マウスは下肢麻痺（矢印）を示す，D）脊髄前角の運動ニューロン，E）cKO マウスでは脊髄前角の運動ニューロン数が減少する．白丸：対照 マウス（control），赤丸：脊髄特異的グリア型グルタミン酸輸送体欠損マウス（cKO）．＊＊：p＜0.01．

奮毒性が関与することは，

ALS

の治 療薬として使われているリルゾールが グルタミン酸放出阻害・グルタミン酸 輸送体活性作用を持つことから明らか である．孤発性

ALS

患者および遺伝 性

ALS

モデル動物では，グルタミン 酸取り込み能や

GLT1

の発現減少が 報告されている．さらに，遺伝性

ALS

モデル動物の運動障害は，

GLT1

の発 現 を 増 加 さ せ る 薬 物 に よ り 改 善 す る12）_{．最近筆者らは，脊髄特異的グリ} ア型グルタミン酸輸送体欠損マウスを 作製し，そのマウスが運動麻痺・脊髄 運動ニューロンの減少を示すことを見つけ，

GLT1

の機能 障害が

ALS

の原因に成り得ることを明らかにした（図 4）． さらに，孤発性

ALS

患者では，グルタミン酸受容体のサ ブタイプである

AMPA

型受容体

GluA2

の正常な

RNA

編集が低下し，

AMPA

型受容体の

Ca

2＋_{透過性が亢進し，} グルタミン酸興奮毒性により運動ニューロンが変性するこ とも報告されている． ●

パーキンソン病

　パーキンソン病で変性する黒質ドーパミン神経細胞は， 多くのグルタミン酸作動性神経細胞から入力を受けてお り，さらに，患者血小板におけるグルタミン酸取り込み能 が減少していることから，グルタミン酸興奮毒性がパーキ ンソン病にも関与することが示唆されている．

GLT1

阻害 剤の黒質注入や

EAAC1

の欠損により，黒質ドーパミン神 経細胞の変性と運動異常が観察される．また，パーキンソ ン病モデル動物の症状は，グルタミン酸受容体（

AMPA

型受容体，

NMDA

型受容体）阻害剤や

GLT1

の活性化 薬により改善することが示されている13）_． ●

脊髄小脳変性症

　脊髄小脳変性症では，主に小脳のプルキンエ細胞が変性 する．小脳プルキンエ細胞は脳虚血に最も脆弱な神経細胞 として知られ，グルタミン酸興奮毒性に対する感受性が高 い．脊髄小脳変性症で，グルタミン酸の興奮毒性が関与す る疾患として

1

型，

5

型，

7

型がある．脊髄小脳変性症

1

型および

5

型モデルマウスでは

EAAT4

，

GLAST

の発 現が，脊髄小脳変性症

7

型モデルマウスでは

GLAST

の 発現が減少し，グルタミン酸の興奮毒性がプルキンエ細胞 の変性に関与すると考えられている14）_． ●

多発性硬化症

　多発性硬化症（

MS

）患者の血液，脳脊髄液，脳におけ るグルタミン酸濃度は上昇している．また，

GLT1

の発現 量を規定する

1

塩基多型と

MS

の再発患者の血中グルタミ ン酸濃度に相関があることが報告されている．さらに，

MS

患者の脱髄部位では

GLT1

と

GLAST

の発現が減少 している．

MS

モデルマウスの症状は，グルタミン酸受容 体（

AMPA

型受容体，

NMDA

型受容体）阻害剤や

GLT1

の活性化薬により改善することが示されている15）_． ●

エイズ脳症

　エイズ脳症は，

HIV

‒

1

（

human immunodeficiency

virus

‒

1

）の脳への直接感染により引き起こされる認知障 害・脳萎縮のことである．死後脳解析から，エイズ脳症の 患者では，

GLT1

の発現が減少することが報告されてい る．

HIV

‒

1

の感染によりアストロサイトで発現が亢進す る遺伝子である

AEG

‒

1

（

astrocyte elevated gene

‒

1

） は，

GLT1

の発現を抑制することが報告され，エイズ脳症 における神経細胞の変性にグルタミン酸の興奮毒性が関与 することが示唆されている16）_． ●

緑内障

　緑内障は，

40

歳以上では約

5

％が潜在的に罹患している と考えられており，日本人の中途失明原因の第

1

位であ る．わが国の緑内障の約

70

％は正常眼圧緑内障であり，そ の病態は不明である．緑内障患者では

GLAST

が減少し ていることが報告されている．さらに，高頻度で緑内障を 併発する

AD

患者でも

GLAST

の減少が報告されており，

GLAST

の機能異常が緑内障の病態に関与している可能 性が高い．グルタミン酸輸送体

GLAST

および

EAAC1

図 5　 GLAST 欠損マウスは正常眼圧緑 内障と似た症状を示す．上の黒矢 印：網膜神経節細胞，下の赤矢 印：視神経乳頭陥凹の拡大． C D 野生型 GLAST欠損 野生型 20 15 10 5 0 GLAST欠損 眼 圧（ mmHg） A B E

欠損マウスは，眼圧が正常であるにもかかわらず，網膜神 経節細胞が加齢に伴い選択的に変性し，視機能の異常，視 神経乳頭陥凹の拡大など正常眼圧緑内障に似た症状を示す （図 5）17）_．また，

_GLAST

_{の発現を増加させる}

_arundic

acid

および

NMDA

型グルタミン酸受容体の阻害剤であ るメマンチンは，

GLAST

へテロマウスの緑内障様症状を 改善する18）_．

むすび

　以上のように，グルタミン酸の興奮毒性は，様々な神経 疾患の病態に関与することが明らかになりつつある．した がって，グルタミン酸興奮毒性の抑制は，これら神経疾患 の新規治療法の開発につながる．これまでグルタミン酸興 奮毒性に対する神経保護薬の開発は，グルタミン酸受容体 阻害剤を中心に行われてきたが，シナプス伝達遮断による 副作用の問題があり，臨床で使われている薬剤は，メマン チン（

NMDA

型グルタミン酸受容体阻害剤）とペランパ ネル（

AMPA

型グルタミン酸受容体阻害剤）のみである． 筆者らの研究から，グリア型グルタミン酸輸送体を欠損さ せてもシナプス伝達そのものには大きな影響を与えないこ とがわかっている19）_{．したがって，グリア型グルタミン酸} 輸送体の転写・翻訳や取り込み活性を促進する薬物は，副 作用の少ない新しい神経保護薬として有用であると期待さ れる20）_． 文献

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