モンテルカストチュアブル錠
5mg「TCK」の生物学的同等性試験（口中溶解後、水なし投与）
―バイオアベイラビリティの比較― 辰巳化学株式会社 はじめに モンテルカストナトリウムは、アレルギーのメディエー ターの 1 つであるロイコトリエン（LT）の受容体の内、 cysLT1 受容体を遮断する抗アレルギー薬である。 今回、モンテルカストチュアブル錠5mg「TCK」とキプ レス ®チュアブル錠 5mg の生物学的同等性を検討するた め、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1)（以 下、「同等性試験ガイドライン」という）に従い、日本人健 康成人男子を対象として、絶食時に経口投与し、血漿中の モンテルカストの濃度推移から両製剤のバイオアベイラ ビリティを比較した。 Ⅰ．試験方法 1．治験薬 試験製剤としてモンテルカストチュアブル錠 5mg 「TCK」（辰巳化学株式会社）（以下、「試験製剤」とい う）を、標準製剤としてキプレス®チュアブル錠5mg（杏 林製薬株式会社）（以下、「標準製剤」という）を用いた。 2．被験者 健康な成人男子志望者の中から、事前の健康診断およ び臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 20名を被験者とした。被験者の年齢およびBMIをTable 1 に示した。 3．実験計画 投与スケジュールをTable 1 に示した。試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い、休薬期間は7 日間とした。 また被験者20 名は 10 名ずつの 2 群に無作為に割り付 けた。 4．投与方法および投与量 投与スケジュールに従い、各製剤とも1 錠（モンテル カストとして5 mg）を水なしで舌の上で溶かし、唾液 と共に服用した。なお投与前10 時間および投与後 4 時 間は絶食とした。 5．血液試料採取方法 血漿中薬物濃度測定用の採血は、投与前、投与後0.5、 1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 および 24 時間の計 12 回行った。採血については、前腕静脈より10 mL をヘ パリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し、冷却遠 心分離により得られた血漿を分取し、測定まで－20℃以 下で凍結保存した。 6．血漿中濃度測定対象物および測定方法 モンテルカストを測定対象として HPLC-蛍光法によ り測定した。 なお、定量限界（5.000 ng/mL）未満の測定値は「0」 として解析した。 7．データ解析 生物学的同等性を検討する比較項目として、AUCtおよびCmaxを用いた。AUCtは台形法により、Cmaxは血漿 中モンテルカスト濃度の最高実測値とし算出した。 統計解析は、同等性試験ガイドラインおよび文献 2)～ 4)の方法に準じて行った。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の対数値の 平均値の差の 90%信頼区間が log(0.80)～log(1.25)の範 囲にあるとき、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等で あると判定した。 Table1 投与スケジュール 被験者 年齢 （歳） BMI 投与スケジュール Ⅰ期 休薬期間 Ⅱ期 1 24 23.5 試験 製剤 1 錠 7 日 間 標準 製剤 1 錠 2 29 20.0 3 27 22.8 4 21 21.7 5 39 21.7 6 28 19.0 7 35 20.8 8 24 18.7 9 39 20.5 10 26 23.2 11 32 23.5 標準 製剤 1 錠 試験 製剤 1 錠 12 40 24.7 13 34 20.8 14 30 24.8 15 24 22.4 16 21 20.0 17 27 22.4 18 25 23.6 19 21 18.9 20 25 20.8 Ⅱ．結果 1．薬物濃度および薬物動態 試験製剤と標準製剤投与後の平均血漿中濃度の時間 的推移をFig 1 および Table 2 に、各被験者における血 漿中濃度推移をFig 2 および Fig 3 に、薬物動態パラメ ータについてはTable 3 に示した。 両製剤とも投与後血漿中モンテルカスト濃度が上昇 し、試験製剤で3.00±0.56 時間、標準製剤で 2.50±1.17 時間にTmaxに達した。また、Cmaxは試験製剤で328.91 ±108.92 ng/mL、標準製剤で 339.62±70.63 ng/mL で
あった。AUCtは試験製剤で2171.45±876.88 ng･hr/mL、 標準製剤で2160.72±649.17 ng･hr/mL であった。 2．バイオアベイラビリティの比較 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータにお ける分散分析の結果をTable 4 に示した。また、得られ たAUCtおよびCmaxについて試験製剤と標準製剤の対 数値の平均値の差の90%信頼区間を Table 5 に示した。 試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信
頼区間は、AUCtでは log(0.92)～log(1.04)、Cmaxでは log(0.90)～log(1.00)であり、いずれも同等性試験ガイド ラインで要求される log(0.80)～log(1.25)の範囲内であ った。 3．安全性 本治験において試験製剤投与群の20 例中 2 例に 2 件 の副作用と判断された有害事象が認められた。 また、死亡、その他の重篤な有害事象が認められなか ったことから、安全性に問題はないと判断された。 Ⅲ．考察 健康成人男子20 名を対象とし、モンテルカストチュア ブル錠5mg「TCK」とキプレス®チュアブル錠5mg を 2 剤2 期のクロスオーバー法で経口投与し、経時的な血漿中 濃度から求めた AUCtおよび Cmaxについて両製剤のバイ オアベイラビリティを比較し、生物学的同等性を検証した。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の平均値の差 の90%信頼区間は、同等性試験ガイドラインにて規定され ているlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったことより、両 製剤は生物学的に同等であると判断した。 Fig 1 平均血漿中濃度推移 Table 2 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」および標準製剤の平均血漿中濃度 薬剤名 血漿中濃度（ng/mL） 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12 24 モンテルカスト チュアブル錠 5mg「TCK」 平均値 7.94 58.13 139.92 236.87 316.59 264.42 184.14 122.33 80.20 50.92 7.96 ±S.D. 13.95 63.91 118.55 128.41 117.74 105.28 77.34 55.42 35.92 26.04 7.09 標準製剤 (チュアブル錠、 5mg) 平均値 30.48 144.55 240.99 280.45 274.64 228.61 164.09 116.01 76.24 51.50 8.60 ±S.D. 44.44 124.57 123.65 92.00 91.28 92.65 62.52 45.41 30.73 20.41 8.68 （n＝20）
Fig 2 各被験者における血漿中濃度推移（試験製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.1 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.2 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.3 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.4 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.5 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.6 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.7 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.8 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.9 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.10 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Fig 3 各被験者における血漿中濃度推移（標準製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.11 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.12 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.13 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.14 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.15 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.16 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.17 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.18 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.19 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 700 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.20 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Table 3 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の AUCt、Cmax、Tma xおよびT1/2 薬剤名 AUCt (ng･hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」 2171.45±876.88 328.91±108.92 3.00±0.56 4.18±0.90 標準製剤 （チュアブル錠、5mg） 2160.72±649.17 339.62±70.63 2.50±1.17 4.46±1.06 （平均値±S.D.，n＝20） Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 p 値 AUCt 被験者間変動 群 1 0.030321 0.030321 0.8983 0.3558 個体間変動 18 0.607566 0.033754 15.8500 0.0000 被験者内変動 薬剤 1 0.000824 0.000824 0.3871 0.5417 時期 1 0.079140 0.079140 37.1622 0.0000* 個体内変動 18 0.038332 0.002130 Cmax 被験者間変動 群 1 0.011569 0.011569 0.6395 0.4343 個体間変動 18 0.325624 0.018090 9.4484 0.0000 被験者内変動 薬剤 1 0.005784 0.005784 3.0212 0.0993 時期 1 0.106348 0.106348 55.5452 0.0000* 個体内変動 18 0.034463 0.001915 *：有意水準0.05%で有意差あり Table 5 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信頼区間 項目 AUCt Cmax 試験製剤と標準製剤の 対数値の平均値の差の90%信頼区間 log(0.92)～log(1.04) log(0.90)～log(1.00) 1) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について：別紙（平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号） 2) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説．医薬品研究 13：1106－1119，1982 3) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 2―．医薬品研究 13：1267－1271， 1982 4) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 3―．医薬品研究 15：123－133，1984
モンテルカストチュアブル錠
5mg「TCK」の生物学的同等性試験（口中溶解後、水あり投与）
―バイオアベイラビリティの比較― 辰巳化学株式会社 はじめに モンテルカストナトリウムは、アレルギーのメディエー ターの 1 つであるロイコトリエン（LT）の受容体の内、 cysLT1 受容体を遮断する抗アレルギー薬である。 今回、モンテルカストチュアブル錠5mg「TCK」とキプ レス ®チュアブル錠 5mg の生物学的同等性を検討するた め、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1)（以 下、「同等性試験ガイドライン」という）に従い、日本人健 康成人男子を対象として、絶食時に経口投与し、血漿中の モンテルカストの濃度推移から両製剤のバイオアベイラ ビリティを比較した。 Ⅰ．試験方法 1．治験薬 試験製剤としてモンテルカストチュアブル錠 5mg 「TCK」（辰巳化学株式会社）（以下、「試験製剤」とい う）を、標準製剤としてキプレス®チュアブル錠5mg（杏 林製薬株式会社）（以下、「標準製剤」という）を用いた。 2．被験者 健康な成人男子志望者の中から、事前の健康診断およ び臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 20名を被験者とした。被験者の年齢およびBMIをTable 1 に示した。 3．実験計画 投与スケジュールをTable 1 に示した。試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い、休薬期間は7 日間とした。 また被験者20 名は 10 名ずつの 2 群に無作為に割り付 けた。 4．投与方法および投与量 投与スケジュールに従い、各製剤とも1 錠（モンテル カストとして5 mg）を舌の上で溶かし、水 150 mL と 共に服用した。なお投与前10 時間および投与後 4 時間 は絶食とした。 5．血液試料採取方法 血漿中薬物濃度測定用の採血は、投与前、投与後0.5、 1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 および 24 時間の計 12 回行った。採血については、前腕静脈より10 mL をヘ パリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し、冷却遠 心分離により得られた血漿を分取し、測定まで－20℃以 下で凍結保存した。 6．血漿中濃度測定対象物および測定方法 モンテルカストを測定対象として HPLC-蛍光法によ り測定した。 なお、定量限界（5.000 ng/mL）未満の測定値は「0」 として解析した。 7．データ解析 生物学的同等性を検討する比較項目として、AUCtおよびCmaxを用いた。AUCtは台形法により、Cmaxは血漿 中モンテルカスト濃度の最高実測値とし算出した。 統計解析は、同等性試験ガイドラインおよび文献 2)～ 4)の方法に準じて行った。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の対数値の 平均値の差の 90%信頼区間が log(0.80)～log(1.25)の範 囲にあるとき、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等で あると判定した。 Table1 投与スケジュール 被験者 年齢 （歳） BMI 投与スケジュール Ⅰ期 休 薬 期 間 Ⅱ期 1 22 20.2 試験 製剤 1 錠 7 日 間 標準 製剤 1 錠 2 25 19.4 3 24 22.1 4 23 20.0 5 26 24.3 6 21 18.7 7 24 24.0 8 24 21.3 9 27 20.7 10 33 21.7 11 22 23.8 標準 製剤 1 錠 試験 製剤 1 錠 12 20 22.7 13 22 23.9 14 20 22.1 15 22 20.3 16 24 20.3 17 21 22.9 18 23 24.3 19 25 24.0 20 29 21.8 Ⅱ．結果 1．薬物濃度および薬物動態 試験製剤と標準製剤投与後の平均血漿中濃度の時間 的推移をFig 1 および Table 2 に、各被験者における血 漿中濃度推移をFig 2 および Fig 3 に、薬物動態パラメ ータについてはTable 3 に示した。 両製剤とも投与後血漿中モンテルカスト濃度が上昇 し、試験製剤で2.75±0.84 時間、標準製剤で 2.55±0.87 時間にTmaxに達した。また、Cmaxは試験製剤で309.63 ±72.49 ng/mL、標準製剤で 326.54±68.79 ng/mL であ
った。AUCtは試験製剤で2077.73±604.43 ng･hr/mL、 標準製剤で2097.48±469.83 ng･hr/mL であった。 2．バイオアベイラビリティの比較 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータにお ける分散分析の結果をTable 4 に示した。また、得られ たAUCtおよびCmaxについて試験製剤と標準製剤の対 数値の平均値の差の90%信頼区間を Table 5 に示した。 試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信
頼区間は、AUCtでは log(0.88)～log(1.10)、Cmaxでは log(0.84)～log(1.06)であり、いずれも同等性試験ガイド ラインで要求される log(0.80)～log(1.25)の範囲内であ った。 3．安全性 本治験において有害事象は認められなかった。 また、死亡、その他の重篤な有害事象が認められなか ったことから、安全性に問題はないと判断された。 Ⅲ．考察 健康成人男子20 名を対象とし、モンテルカストチュア ブル錠5mg「TCK」とキプレス®チュアブル錠5mg を 2 剤2 期のクロスオーバー法で経口投与し、経時的な血漿中 濃度から求めた AUCtおよび Cmaxについて両製剤のバイ オアベイラビリティを比較し、生物学的同等性を検証した。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の平均値の差 の90%信頼区間は、同等性試験ガイドラインにて規定され ているlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったことより、両 製剤は生物学的に同等であると判断した。 Fig 1 平均血漿中濃度推移 Table 2 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」および標準製剤の平均血漿中濃度 薬剤名 血漿中濃度（ng/mL） 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12 24 モンテルカスト チュアブル錠 5mg「TCK」 平均値 20.59 117.97 214.16 264.75 290.79 252.15 161.93 111.92 66.98 42.95 8.59 ±S.D. 15.67 69.01 94.03 91.18 72.95 68.86 57.85 36.63 26.77 18.30 5.71 標準製剤 (チュアブル錠、 5mg) 平均値 37.04 157.70 237.19 262.07 285.66 244.28 167.77 111.02 67.26 41.71 8.14 ±S.D. 24.96 92.31 103.81 109.19 70.97 67.03 48.76 31.54 18.64 12.43 5.00 （n＝20）
Fig 2 各被験者における血漿中濃度推移（試験製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.1 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.2 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.3 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.4 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.5 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.6 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.7 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.8 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.9 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.10 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Fig 3 各被験者における血漿中濃度推移（標準製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.11 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.12 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.13 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.14 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.15 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.16 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.17 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.18 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.19 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.20 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Table 3 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の AUCt、Cmax、Tma xおよびT1/2 薬剤名 AUCt (ng･hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」 2077.73±604.43 309.63±72.49 2.75±0.84 4.69±1.09 標準製剤 （チュアブル錠、5mg） 2097.48±469.83 326.54±68.79 2.55±0.87 4.69±1.13 （平均値±S.D.，n＝20） Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 p 値 AUCt 被験者間変動 群 1 0.041735 0.041735 2.4659 0.1338 個体間変動 18 0.304653 0.016925 2.0186 0.0728 被験者内変動 薬剤 1 0.000556 0.000556 0.0663 0.7998 時期 1 0.003835 0.003835 0.4573 0.5075 個体内変動 18 0.150926 0.008385 Cmax 被験者間変動 群 1 0.017718 0.017718 1.5943 0.2228 個体間変動 18 0.200046 0.011114 1.3405 0.2703 被験者内変動 薬剤 1 0.005835 0.005835 0.7038 0.4125 時期 1 0.014851 0.014851 1.7912 0.1974 個体内変動 18 0.149238 0.008291 Table 5 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信頼区間 項目 AUCt Cmax 試験製剤と標準製剤の 対数値の平均値の差の90%信頼区間 log(0.88)～log(1.10) log(0.84)～log(1.06) 1) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について：別紙（平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号） 2) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説．医薬品研究 13：1106－1119，1982 3) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 2―．医薬品研究 13：1267－1271， 1982 4) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 3―．医薬品研究 15：123－133，1984
モンテルカストチュアブル錠
5mg「TCK」の生物学的同等性試験（咀嚼後、水なし投与）
―バイオアベイラビリティの比較― 辰巳化学株式会社 はじめに モンテルカストナトリウムは、アレルギーのメディエー ターの 1 つであるロイコトリエン（LT）の受容体の内、 cysLT1 受容体を遮断する抗アレルギー薬である。 今回、モンテルカストチュアブル錠5mg「TCK」とキプ レス ®チュアブル錠 5mg の生物学的同等性を検討するた め、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1)（以 下、「同等性試験ガイドライン」という）に従い、日本人健 康成人男子を対象として、絶食時に経口投与し、血漿中の モンテルカストの濃度推移から両製剤のバイオアベイラ ビリティを比較した。 Ⅰ．試験方法 1．治験薬 試験製剤としてモンテルカストチュアブル錠 5mg 「TCK」（辰巳化学株式会社）（以下、「試験製剤」とい う）を、標準製剤としてキプレス®チュアブル錠5mg（杏 林製薬株式会社）（以下、「標準製剤」という）を用いた。 2．被験者 健康な成人男子志望者の中から、事前の健康診断およ び臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 20名を被験者とした。被験者の年齢およびBMIをTable 1 に示した。 3．実験計画 投与スケジュールをTable 1 に示した。試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い、休薬期間は7 日間とした。 また被験者20 名は 10 名ずつの 2 群に無作為に割り付 けた。 4．投与方法および投与量 投与スケジュールに従い、各製剤とも1 錠（モンテル カストとして5 mg）を咀嚼した後、唾液と共に服用し た。なお投与前10 時間および投与後 4 時間は絶食とし た。 5．血液試料採取方法 血漿中薬物濃度測定用の採血は、投与前、投与後0.5、 1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 および 24 時間の計 12 回行った。採血については、前腕静脈より10 mL をヘ パリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し、冷却遠 心分離により得られた血漿を分取し、測定まで－20℃以 下で凍結保存した。 6．血漿中濃度測定対象物および測定方法 モンテルカストを測定対象として HPLC-蛍光法によ り測定した。 なお、定量限界（5.000 ng/mL）未満の測定値は「0」 として解析した。 7．データ解析 生物学的同等性を検討する比較項目として、AUCtおよびCmaxを用いた。AUCtは台形法により、Cmaxは血漿 中モンテルカスト濃度の最高実測値とし算出した。 統計解析は、同等性試験ガイドラインおよび文献 2)～ 4)の方法に準じて行った。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の対数値の 平均値の差の 90%信頼区間が log(0.80)～log(1.25)の範 囲にあるとき、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等で あると判定した。 Table1 投与スケジュール 被験者 年齢 （歳） BMI 投与スケジュール Ⅰ期 休 薬 期 間 Ⅱ期 1 24 19.2 試験 製剤 1 錠 7 日 間 標準 製剤 1 錠 2 34 22.9 3 30 21.4 4 21 18.7 5 31 18.9 6 35 21.3 7 24 19.8 8 22 21.1 9 22 20.2 10 30 20.2 11 23 20.3 標準 製剤 1 錠 試験 製剤 1 錠 12 21 21.6 13 27 22.1 14 20 22.9 15 21 19.8 16 30 24.6 17 28 22.8 18 25 24.0 19 24 23.7 20 20 19.1 Ⅱ．結果 1．薬物濃度および薬物動態 試験製剤と標準製剤投与後の平均血漿中濃度の時間 的推移をFig 1 および Table 2 に、各被験者における血 漿中濃度推移をFig 2 および Fig 3 に、薬物動態パラメ ータについてはTable 3 に示した。 両製剤とも投与後血漿中モンテルカスト濃度が上昇 し、試験製剤で2.65±0.81 時間、標準製剤で 2.15±0.71 時間にTmaxに達した。また、Cmaxは試験製剤で323.19 ±80.22 ng/mL、標準製剤で 339.86±90.64 ng/mL であ った。AUCtは試験製剤で2157.02±689.98 ng･hr/mL、
標準製剤で2149.09±671.26 ng･hr/mL であった。 2．バイオアベイラビリティの比較 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータにお ける分散分析の結果をTable 4 に示した。また、得られ たAUCtおよびCmaxについて試験製剤と標準製剤の対 数値の平均値の差の90%信頼区間を Table 5 に示した。 試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信
頼区間は、AUCtでは log(0.92)～log(1.09)、Cmaxでは log(0.87)～log(1.06)であり、いずれも同等性試験ガイド ラインで要求される log(0.80)～log(1.25)の範囲内であ った。 3．安全性 本治験において有害事象は認められなかった。 また、死亡、その他の重篤な有害事象が認められなか ったことから、安全性に問題はないと判断された。 Ⅲ．考察 健康成人男子20 名を対象とし、モンテルカストチュア ブル錠5mg「TCK」とキプレス®チュアブル錠5mg を 2 剤2 期のクロスオーバー法で経口投与し、経時的な血漿中 濃度から求めた AUCtおよび Cmaxについて両製剤のバイ オアベイラビリティを比較し、生物学的同等性を検証した。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の平均値の差 の90%信頼区間は、同等性試験ガイドラインにて規定され ているlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったことより、両 製剤は生物学的に同等であると判断した。 Fig 1 平均血漿中濃度推移 Table 2 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」および標準製剤の平均血漿中濃度 薬剤名 血漿中濃度（ng/mL） 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12 24 モンテルカスト チュアブル錠 5mg「TCK」 平均値 17.82 111.23 203.90 272.94 295.79 261.49 176.31 118.59 73.47 44.11 8.72 ±S.D. 26.75 90.63 126.72 120.01 65.84 68.44 58.40 48.06 32.37 22.89 9.16 標準製剤 (チュアブル錠、 5mg) 平均値 48.16 163.13 250.17 288.67 292.62 247.36 164.84 108.35 67.33 43.18 9.15 ±S.D. 60.22 124.56 127.33 121.82 75.98 71.74 51.60 42.98 28.51 23.34 10.02 （n＝20）
Fig 2 各被験者における血漿中濃度推移（試験製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.1 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.2 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.3 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.4 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.5 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.6 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.7 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.8 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.9 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.10 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Fig 3 各被験者における血漿中濃度推移（標準製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.11 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.12 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.13 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.14 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.15 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.16 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.17 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.18 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.19 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 600 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.20 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Table 3 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の AUCt、Cmax、Tma xおよびT1/2 薬剤名 AUCt (ng･hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」 2157.02±689.98 323.19±80.22 2.65±0.81 4.19±1.55 標準製剤 （チュアブル錠、5mg） 2149.09±671.26 339.86±90.64 2.15±0.71 4.49±1.63 （平均値±S.D.，n＝20） Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 p 値 AUCt 被験者間変動 群 1 0.001679 0.001679 0.0438 0.8366 個体間変動 18 0.690353 0.038353 8.0979 0.0000 被験者内変動 薬剤 1 0.000004 0.000004 0.0008 0.9775 時期 1 0.001004 0.001004 0.2119 0.6508 個体内変動 18 0.085250 0.004736 Cmax 被験者間変動 群 1 0.001357 0.001357 0.0520 0.8222 個体間変動 18 0.469709 0.026095 4.3006 0.0017 被験者内変動 薬剤 1 0.002878 0.002878 0.4743 0.4998 時期 1 0.010407 0.010407 1.7151 0.2068 個体内変動 18 0.109220 0.006068 Table 5 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信頼区間 項目 AUCt Cmax 試験製剤と標準製剤の 対数値の平均値の差の90%信頼区間 log(0.92)～log(1.09) log(0.87)～log(1.06) 1) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について：別紙（平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号） 2) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説．医薬品研究 13：1106－1119，1982 3) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 2―．医薬品研究 13：1267－1271， 1982 4) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 3―．医薬品研究 15：123－133，1984
モンテルカストチュアブル錠
5mg「TCK」の生物学的同等性試験（咀嚼後、水あり投与）
―バイオアベイラビリティの比較― 辰巳化学株式会社 はじめに モンテルカストナトリウムは、アレルギーのメディエー ターの 1 つであるロイコトリエン（LT）の受容体の内、 cysLT1 受容体を遮断する抗アレルギー薬である。 今回、モンテルカストチュアブル錠5mg「TCK」とキプ レス ®チュアブル錠 5mg の生物学的同等性を検討するた め、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1)（以 下、「同等性試験ガイドライン」という）に従い、日本人健 康成人男子を対象として、絶食時に経口投与し、血漿中の モンテルカストの濃度推移から両製剤のバイオアベイラ ビリティを比較した。 Ⅰ．試験方法 1．治験薬 試験製剤としてモンテルカストチュアブル錠 5mg 「TCK」（辰巳化学株式会社）（以下、「試験製剤」とい う）を、標準製剤としてキプレス®チュアブル錠5mg（杏 林製薬株式会社）（以下、「標準製剤」という）を用いた。 2．被験者 健康な成人男子志望者の中から、事前の健康診断およ び臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 20名を被験者とした。被験者の年齢およびBMIをTable 1 に示した。 3．実験計画 投与スケジュールをTable 1 に示した。試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い、休薬期間は7 日間とした。 また被験者20 名は 10 名ずつの 2 群に無作為に割り付 けた。 4．投与方法および投与量 投与スケジュールに従い、各製剤とも1 錠（モンテル カストとして5 mg）を咀嚼した後、水 150 mL と共に 服用した。なお投与前10 時間および投与後 4 時間は絶 食とした。 5．血液試料採取方法 血漿中薬物濃度測定用の採血は、投与前、投与後0.5、 1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 および 24 時間の計 12 回行った。採血については、前腕静脈より10 mL をヘ パリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し、冷却遠 心分離により得られた血漿を分取し、測定まで－20℃以 下で凍結保存した。 6．血漿中濃度測定対象物および測定方法 モンテルカストを測定対象として HPLC-蛍光法によ り測定した。 なお、定量限界（5.000 ng/mL）未満の測定値は「0」 として解析した。 7．データ解析 生物学的同等性を検討する比較項目として、AUCtおよびCmaxを用いた。AUCtは台形法により、Cmaxは血漿 中モンテルカスト濃度の最高実測値とし算出した。 統計解析は、同等性試験ガイドラインおよび文献 2)～ 4)の方法に準じて行った。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の対数値の 平均値の差の 90%信頼区間が log(0.80)～log(1.25)の範 囲にあるとき、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等で あると判定した。 Table1 投与スケジュール 被験者 年齢 （歳） BMI 投与スケジュール Ⅰ期 休薬期間 Ⅱ期 1 39 23.7 試験 製剤 1 錠 7 日 間 標準 製剤 1 錠 2 28 21.9 3 40 24.3 4 25 19.0 5 21 20.2 6 23 20.7 7 35 20.3 8 25 20.1 9 25 19.7 10 30 23.1 11 40 19.8 標準 製剤 1 錠 試験 製剤 1 錠 12 24 21.2 13 22 19.5 14 29 23.0 15 22 23.7 16 38 21.4 17 24 21.9 18 38 22.6 19 25 23.7 20 38 19.9 Ⅱ．結果 1．薬物濃度および薬物動態 試験製剤と標準製剤投与後の平均血漿中濃度の時間 的推移をFig 1 および Table 2 に、各被験者における血 漿中濃度推移をFig 2 および Fig 3 に、薬物動態パラメ ータについてはTable 3 に示した。 両製剤とも投与後血漿中モンテルカスト濃度が上昇 し、試験製剤で2.95±1.04 時間、標準製剤で 2.80±0.82 時間にTmaxに達した。また、Cmaxは試験製剤で286.23 ±62.31 ng/mL、標準製剤で 308.24±58.13 ng/mL であ
った。AUCtは試験製剤で2121.58±733.63 ng･hr/mL、 標準製剤で2134.42±598.88 ng･hr/mL であった。 2．バイオアベイラビリティの比較 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータにお ける分散分析の結果をTable 4 に示した。また、得られ たAUCtおよびCmaxについて試験製剤と標準製剤の対 数値の平均値の差の90%信頼区間を Table 5 に示した。 試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信
頼区間は、AUCtでは log(0.90)～log(1.07)、Cmaxでは log(0.85)～log(1.01)であり、いずれも同等性試験ガイド ラインで要求される log(0.80)～log(1.25)の範囲内であ った。 3．安全性 本治験において標準製剤投与群20 例中 1 例に 1 件の 副作用と判断された有害事象が認められた。 また、死亡、その他の重篤な有害事象が認められなか ったことから、安全性に問題はないと判断された。 Ⅲ．考察 健康成人男子20 名を対象とし、モンテルカストチュア ブル錠5mg「TCK」とキプレス®チュアブル錠5mg を 2 剤2 期のクロスオーバー法で経口投与し、経時的な血漿中 濃度から求めた AUCtおよび Cmaxについて両製剤のバイ オアベイラビリティを比較し、生物学的同等性を検証した。 AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の平均値の差 の90%信頼区間は、同等性試験ガイドラインにて規定され ているlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であったことより、両 製剤は生物学的に同等であると判断した。 Fig 1 平均血漿中濃度推移 Table 2 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」および標準製剤の平均血漿中濃度 薬剤名 血漿中濃度（ng/mL） 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12 24 モンテルカスト チュアブル錠 5mg「TCK」 平均値 20.92 86.90 164.11 232.58 271.31 237.51 171.32 117.04 77.82 53.93 12.29 ±S.D. 13.84 63.84 84.95 83.53 68.08 69.64 65.22 50.58 35.17 26.47 13.21 標準製剤 (チュアブル錠、 5mg) 平均値 33.34 121.00 184.83 224.13 276.58 247.81 171.68 116.81 77.88 51.99 8.62 ±S.D. 27.98 78.37 98.71 96.31 62.52 66.96 53.25 40.99 29.88 22.67 8.16 （n＝20）
Fig 2 各被験者における血漿中濃度推移（試験製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.1 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.2 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.3 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.4 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.5 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.6 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.7 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.8 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.9 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.10 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Fig 3 各被験者における血漿中濃度推移（標準製剤先行群） 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.11 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.12 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.13 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.14 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.15 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.16 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.17 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.18 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.19 試験製剤 標準製剤 ng/mL 0 100 200 300 400 500 0 4 8 12 16 20 24 血 漿 中 濃 度 時間（hr） 被験者No.20 試験製剤 標準製剤 ng/mL
Table 3 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の AUCt、Cmax、Tma xおよびT1/2 薬剤名 AUCt (ng･hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」 2121.58±733.63 286.23±62.31 2.95±1.04 5.18±2.94 標準製剤 （チュアブル錠、5mg） 2134.42±598.88 308.24±58.13 2.80±0.82 4.34±1.04 （平均値±S.D.，n＝20） Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 p 値 AUCt 被験者間変動 群 1 0.024414 0.024414 0.8998 0.3554 個体間変動 18 0.488417 0.027134 5.7370 0.0003 被験者内変動 薬剤 1 0.000870 0.000870 0.18390 0.6731 時期 1 0.017603 0.017603 3.7218 0.0696 個体内変動 18 0.085135 0.004730 Cmax 被験者間変動 群 1 0.005715 0.005715 0.5582 0.4646 個体間変動 18 0.184301 0.010239 2.1515 0.0566 被験者内変動 薬剤 1 0.012000 0.012000 2.5215 0.1297 時期 1 0.013618 0.013618 2.8617 0.1080 個体内変動 18 0.085660 0.004759 Table 5 モンテルカストチュアブル錠 5mg「TCK」と標準製剤の対数値の平均値の差の 90%信頼区間 項目 AUCt Cmax 試験製剤と標準製剤の 対数値の平均値の差の90%信頼区間 log(0.90)～log(1.07) log(0.85)～log(1.01) 1) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について：別紙（平成 24 年 2 月 29 日 薬食審査発 0229 第 10 号） 2) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説．医薬品研究 13：1106－1119，1982 3) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 2―．医薬品研究 13：1267－1271， 1982 4) 江島 昭 他：生物学的同等性の試験方法についての解説―統計解析 その 3―．医薬品研究 15：123－133，1984
