腸結核症の化学療法

一 1 一 〔綜 説〕 （女子医単研究第21巻・第3号頁91 一95昭和26年8月）

腸結核症の化学療法

緒 東京女子医科大学内科学敦室 （主任 三神美和敦授） 助敦授医学博士 小 コ 言 山 千 代 ヤマ チ ヨ と云う。私はここに腸結核症の化学療法に就き述 べ様と思う。 結核に対する化学療法への期待は既にRobert・

Ko￠hが結核菌を発見して以來の事である。 抗菌剤鼓化学剤

さて鞭結栩酎する化学雛はストレプトマ 抗菌蜘・化学剤としてぽ，既に多数嫉験例と

イシン（以下SMと略す）の出現（1944年）に依つ 臨床例をもつSM， P． A、 S，，Tibionに就v・てy’

て劃期的の進歩を遽げたが・その治療限界や・叉ある。 、

その副作用封：に耐性に関する欠点が指摘され・新．@腸結核症の治療は化学療法剤の劃期的の進歩普 しくネオマイシンの発見等抗菌物剤に飯る化学療 及に俘い極めて容易となった。事実この病症は化

法の研究は艦けられている・叉他方合成物剤に画法以外の方灘は少くと槻弓蹴に明らか

依る化学療法も・最：近急速な進歩を遂げて來た。 な好転を示すものではなv・。SM療法lc依る腸 Feldman及Hinshawに依るプ・ミ；ソ・プ・ミ 結核の臨床例は1946年Hinshaw， Feldman＆ ヅール・ダイアゾンの研究（1938年）は・既に十 Pfulzeの報告を以て谷浜とする。爾後米国に於 数年前のものであるが・瑞典のLechm・・に依るL。．て既；・過去数ケ年に亘嘔藥審議会の報告例X

P・A・S・の発見（1944年）・英国のBrownlee及 E． F， M． Mason等の報告例等，数千に及ぶ報告

’K・・n・dy ｝cXるサ・レフ・トー・レの研究があb，がある。吾国で1・ 1949年前糊よ昧国の好意

これ眼新しく独乙のDomagk潤るC・・t・b・n l・依購入さ糠配給マイ端又・・物＝A，又

ρ研究撒がある・吾国で罫引まで｛・結栩耐は在細瀦よ幡贈のSM亨鱗の報告が効，

・して化学療法億図をもち研究さ縦ものは数限酢脳の雛が魚紋いる．次にsMの糊

りなくあるが，種々の事情の爲何れもゴールイン 量及＿般性椥こ就v、て遠べる。 寸前，今一歩と云う所で欧米学派に追い抜かれた S．N．1_{感がある。即最：近の合成剤について挙げると，桂} 使用量 1日量と継続a．数_{教授のヒノキチオール，4野敏授のツバルゼン，} 岡本教授のオルトアミノヘノールを基体とした 原則としては，最：も効果的に，毒性を最小限度 No・303，抗菌剤として東風激授のエスペリン等 に，抵抗菌発現を出回る丈防止する爲には：，現在 があるが・之等は何れも実験的段階を出なv・檬に 1日19を2回に分け筋注するか，：叉は1日0・5 思われる。 9を1回筋注し，期間は40乃至90日間と云う事 さて饅性肺結核患者の致命的の合併症として腸 になっている。日本のSM委員会は次の3法を指 及喉頭結核がある事は臨床家の日常経験する所で 示してv・る。1）1日1・09を2回に分け筋注， ある。殊に腸合併症は開放性結核では殆んど毎常 40日間継続。2）1日O・59を1回筋注s・40日聞 來り，その栄養を阻害する点で甚だしく病勢の進 継続。3）’1日1．09を1週2回筋注， 90日間継 展に拍車をかける事が多いも・のである。剖検に依 続。米国の第7回SM委員会では次の如く指示し ると研究者tc依り異るが，60乃至80％を数うる てv・る。

2 1） 1日1回1．OgSM筋注＋129P・A・S・（3 で既に動揺が著しくなると云う。高度になれぼこ 塞宛1日4回内服90日間）。 の障碍は不可逆的である。この副作用を防止する 2） 1日ユ．091回SM筋注。 爲に：は1日量を少くする・治療継続期間を短縮す 3） 1）と同様で，SMの代りにDHSM。 る・1日の注射回数を少くする。 4）2）と同様で，SMの代りにDHSM。’ 腸結核症に対するSMの効果 5）補助：方法として基本方法の90日の代りに 1） 臨床症歌

120日冊SM或はDHSMを用いる。但しこの

腸結核症ぼSM療法に依り劇的効果を挙げてい 場合には常にP．A． S．を併用する。 る。即，注射後数日で高熱は下り，下痢，腹部の 6） 10r／ccm，：或はそれ以上の抵抗菌が111現し 不快感，圧痛や自発痛も大抵1週闘以内で浴失す た揚合には129のP． A．S．を90日間内服させる。 る。食慾は充碧し，体重は比較的速かに：増加す 7）或は129のP・A・S・tt＋1・09 SM 90日間 る。糞便のトリプ砂レ氏反応も好転し，赤沈もよ 継続。 くなる。

SM抵抗性に就いて 2）腹部レ線像

SM治療を継続する場合，結核菌は比鮫的容易 SM使用に依る腸粘膜表面のレ線断見の好転ば に本剤に対し抵抗性を獲得する・この事がSMの 遙かに煙くれる（数週以上）に反し，機能的異常 最：大の欠点である・而し実際的には1日1・0940・（痙攣，蠕動充進等）は比較的速かに（1乃至2週、 日間の使用では大部分抵抗性の発現を見なv・から 間）改善されると報告されている・本邦で腸結核 一応この線に沿って使用し，：更に再び治療を反復 症lc SMを使用し，其のレ線像の変化を追求した しょうと思う時lcは菌の抵抗性を調べてからすべ ものは上坂等の5例，山田・山口等の19例，内 き事だと思う。SMの代りに之の還元型のDHSM 田・深堀の報告，山形の24例，松本の6例，島 が云々されたが，結局現在でぼ其後の研究で余り 津・小山の9例，及川島・大村等の只1例なれ 優れたものと思われていない。 ど，驚くべき著効を挙げ得た報告がある。山形ぱ SM抵抗性の発現に就いてはSMの作用lc依つ ・SM治療前，』治療中，治療後の腸管のレ線像を比 て結核菌が抵抗性を獲得するものか，或いはSM 較検討した結果，腸結核症に於けるレ線学的分類 使用に関係なく存在してv・た抵抗菌がSMによる を定め・SM療法に依り腸管の原型に回復し得る 撰択によって菌中の失部分を弾むるic至ったもの ものを早期型とし・而らざるものを晩期型とした かは未だ決定されていなv、。同様に抵抗菌が再び が，潰瘍浸潤性のものk対しては早期型・晩期型 感受性菌に復帰すると云う証明は今日までrはな ともに1日0・59宛・全量309でも臨床的蛇・に V・が，その可能性に就いては未決定の問題である。 v線上効果が著明であると報告している。同氏に 一 依ると，腸結核の治療に当り藥物投与期間決定に

副作用に就いて

は先づそのレ線学的分類を定める必要があると云 大量使用に依り副作用も多く・特質ス性も早期 ふ。松本は腸結核症6例va SMを4、乃至409使 且高率に発現する・この点で米国では使用量を1 歯し，使用開始33乃至72日目に再び小腸及大腸 日1・09以下6乃至7週以内に限る傾向がある。’のレ線像を観察し，臨床所見は何れも軽快してv・ この範囲内では抗ス菌出現率はたかだか10％内 るのに拉些し，小腸は断裂，侵蝕，内心不同・正 暦である6副作用としては眩量；難徳，皮膚炎，・ 常鐵製消失等が何れも殆んど正常化し，大腸の病 願粒細胞減少，エオヂン嗜好細胞堺町，腎臓機能 変像は或程度軽快すると云って焼る。 減退，悪心嘔吐，発熱等であるが，此の中屡々表 、第1及第2図は川島・汰村等の1例でSM使用総 れるのは眩量であり，短常見られるのはエオヂンtttt量119・使用期間は11日間・注射開始前と開始 凸凹細胞増加であるが，最：も不快なのは第8脳Pt 一後1週目の腸レ卸町である・ 経障碍で，それも，聴覚より前庭器官の障碍が多 3）剖検 く・直立瞑目による身体動揺をみ，20乃至409 ＄M使用に依り腸の潰瘍ほすっかり表皮化して 一 92 一丁

3

略〆［二

ts

疹拠．

メ・

〔二

生．」

k

第 1 図 ・ストマイ注射前，廻腸末端より横行結腸に至る スチール噛_{潟¥氏症状を示す。} いる。それもかなり早く．て準射開始後109以内で ’i’ 粘膜の表皮が出国ている楊合が見られる0409の 使用を絡つたものでは殆んど潰瘍のあとも分らな い位になっている。腸内の結核菌は大部分減少す る。雑菌も減少するが思った程ではなv・。SM lc 依る腸結核の症状の好転を混合感染の撲滅に求め る人もあるが，上述の事実から見て愛当とは思わ れないと主脹する人もある。 SMに依る腸結核の諸三瓶の清退する機轄 之に対しては何れも詳細な澄明はなV・。黙し結 核病変の内滲串性炎症に対して郎Mが1時に短期 間に之を消退せしめると云う点はすべての臨床家 の認める所である。腸の結核病変は濾胞内の炎症 や，膠原結締織の増殖を件う局所性肥厚浮腫と結 核結節叉は結核潰瘍への細菌二…欠傳染が起り，時 には潰瘍の疲痕治癒に依る狭窄が形成せられ，発 熱，腹痛，便通異常，スチt・・一ルリン氏症駄が発現 する。SMが滲出性炎症を消退せしめる以上，容 易に腸潰瘍の局所性浮腫が減退し，速に爽快感， 食慾増進等一般唱歌の好転を回し，次いで潰瘍表 面に治癒傾向が表われ，潰瘍性刺戟に依る腸痙攣 も綾解し，スチールリン氏症1伏の軽快，便通の整 調等が表れる事が了解禺來る。叉SMがグラム 第 2 図 ストマイ注射開始後一週後，スチrルリソ氏症状 は上行結腸に限局1し他の部の造影食充盈ば頁：好， 横行結腸及び廻腸壁に鋸歯状陰影な認める。 陰，．陽性の細菌にも抗生作用を有する事から腸細 菌籏の潰瘍面への二次感染を防止し，高熱発生を． 抑制する事になる。叉結核潰瘍が疲痕治癒に向う 場合，腸の狭窄を往々惹起するものであるが，長 期聞に徐々に恢復に向う自然治癒に比し，急性に 治癒傾向の生するSMの揚含の方が理論的には狭 窄発生頻度が少かろうと思われるが，この点に闘 ぽ_{レては文献には何等の報告もなv…} P．A． S． P．A。 S．は1944年瑞典のLchmannが発見し 1948年瑞典lc於て広範囲の試験が行われ，その 治療価値が公示された。共化学名並に構造式は次 の如くである。

COQH

1 ／＼一CH l l

v

l NH2 Paraaminosalicy！ic acid 吾国では一1950年2月以來邦産のP．A．S・が 販売され，現在迄に相当数の臨床例がある。英免 米に於てP．A．S．が応用される様になったのは 特にSM抵抗性菌が云kされてかちである。即 下，米に於ては長期に亘りSMが投与され，之が 爲lc菌の抵抗性が発生しSMが無効となった症例

一一一@4 一一一 が頻発する様になり，例えばHinshaw等に依る と（1949）SMの120日聞の蓮続投与後患者の50 乃至70％「は無念中に：ス抵抗菌を証明し，3ヶ月 間のSM療法後そ￠）60％嬬ス抵抗性菌が証明さ’ れたと云う。随って，層_{{問題は米国に於て緊急に} 解決を迫られるに至ったのである。而し例えば， DHSM或はプロミン，プ・ミヅール等の併用療 法にしても之が解決に対しては大なる価値はない 事が知られた。 ここでP．A・S．が登興し応用さ れる様になった。P・A．S．の抵抗性は菌の発育防 止で，その作用はSMの様に強力ではなv・が・ SMに対し抵抗性を得た結核菌も本剤に対して感 受性を有する事，多少の耐性の発生はあり得るが 治療効果を防げる様な抵抗性の出現ば今の処先つ ないとされている。この事が本剤の臨床的地位を， 高くしたのである。 それ故P．A．S．の最も価鐙 ある領域はSMとの協同使用であり，之に依って SM抵抗菌発生の抑制とSMの抗菌力を補助する 、事である。、実験的にはgraessele及pietrowski （1949）に依りこの事が証明きれ，叉Riggitis等 に依る臨床経験から同様の事実が認められた。 ・ P：A，S．の胃壁に就き簡軍に述べると，抵抗菌 発生は極めて少い事，’副作用としては胃腸障碍以「 外には少い，顯粒細胞減少。報告もあるが極めて 1稀である。使用量は1日10乃至129をLS回に分 けで食後服用させる事，胃腸障碍の爲に減量しな くてはならない事があるが｝69以下にしな“方 がよい。 P．A． S．の抗菌作用は特に結核に対して特異と する所で，この点SM， Neomycin及サブテイリ ン等と異り興味ある断セある。．Frdei， Vienna及 She11（1949）等の見解に依ればP． A． S．の投．与に 依る喀疾中の菌の迅速な減少と菌のi変形は，明ら かに本剤の抗菌作用の結果であるが，一：方，一般 早態の遽やかな軽快及体重の増・加は一部は宿主に 直接P．A． S．が作用する事によるものだと述べて bる。 ’ 、 ’ Tibion ・Tibionは米国名で，独乙ではContebenと呼ば れてV・る。化無名及二心式は次の通りである。 ヘ イ ・H・C・NH《⊃一・H−N・湘・r・・NH・． 4−Acetylaminobehzaldehyde tfiiosetpicarbazone 』 DOmagkはこの物質の作用機転は尚確定出來 ないが，彼の考えではこの治癒効果は結核菌自身 に対する直接の作用に依るもので，宿主に対する 問接的作用の結果ではないと述べてV・る。叉結核 菌の発育を防止するのみでなく，結核菌の形態及 染色法にも変化を与えて球菌形のものや，螢光明 微鏡でなければ認め得なV・ものが生じてくると云 v…ρ・A・、S・とはその作用形式が異る事を指摘し てい為。既に独乙に於ては1万以上の各種の結核 症に応用され，本剤はP．A． S．に勝れ， SMに勝 るとも劣らすと云われている。本邦に於ても堂野 前・河盛・楠・中川・島本其他の臨床報告が現在 迄に発表されているが，何れも臨床的に長期投与 ”“ ﾌ有効性を認めている様である。 t’ 』 このものは比較的合成が簡軍である爲，廉価で 入手出來る点で長期蓮続投与を必要とする結核治 療剤としてその第一の條件を具えたものと云い得 る。このものは水に難溶1生な爲專ら経口投与によ るが，この化学剤は化学的ICその存在を血液中等 に於七証明されぬ故に化学療法剤としその批判に は不便である様である。副作用として最：も危険な ，のは顯粒細胞の消失であるが，之はそんなに屡々 ‘起らぬ様でb．’る。同時に高度のエオヂノフィリー を斯うこともあり，最：も普通なのは胃腸障碍であ る。伺Tibigh投与に依って健康入に：撃ても赤血 球沈降速度は遅延を見るので，Hinshaw等は赤 沈反応に依って効果を云々することは不可である と云っているのは注意する事である・拘副作用中 最も注意を要し且未解決であり，ら今後の研究を響 する重要な問題は肝臓機能である。使用量は1．日 ’12．5乃至25mgから初めて，漸次壇属するのが よく，その限界は大体1’日量200mgとされてv・ る。成人に対する普通：量はprokg 1日2m9， ZF 均投与月数は6ケ月，症例に依っては1年堺上に 及ぶとHinshaw等は記してv・る。㈲本剤がSM 抵抗菌発生に如何なる影響を与えるか，又他の化 学療法剤と如何に協同作用を営み得るかは今後の 研究に侯たなければならなv・。さてTibionが腸 結核に好影響ある事がアロルドやクールマンによ1 り経験された。Hinshaw等の記述に沿うと，すべ ての研究者は腸結核の症歌がTibion療法に依つ て100％よくなったと云う事で，使用後10日以 内lc腹痛などは消失し，下痢も’2週以内に止り，

一94一

一5 一一 レ線上病的所見も漸次浩失し，8乃至14週間に 疲功烈の遺残陰影を認めるのみとなると云う。樹 未解決の部分も多いが，兎に角或程度有効である 事は確実である様に思われる。 数種門門による協向化拳療法に就いて 抵抗菌発現防止の爲SM，． P． A． S．， Tibion等． の協同作用が云々されてV・るが，軍に抵抗菌丈の 問題ではなく，．その作用が附加強化される事が証 明されている。 結 論’ 結核の治癒に関しては元來結核は自然治癒の傾 向も非常に強く，この事は解剖例の病理所見に依 り多くの人汝のぴとしく認める所である。從って 生活反応に依る滑面傾向と病的変化の進行力が殆 んど蛙行，：或は後者の方が強い場合には有力な抗 菌剤により滲出性機転の酒退叉は第二次細菌感染 への防禦に依り，進行歌態にある病勢を或期間抑

制煽蘇依ってそ嘩行鮪禾1の方へ縛し，．・

治癒傾向を促進して全経過を良好ならしめ，化学 漏壷中止後も高這方向へ向って疾患を転化すると 云う事は充分考えられる機転である。勿論永久治． 癒に関しては腸結核が多くの話合肺結核を合併し． ている爲．．治し難V・肺の病竈から面部に混じた結 核菌が嚥下されて腸結核の再発を繰返す事は明ら かであり，肺結核の動向が，其鍵を握るものである が，肺結核が多少増悪しているにも不拘，現在腸 結核痒歌が皆無で経過している症例を考える時，、 軍なる腸結核では永久治癒も可能であろうと思わ れる。．爾私共の今後の化学療法への期待は，その． 病型の如何を問わす，その病期の如何を問わす， 使用する藥剤，例えば挙洞，或は腸結核症の晩期 品等効き難V・結核病竈にも確実に作用ずる化学療 法剤の研究が最後の結核療法剤である事を信じ，． 且其出現を希望するものである。 ：本稿の大要は昭箱26年5月日本女子医学研究会第 49回例会に於て発表した1 稿を阿るにのぞみ終始御懇篤なる御指導御校閲を賜 幽た・ヨ転職臨く蹴を・lr上げ・。 文 献

1） W．H． Fe！dman ＆ H．C・ Hinskaw ： Proc． Staffmeet，， Mayoclin・ 19 ： 593T9， 1944．

2） ff．C・ Hinshaw ＆ W． H． Feldman ： Proc． ． ’Staffmeet， Mayoclin・ 20：313−8， 1945． ，

3） H．C． Hinshaw， W・H・Feldman ＆・K．H， Pfiuze：iA． M． A． 132；375−6，一1946， 4） Councilon on pharmacy ＆ chemistry ： j． A，M．A，ユ35：634−641，1947．

s） Councilon on pharmacy ＆ chemistry ： 」．

AM．A． 135 ：・641−643， 1947．

6） Cpuncilon on pharmacy ＆． chemistry ： j．

A．M． A． 138：584−593， 1948．

7） Wi！lis， H． S： Radiolbgy， 50， 835． （1948）．

8）Wood．burg・j・W＆Sa皿nel， P・：Amer・

Res． Tuberc， 59， 648． 1949． 一

9） Sweany， H．C．， Lichtein， M，． R．， Tumer， G．C． ＆Berard， L． ： Amer． Rer． Tuberc，60，

576． （1949）．’

10）藤田：結核，24，88（1949）． 1D塩田：治療，31，513（1949），

12）Mason， E． F， Kridelbough， W． WりCr。

ough， W． H．’and Ward， M． ・： Arn． j． med．．

． Sci．， 217． ．（1949）．

・13） 山形・：日本臨床結核，Vo19． P 38．1950． 14）上坂：日本臨床結核，Vo19． P 27．1950． 15） Auerbaeh， O． and Stemmerwann， G．N． ：’

Amer． Rer． Tuberc． 58， 449．（1948）． 16） Repdrt’ of the Council： j． A． M． A． 138，，

584． （1948）． ’ ， 17）川島・大村：臨床，第3巻，第1号，P33． 1950． 18） 平山・松本：日本消化会誌，47，4．（昭24）． ．19）

_{A9畠ヂ’深堀：甑Vo’XX鳩No鴫11・}

20） 山田・山ロ：結核，Vol XXV， No 9，10，11． 1950． 21）松本＝臨床，第4巻，第5．号，1951．

22） Le’kmann， j． ： Svenska Llikartidu． 43： 20

29， 1946：C．A． 41：1334， 1947．

23） Grhtssle， O． E． ＆ pietrewski， j． j： J・’of

Bact・ 57：459−64， 1949．

24） Riggins， H． M． and Hinshaw， H． C．： ． National Tuberculpsis associatiOn， 1949．

2s） Erdei， A．， Yienh’ a， M・． D． ＆ Snell，・ W．

E・ ：L・ncet・ii・、118・ユ948・

26） Gerhard Domagk ： American’Review of Tuberculosis， 1950．

27） 河盛：日本臨床，第8巻，第・4号，昭和25年

．・28） 申川：．H本臨床，第9巻，第1号，昭和26年 29⊃島本：．日本臨床，．第8巻，第3号，昭和25年．