岡 山 医 誌 (1994) 106, 187∼198
多発 性 骨髄 腫 にお け る化 学療 法 の治療 効果 と
骨 病 変 に関 す る臨床 的検 討
第1編
多 発 性 骨 髄 腫 に お け るAclarubicin,
Vincristine,
Cyclophosphamide,
Prednisolone併
用 療 法 に お け る 治 療 効 果 と 予 後 因 子 に 関 す る 臨 床 的 検 討
岡 山大 学 医学 部 第 二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁 郎教 授)
和
泉
健
(平成5年12月6日
受稿)
Key words: multiple myeloma, combination chemotherapy, prognostic factor, multivariative analysis, bone status
緒
言
骨 髄 腫 は 高 齢 者 の 増 加 と 診 断 法 の 進 歩 に よ り 近 年 急 激 に 増 加 し て い る.し か しそ の 進 展 様 式 と予 後 は 多 彩 で あ り病 態 に 適 し た 治 療 法 は確 立 され て い な い. 骨 髄 腫 に 対 す るaclarubicin単 独 療 法 に つ い て 既 に 瀬 崎 らは1)adriamycinと 同 様 の 有 効 性 が あ り,副 作 用 で あ る心 毒 性,脱 毛 は 低 率 で あ っ た と発 表 し て い る.そ こ でAclarubicin(ACR) とVincristine(V), Cyclophosphamide(C), Prednisolone(P)の 併 用 療 法(ACR-VCP療 法) を行 い 有 効 率 に つ い て 検 討 し た.ま た 予 後 因 子 と し て 血 清Creatinine(Cr), BUN, Hb, Ca, 骨 病 変 等 が 重 要 視 さ れ て お り,生 存 期 間 に 影 響 を及 ぼ す も の と して,骨 髄 形 質 細 胞%,及 び 骨 髄 形 質 細 胞 の 形 態 や 増 殖 様 式 な どの 報 告 が 見 ら れ て い る.2) 3) 4) 5)そ こ で 本 稿 で は,治 療 前 の 前 述 の 各 種 臨 床 検 査 成 績 お よ び 治 療 効 果 に つ い て 単 変 量 お よ び 多 変 量 解 析 を 行 い 本 治 療 法 に お け る 予 後 因 子 を検 討 し た. 対 象 と 方 法 対 象 症 例 は,症 候 性 骨 髄 腫 にACR-VCP療 法 を3ヵ 月 以 上 行 っ た61例 で,未 治 療 例45例,既 治 療 例16例 で あ る.年 齢 は39歳 か ら80歳 で 平 均 64歳,男 女 比 は33例 対28例 で あ っ た. M蛋 白 型 は, IgG型45例, IgA型8例, IgD型2例, Bence Jones型2例, k型35例, λ 型22例,非 分 泌 型4例 で あ っ た. Durie & Salmonに よ る病 期 分 類6)で はI期3例, II期19例, III期33例 で あ っ た. さ らに 我 々 は 既 に 発 表 して い る7)本症 の 骨 病 変 か らみ た 腫 瘍 増 殖 様 式 に よ る 分 類8)を 行 っ た 結 果, 単 発 病 巣 型(SF型)1例,瀰 漫 性 増 殖 型(DP 型)15例,多 発 融 解 型(MF型)15例,瀰 漫 性 増 殖 型+多 発 融 解 型(混 合 型, Mixed型)26例 で あ っ た.骨 髄 生 検 は 実 施 可 能 で あ っ た48例 に つ い て 骨 髄 浸 潤 様 式 に よ る分 類 を行 い,軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型12例,高 度 瀰 慢 性 浸 潤 型27例,結 節 浸 潤 型9例 で あ っ た.骨 原 発 腫 瘤 形 成 は17例 に 認 め られ た.(表1) ACR-VCP療 法 の プ ロ ト コー ル はAlexanian ら のAdriamycinを 含 むVCAP療 法9)に 準 じ て 作 製 し た.治 療 の ス ケ ジ ュ ー ル は, Vincristine 1mgを1日 目に 投 与 し, ACR 15-20mg/m2, Cyclo-phosphamide 100mg/m2, Prednisolone 30-60 mg/m2を 各 々1日 目か ら4日 目 ま で 投 与 し, 1コ ー ス を3週 間 で 繰 り返 し行 っ た. ACRの 投 与 量 は既 治 療 例 や 末 梢 血 液 像,特 に 白 血 球 数,血 小 板 数 に よ り幅 を持 たせ た.(図1) 治 療 効 果 判 定 基 準 は,自 覚 症 状 の 改 善 も考 慮 した 瀬 崎 らの 基 準 に 従 っ た. 30)すな わ ち他 覚 所 見 187
表1 ACR-VCP療 法 の対 象症 例 図1 ACR-VCP療 法 の プ ロ トコー ル(3週 間毎 に 繰 り返 す)
は腫 瘤 の大 き さの50%以 上 の縮 小,骨 破 壊 像 の
改 善,血 清 また は尿 中 のM成 分 の50%以 上 の 減
少 を有 効 と した.自 覚 所 見 の うち疼 痛 運動 障 害
は そ の程 度 を8段 階 に分 類 し2段 階 以上 の改 善
が1ヵ 月以上 持 続 す る場 合 を有 効 とした.総 合
判定 は他覚 所 見 の1つ 以 上 が有 効 で あ る もの を
著 効 とした.既 に発 表 され て い る その他 の化 学
療 法 の 治療 効 果 と比較 の ため,血 清 また は尿 中
のM成 分 の50%以 上 の減 少 をgood responseと
し, 50%末 満 の減 少 をnoresponseと
判 定 した,
さ らに 我 々 のM蛋 白量(IgG, IgA型)お
よび血
清 ア ル ブ ミ ン(Alb)量 に よ る新 し い 治 療 効 果 判 定16)で は, good controlは 治 療 前M蛋 白 ≧2.0 g/dlか ら<4.0g/dlで はM蛋 白 ≦1.5g/dlお よ びAlb≧4.0g/dl,治 療 前M蛋 白 ≧4.0g/dlで はM蛋 白 ≦2.0g/dlお よびAlb≧3.5g/dlと し, そ れ 以 外 をpoor controlと した.各 種 病 態 に お け る化 学 療 法 に よ る 治 療 効 果 に つ い て は 未 治 療 例 で 判 定 し た. 各 予 後 因 子 に つ い て は 有 効 率 お よ び50%生 存 期 間, 5年 生 存 率 を 未 治 療 例 に 対 して 検 討 した. 予 後 因 子 は 各 種 病 態 像 と し て 治 療 開 始 前 のM蛋 白 型,病 期6),病 型7),骨 髄 浸 潤 様 式7),腫 瘤 の 有 無,総 蛋 白g/dl, M蛋 白 量g/dl(IgGお よ び IgA),血 清Alb, Hb,血 清Ca, Cr,骨 髄 形 質 細 胞%(BMPC%),化 学 療 法 の 治 療 効 果(good response, no response, good control, poor control)を 判 別 項 目 と し て 使 用 し, Kaplan-Meier法 に よ り生 存 期 間 を 算 出 し た 後general ized Wilcoxon検 定 法 を用 い て 有 意 差 を検 定 し た.予 後 因 子 の 多 変 量 解 析 に はSASに よ るCox の 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル を用 い た.な お 各 症 例 の 生 存 期 間 は 治 療 開 始 日 よ り算 定 し た. 結 果 1.治 療 効 果 未 治 療 例45例,既 治 療 例16例 に つ い てM蛋 白, 腫 瘤 の50%以 上 の 減 少 お よ び 縮 小 と骨 病 変 の 改 善 を有 効 と し,さ ら に 疼 痛 運 動 障 害 の2段 階 以 上 の 改 善 を 有 効 と し た4項 目 に よ り判 定 し た. (表2)未 治 療 例 の 有 効 率 はM蛋 白減 少47%, 腫 瘤 の 縮 小27%,骨 病 変 の 改 善6%で あ っ たが, 疼 痛 運 動 障 害 の 改 善 は77%と 高 率 で あ り,総 合 判 定 で は44%で あ っ た.既 治 療 例 で の 有 効 率 は 未 治 療 例 に 比 較 し て 腫 瘤 の 縮 小 は 同程 度 で33% で あ っ た が, M蛋 白減 少21%,疼 痛 運 動 障 害 の 改 善33%と 低 率 で 骨 病 変 の 改 善 は 認 め られ ず, 総 合 判 定 で は31%で あ っ た. 2.未 治 療 例 に お け る有 効 例 の 治 療 成 績 未 治 療 例45例 中 有 効 例 は20例 で あ り,有 効 到 達 ま で の 日数,コ ー ス 回 数, ACR量(mg),有 効 持 続 期 間(月)に つ い て 検 討 し た 結 果,各 々 の 中 央 値 は80日(19-243), 3コ ー ス(1-9), 240mg(80-1,600), 5ヵ 月 以 上(1-30ヵ 月)で骨 髄腫 に おけ るACR-VCP療
法 の 効 果 と予 後 因 子
189
表2 ACR-VCP療 法 の治 療 効 果表3 未治療例 の各種病態に おける化学療法の効果 と予後
significant * P<0.05あ っ た.
3.各
種 予 後 因子 に お け る有効 率 と生 存期 間
未 治療 例 にお いて有 効 率 と50%生 存期 間, 5
年 生 存率 の関 係 を検 討 した.(表3,
4)未 治 療
例 全例 に お け る有効 率 は47%, 50%生 存期 間 は
40ヵ 月, 5年 生 存率 は36%で あ っ た.骨 髄 腫 の
各種 病 態 につ いては,
M蛋 白型 では有効 率 はIgA
型 は71%で
あ りIgG型 の42%と 比 較 し高率 であ
る 反 面, 50%生 存 期 間 はIgG型 の49ヵ 月 と較 べ IgA型 は22ヵ 月 と短 縮 し て い た.病 期 別 分 類 で は6)有 効 率 はII期33%よ り もIII期は58%と 上 昇 し た が, 50%生 存 期 間 はII期49ヵ 月 に 比 較 しIII期 は23ヵ 月 と 短 縮 し た. 5年 生 存 率 で はM蛋 白, 臨 床 病 期 別6)の 有 意 な 差 が み られ な か っ た . 病 型 分 類7)で は 有 効 率 はDP型30%, MF型 63%, Mixed型48%とMF型 の 有 効 率 が 高 い表4 未治療例 の各種 治療 前検査 成績 におけ る化学療法 の効果 と予後
significant * P<0.05 がDP型 で は低 く, 50%生 存 期 間 に お い て はMF 型76ヵ 月 に 比 較 しMixed型23ヵ 月 と 短 縮 して い た. 5年 生 存 率 はDP型50%, MF型50%, Mixed型17%とMixed型 に 低 率 で あ っ た が 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.骨 髄 浸 潤 様 式7)は実 施 可 能 で あ っ た 未 治 療 例35例 の 検 討 に お い て 有 効 率 は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型29%,高 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 50%,結 節 浸 潤 型33%で あ り,ま た50%生 存 期 間 は軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 の109ヵ 月 以 上 に 較 べ 結 節 浸 潤 型 で は16ヵ 月 と短 縮 し, 5年 生 存 率 に お い て も 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型57%に 較 べ 結 節 浸 潤 型 は 17%と 低 率 で あ っ た.腫 瘤 形 成 の 有 無 に つ い て の 有 効 率 は 差 が な か っ た が, 50%生 存 期 間 で は 腫 瘤 形 成 な し50ヵ 月 に く らべ 腫 瘤 形 成 型 は23ヵ 月 と有 意 に 短 縮 し, 5年 生 存 率 に お い て も腫 瘤 形 成 な し40%に くら べ 腫 瘤 形 成 型 は9%と 有 意 に 低 率 で あ っ た. (P<0.05) 治 療 前 の 臨 床 検 査 成 績 で は50%生 存 期 間 に お い て 総 蛋 白,血 清Ca値 , BMPC%に お い て 生 存 期 間 に 有 意 差 が 認 め られ た. (P<0.05)ま た 5年 生 存 率 は 総 蛋 白<10g/dl,血 清Ca<11mg/ dl, BMPC<20%の3項 目 で は そ れ ぞ れ 有 意 差 を も っ て 延 長 し て い た. (P<0.05) 4.化 学 療 法 の 効 果 判 定 基 準 と予 後 化 学 療 法 の 効 果 判 定 に つ い てgood response とno responseで は 有 効 率, 50%生 存 期 間 お よ び5年 生 存 率 に 差 が 認 め ら れ な か っ た が,わ れ わ れ のM蛋 白 量 お よ びAlb量 に よ る新 しい 効 果 判 定 基 準 に よ る と,有 効 率 はgood controlは 70%で あ っ た がpoor controlは33%で あ り,両 者 間 に 有 意 差 を 認 め た. (P<0.05)50%生 存期 間 に お い て もgood controlは76ヵ 月 とpoor controlの35ヵ 月 に く ら べ 有 意 に延 長 し, 5年 生存 率 に つ い て もgood controlは62%に 対 し, poor controlは25%で あ りgood controlの 生
存 率 が 有 意 に 高 か っ た. (P<0.05)(表5)さ ら にIII期 に お い てgood controlは50%生 存 期 間 は75ヵ 月 以 上 で あ り, poor controlの19ヵ 月 よ り も 有 意 にgood controlが 延 長 し, 5年 生 存 率 に お い てgood controlは78%に 対 し, poor control は8%と 延 長 し て い た. (P<0.01)(図2) 5.治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例 と遅 い 症 例 の 病 態 の 比 較 未 治 療 有 効 例20例 の 内,治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例(4ヵ 月 以 内)11例 と遅 い 症 例(4ヵ 月 以 上)9例 を 比 較 し た と こ ろ, M蛋 白,腫 瘤 形 成 の 有 無,骨 髄 浸 潤 様 式 で は 差 を 認 め な か っ た.
骨 髄腫 にお け るACR-VCP療
法 の効 果 と予 後 因子
191
表5 未治療例 の治療効果 判定 基準 と予 後
significant * P<0.05, ** P<0.01
図2 ACR-VCP療
法 に お け る 未 治 例III期 の
good control, poor control別
生 存 曲 線
図2 ACR-VCP療 法 に お け る 未 治 例III期 のgood control, poor control別 生 存 曲 線
病 期 で は 治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例 は 遅 い 症 例 と 比 較 してII期18%, III期82%とIII期 が 高 率 で あ り,病 型 で はMF型27%, Mixed型63%と Mixed型 の 比 率 が 高 く,さ ら に 疼 痛 運 動 障 害 の 改 善 が78%と 高 率 で あ っ た.そ れ に 比 較 し て 治 療 効 果 発 現 の 遅 い症 例 はII期33%, III期67%で あ り,病 型 分 類 で はDP型33%, MF型22%, Mixed型45%で,疼 痛 運 動 障 害 の 改 善 は33%で あ っ た.生 存 期 間 は 治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例 は 中 央 値23ヵ 月(4.5-125),遅 い症 例 は43ヵ 月(11.5 -107 .5)で あ った. 6.予 後 因 子 の 多 変 量 解 析 単 変 量 解 析 に て 有 意 が 認 め ら れ たgood control-poor control(以 下GC-PC), BMPC, 血 清Ca,腫 瘤 の4項 目 に つ い て よ り客 観 的 な 予 後 因 子 を 検 出 す る た めSASに よ るCoxの 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に よ り多 変 量 解 析 を 行 っ た .各 々 のP値 は 腫 瘤0.0053, GC-PC 0.0132,血 清Ca 0.0138と 有 意 な 予 後 因 子 で あ り, BMPCは 0.2622と 有 意 差 が な か っ た.な お 総 蛋 白はGC-PC と相 関 が あ る た め 解 析 よ り除 い た.(表6)
表6 Coxの 比 例 ハ ザー ドモ デ ル に よ る予 後 因 子 の 解 析
GC-PC: good control-poor control, BMPC:骨 髄 形 質 細 胞%
表7 ACR-VCP療 法 の 副作 用 * GOT/GPT: 100以 上, ()% 7.副 作 用 ACR-VCP療 法 を行 っ た 未 治 療 例 の45例 中, 352コ ー ス に つ い て 副 作 用 を検 討 し た.(表7) 45例 中 感 染 症(敗 血 症,肺 炎 等)が53%と 最 も 頻 度 が 高 く,つ い で 消 化 器 症 状 の 悪 心,嘔 吐 が 42%で あ っ た.顆 粒 球 数500/cmm以 下 の 減 少 は 45症 例 中38%, 352コ ー ス 中21%で あ り白 血 球 数 のnadirは 平 均17日(7-23日),回 復 ま で は 平 均21日 を要 し た.血 小 板 数5×104/cmm以 下 の 減 少 は45症 例 中11%で あ り, nadirの 平 均 は10日 (5-18日)と 白血 球 数 に く らべ 早 く 回 復 し た. 45例 中 肝 障 害(GOT, GPT>100)が22%,脱 毛 が20%,心 電 図 異 常 が9%,血 管 炎 が7%認 め られ た.心 電 図 異 常 は 治 療 に よ る致 死 的 な 障 害 は 認 め られ ず2例 はT波 の 陰 性 化 と狭 心 痛, 他 の2例 は1度 房 室 ブ ロ ッ ク と右 脚 ブ ロ ッ ク で あ りい ず れ も 一 過 性 の 不 整 脈 で,以 後 の 化 学 療 法 は 問 題 な く全 例 施 行 が 可 能 で あ っ た の でACR と の 関 係 は 少 な か っ た と考 え ら れ る. 考 察 1. ACR-VCP療 法 の 治 療 効 果 に つ い て 多発 性 骨 髄 腫 の化 学 療 治 はmelphalanの 導 入 に よ り50%生 存 期 間 は18ヵ 月 と延 長 し,さ らに prednisoloneの 併 用 で 有 効 率 は32-65%, 50%生 存 期 間 は18-24ヵ 月 と さ らに 延 長 した.10) 11)以後 多数 の 多 剤 併 用 療 法 の 検 討 が 報 告 され る よ うに な り,9)-14),17)-19)その 成 績 も向 上 して きて い るが 化 学 療 法 の 有 効 率 と予 後 は 必 ず し も相 関 して な い.こ の こ とは 本 症 の 病 態 が 多 彩 で あ る た め で あ り そ れ ぞ れ の 病 態 に 適 し た 化 学 療 法 の 選 択 が 必 要 と考 え ら れ る. adriamycin(ADR)はanth racycline系 の 抗 癌 剤 で あ り特 に その 心 毒 性 の た め 使 用 が 制 限 さ れ る こ と が あ る,そ こ で 同 じ anthracycline系 のAclarubicinの 心 毒 性 は約 1/10で あ る こ と よ り, 14)瀬崎 ら は1)ACR単 独
骨 髄腫 に おけ るACR-VCP療
法 の効 果 と予 後 因子
193
療 法 の 検 討 を 行 い 有 効 率 は 既 治 療 例11%,未 治 療 例20%とAlbertsら31) 32), Bennetら の15)ADR 単 独 療 法22%と 比 較 し て 同 程 度 の 有 効 率 を示 し そ の 有 用 性 を 報 告 し て い る が,寛 解 持 続 期 間 は 2-2.8ヵ 月 と短 か った.本 研 究 に お い て はVCAP 療 法9)のADRをACRに 変 更 し たACR-VCP 療 法 を お こ な い,そ の 治 療 効 果 お よ び ど の よ う な 症 例 に 有 効 な の か を検 討 し た.
Alexanianら は12)melphalan, prednisolone (MP)併 用 療 法 と 多 剤 併 用 療 法 を 検 討 し,有 効 率 は 決 し て 多 剤 併 用 療 法 が 優 れ て い る と は い え な い と報 告 して い る.し か し彼 らは13)最近 の 治 療 法 の 方 が 生 存 期 間 が 延 長 し て い る の はADRを 含 む 多 剤 併 用 療 法 が 進 行 例 に 有 効 で あ っ た た め と考 え て い る.ま た 彼 ら は9)ADRとvincristine の 両 方 を 含 むVCAP, VBAP療 法 の 有 効 率 が 58%で, ADRとvincristineの ど ち らか ま た は 両 方 を 欠 くMP, VCP, CAP療 法 の42%に 対 し有 意 に 上 昇 し て い た が, 50%生 存 期 間 は そ れ ぞ れ30ヵ 月, 29ヵ 月 と差 が な か っ た と報 告 し て い る.さ ら にBrianら は19)ADRを 含 むVMCP/ VBAP交 替 療 法 を行 い有 効 率 は54%で50%生 存 期 間 は48ヵ 月 と これ ら の 成 績 と比 較 し て 延 長 し て い た と報 告 し て い る.我 々 の 成 績 は こ れ ま で の 報 告 と比 較 しACR-VCP療 法 の 有 効 率 は47% とや や 低 率 で あ る が, 50%生 存 期 間 は40ヵ 月 と 良 好 で あ っ た.な お, Alexanianら はM蛋 白合 成 率(Tumor mass)の75%以 上 減 少 をgood responseと し て い るが こ れ は 我 々 のM蛋 白50% 以 上 減 少 とM蛋 白 合 成 率 とは ほ ぼ 同 様 で あ る12). 本 療 法 は 疼 痛 運 動 障 害 の 改 善 率 は77%で あ り, こ の 内 骨 病 変 の 高 度 なMixed型55%, III期59 %で あ る こ と よ り骨 病 変 の 悪 化 して い る 症 例 に も有 用 と考 え ら れ る. Batailleら は33)有効 到 達 時 間 は 骨 髄 腫 の 活 動 性 に 最 も関 係 が あ り,活 動 性 の 強 い 症 例 で は 有 効 ま で の 到 達 時 間 最 も 短 い と報 告 して い る.我 々 の 検 討 に お い て も治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例 の 方 が 病 期 で はII期 に 比 較 しIII期で は82%と 高 率 で, 病 型 に お い て もMixed型 の 比 率 が 高 か っ た, つ ま り骨 病 変 の 進 行 し た 症 例 は 治 療 効 果 発 現 が 早 い 傾 向 に あ る.し か し生 存 期 間 に 関 し て 治 療 効 果 発 現 の 早 い 症 例 は 中 央 値23ヵ 月,遅 い 症 例 は43ヵ 月 と治 療 効 果 発 現 の 早 さ は 決 し て 予 後 良 好 を示 す もの で は な い. 既 治 療 例16例 の 有 効 率 は31%と 決 し て 良 くな い が,そ の 内再 発 例 が11例,治 療 抵 抗 例5例 あ り有 効 率 は そ れ ぞ れ18%, 33%と 既 治 療 例 に も 有 効 な 治 療 法 と 言 え る. 2.各 種 病 態 の 予 後 因 子 と して の 意 義 予 後 因 子 に つ い て ど の 様 な 症 例 にACR-VCP 療 法 が 有 用 な の か 検 討 す る こ とが 重 要 で あ り病 期,各 種 病 型 に 関 して 検 討 し た. M蛋 白型 と予 後 に 関 しMcintyeら は29)IgG型 に 比 較 しIgA型 は 生 存 期 間 が 明 らか に 短 い と報 告 し て い る. Alexanianら の21)報告 も同 様 で 平 均 生 存 期 間 はIgG型25ヵ 月, IgA型17ヵ 月 で あ っ た.我 々 の 検 討 で は50%生 存 期 間 はIgG型49 ヵ 月, IgA型22ヵ 月 と同 様 の 成 績 で あ っ た が5 年 生 存 率 はIgG型36%, IgA型29%と 差 を 認 め な か っ た.他 の 治 療 法 と の 有 効 率 の 比 較 で は 腫 瘍 細 胞 数 の 減 少 を反 映 す るM蛋 白 量 で は な く治 療 前 後 のM蛋 白減 少 率 に て 判 定 し て い る た め, 有 効 率 が 高 くて も50%生 存 期 間 が 延 長 す る と は 限 ら な い.こ の こ と は 本 療 法 に お い てM蛋 白減 少 を 治 療 効 果 の 基 準 とす るgood responseとno responseと の 間 に は 有 効 率 に 差 が な く, 50%生 存 期 間, 5年 生 存 率 に お い て もno responseの 方 が 良 い 傾 向 に あ っ た こ と か ら も 言 え る こ と で あ る. 病 期 に つ い て は, Brianら は19)VMCP/VBAP 交 替 療 法 を 行 い 有 効 率 はI期43%, II期65%, IIIA期53%, IIIB期48%と 病 期 が 初 期 の 治 療 に も有 効 で あ る と報 告 し て い る. ACR-VCP療 法 の 病 期 別 の 有 効 率 はII期 よ り もIII期 の 有 効 率 が 高 い が, 50%生 存 期 間 で は, III期はII期 よ り も短 縮 し た.し か し5年 生 存 率 で はII期 とIII期は 共 に 33%で あ りIII期に 対 し て も有 効 な 治 療 法 で あ る. そ の 理 由 と し て 予 後 因 子 と し て 重 要 で あ る と考 え られ る特 に新 しい 治 療 効 果 判 定 基 準16)ではII期 で はgood controlとpoor controlで50%生 存 期 間 に 差 が な か っ た が, III期で は 両 者 の 間 に 有 意 差(P<0.01)が あ りIII期でgood controlの 症 例 は 長 期 間 生 存 が 可 能 で あ っ た こ とが 推 察 さ れ る. VCAP療 法 の 追 試 を本 邦 で は 梅 田 ら が 行 っ て い る が,17)有 効 率 は, II期86%, III期63%と
II期 の 有 効 率 が 高 く, 50%生 存 期 間 は, II期44 ヵ 月, III期34.5ヵ 月 と差 が な か っ た,し か しIIIA 期25.5ヵ 月 に 対 し, IIIB期8.5ヵ 月 と短 縮 して いた. こ れ に 較 べ 本 療 法 は 有 効 率 は 低 く, 50%生 存 期 間 はIII期23ヵ 月 と短 い が, IIIAは差 が な く, IIIB20
ヵ 月 と延 長 し て い た. 骨 病 変 か ら み た 病 型 分 類 で の 有 効 率 はDP型 30%と, MF, Mixed型 と比 較 し悪 か っ た が, 50%生 存 期 間 に つ い て はDP型 はMF型 に つ い で 良 く, 5年 生 存 率 で はDP, MF型 は50% と共 に 良 好 で あ っ た.し か しMixed型 は17%と 短 縮 して い た.ま た 骨 髄 浸 潤 様 式 に お い て 骨 破 壊 の 少 な い と考 え ら れ る 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 は 有 効 率 は 低 率 で あ っ た が50%生 存 期 間, 5年 生 存 率 は 延 長 し て い た.ま た 有 意 差 は 認 め な か っ た が 結 節 浸 潤 型 が5年 生 存 率 に お い て17%と 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 の57%に 較 べ 予 後 不 良 で あ る と思 わ れ た.以 上 よ り骨 病 変 の 進 ん だMixed型, 結 節 浸 潤 型 は 予 後 因 と して 重 要 で あ る と考 え ら れ る.
Alexanianら
は9)生存期 間 を短 縮 してい る最 も
重要 な 因子 は腫 瘤 形 成 で あ る と報告 して い る.
我 々 の検 討 に お いて も腫 瘤形 成 を示 した症例 は
45例 中11例 で, 5年 生 存率 は腫 瘤 形成 例9%,
腫 瘤 な し例40%と 有 意差 を持 って予 後 に差 を認
め た. (P<0.05)ま
た腫 瘤 が50%以 上 減 少 した
症例 は11例 中3例, 27%で あ りいず れ もIII期,
MFあ
る いはMixed型
で そ の内2例 は生 存期
間31ヵ 月, 34ヵ 月 と腫 瘤 形成 例 の50%生 存期 間
と比較 して も延 長 してお り腫 瘤 減 少率 が 高 い ほ
ど生 存期 間 が延 長 す る と考 え られ る.ま た腫 瘤
減 少 が50%未 満 の 症例 にお い て も骨病 変 は進行
して お り7例 がMixed型
で あ り,病 期 はII期,
III期が 同数 認め た.
3.各
種 諸検 査 の 予後 因子
多発 性 骨髄 腫 の 重要 な予後 因子 と して臨 床 及
び 臨 床 検 査 成 績 に 関 し 多数 の 報 告 が み ら れ
る. 20)-29)予
後 因子 に は 多数 の要 因が複 雑 に関 与
しいか な る要 因が予 後 を決定 す るか を検 討 す る
こ とは 困 難 で あ るこ とか ら最 近 では 多変 量 解 析
を用 いて予 後 因子 に順位 をつ け た報 告 が 多 い.
多 くの 予後 因子 の 中 で腎 障害 の程 度 は重 要 で あ
るこ とは知 られ て お り, Cr, BUNが
指 標 とな
っ て い る.今 回 我 々 の 検 討 で は 血 清Crは 予 後 因 子 と して 有 意 差 が 認 め ら れ な か っ た が,そ の 理 由 と して 血 清Cr 2mg/dl以 上 の 症 例 が45例 中 7例(16%)と 少 な か っ た た め と 考 え られ る. ま た 他 の 本 邦 の 報 告 を 見 て も欧 米 と く らべ て 腎 障 害 の 程 度 が 軽 い 症 例 が 多 く認 め られ た.22)その 他 の 予 後 因 子 と して 報 告 され て い る もの に 血 清 Ca, BMPC%, Hb, Alb, M-蛋 白 な ど が 上 げ ら れ て い る. 20)-25)我々 の 生 化 学 的 検 査 成 績 に よ る検 討 で有 意 差 を得 られ たの は総 蛋 白,血 清Ca, BMPC%で あ り総 蛋 白10g/dl未 満,血 清Ca 11 mg/dl未 満, BMPC 20%未 満 の 症 例 の5年 生 存 率 は 延 長 して い た. Alexanianら は21)間欠 的MP療 法 を行 っ た 482例 に つ い て 高 度 の 貧 血,高Ca血 症 の 症 例 は 寛 解 期 間 が 短 く, BUNの 高 値, M蛋 白の 高 値 は 生 存 期 間 が 短 い と報 告 して い る.多 変 量 解 析 の み で な く,各 種 の 予 後 因 子 に そ れ ぞ れ 臨 床 リス ク比 を 算 出 した 渡 邊 ら22)の報 告 で はDurie & Salmonの 病 期 分 類 で は 有 意 差 が な く血 清Cr, BUN, PLT, Alb,治 療 効 果 に 有 意 差 を 認 め た と述 べ て い る.ま た 武 元 らは24)各項 目に 重 み をつ け ベ ク トル 法 に て 予 後 因 子 を検 討 し血 清Cr, BUN, BMPC%の 順 に 重 要 で あ っ た と報 告 して い る.Durie & Salmon6)が は じめ て 多 変 量 解 析 を用 い て 形 質 細 胞 腫 瘍 数 と相 関 す る数 式 を作 成 しM 蛋 白 量, Hb量,血 清Ca量,骨X線 に よ る 骨 病 変 の4変 量 を用 い た 病 期 分 類 を作 成 しI, II, III期の 順 に 生 存 期 間 が よ い と報 告 し広 く用 い ら れ て い る が 問 題 点 も あ る.た と え ば 彼 ら の病 期 分 類 が 予 後 因 子 と して 有 意 差 が な い との 報 告 も あ る こ と22),我 々 の 検 討 で は50%生 存 期 間 はII期 49ヵ 月, III期23ヵ 月 と差 が あ っ た が, 5年 生 存 率 はII期33%, III期33%と 差 が な い こ と等 で あ る. 予 後 因 子 は 病 態 の 重 症 度 の 評 価 は 可 能 で あ っ て も 必 ず し も予 後 を左 右 す る も の ば か りで は な く,ど の 様 な 予 後 因 子 が 本 当 に 長 期 生 存 に 結 び つ くか は 重 要 で あ る.そ こ で 長 期 生 存 例 の 報 告 を 見 る と, Kyleら は20)各種 予 後 因 子 の 長 期 生 存 率 に つ い て は 検 討 して い な い が, 10年 以 上 生 存 例 と10年 未 満 生 存 例 と を 比 較 し10年 以 上 生 存例
骨 髄腫 に おけ るACR-VCP療
法 の効 果 と予後 因子
195
は,年 齢 が 若 い こ と,血 清Ca値 が10mg/dl以 下, 血 清Cr 2.0mg/dl未 満,化 学 療 法 に 良 く反 応 し た 症 例 に 多 く認 め ら れ,病 期 分 類 で はII期 がIII 期 よ り長 期 生 存 例 が 多 い と報 告 し て い る.本 研 究 に お い て は,化 学 療 法 の 有 効 率 が 予 後 因 子 と な るか ど う か の 検 討 でM蛋 白減 少 率 の み か ら見 る と50%以 上 減 少 のgood response, 50%未 満 の 減 少 のno responseと の 間 に お い て50%生 存 期 間 は 差 が な く予 後 に 必 ず し も 関 係 しな い と思 わ れ, Kyleら の 報 告 と 異 な っ て い た.ま た 血 清 Cr値 お よ び,病 期II, III間で は5年 生 存 率 に 差 が な か っ た が,血 清Ca値 に 関 し て は 彼 ら と 同 じ く予 後 因 子 と して 重 要 で あ っ た.そ の ほ か 我 々 の 検 討 で 有 意 差 を 得 ら れ た の は,腫 瘤 形 成 の 有 無, good controlとpoor contorol,総 蛋 白, BMPC%で あ っ た.足 立 ら は24)I期 で 単 発 病 巣型 を 除 き, II期 で 瀰 慢 性 増 殖 型, good control に 長 期 生 存 が 多 く, Alb 3.5g/dl以 上, Hb 10 g/dl以 上, BMPC 20%未 満 に お い て5年 以 上 生 存 例 が 多 か っ た と報 告 し て お り, Hbを 除 き本 研 究 と一 致 し た. 今 回 の 研 究 で は 単 一 の 化 学 療 法 で 治 療 し た 未 治 療 例 骨 髄 腫 に お い て,各 種 予 後 因 子 に つ い て 有 効 率 及 び 生 存 期 間 を 検 討 し,生 存 期 間 に 有 意 差 が 認 め ら れ た 予 後 因 子 をSASに よ るCoxの 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に よ り多 変 量 解 析 を行 っ た と こ ろ 最 も予 後 因 子 と し て 重 要 な の は 腫 瘤 で あ り,次 い でgood control, poor control,血 清 Ca値 の 順 で あ っ た.こ の よ う な 臨 床 研 究 は い ま だ 見 ら れ な い. 4.副 作 用 anthracyclin系 の 抗 癌 剤 の 最 大 の 副 作 用 は 骨 髄 抑 制,心 毒 性,脱 毛 で あ る. ACR-VCP療 法 の 骨 髄 抑 制 の 程 度 はADR単 独 療 法 よ り低 率 で あ りACR単 独 療 法 と同 程 度 で あ っ た,ま た 感 染 症 の 頻 度 はACR単 独 療 法 と 同程 度 で,感 染 症 に よ る 死 亡 例 は な か っ た.心 毒 性 お よ び 脱 毛 はADR単 独 療 法 に よ り低 率 で, ACR単 独 療 法 と 同 様 で あ っ た.ま た 悪 心,嘔 吐 な どの 胃 腸 障 害 及 び 肝 障 害 は 一 過 性 で あ り治 療 は 継 続 し て 行 う こ とが で き た. ACR-VCP療 法 で はACR 単 独 療 法 で は 見 られ な か っ た 血 管 炎 を45例 中3 例 に 認 め た が,ス テ ロ イ ドの 静 注 に て 改 善 し 治
療 は 継 続 で きた.
結
論
多発 性 骨 髄 腫61例(未 治 療 例45例,既 治 療 例 16例)に つ い てACR-VCP療 法 を行 い 治 療 効 果 を 検 討 し,さ ら に 未 治 療 例 に 対 し て 予 後 因 子 を 検 討 し以 下 の 結 果 を得 た. 1. ACR-VCP療 法 の 未 治 療 例 に お け る有 効 率 はII期33%, III期58%とIII期 に 有 効 率 が 高 く, 5年 生 存 率 に お い て もII期33%, III期33%とIII 期 に 対 して も有 効 で あ り特 にIII期でgood control の 症 例 に5年 以 上 の 長 期 生 存 が 高 率 に み られ た. 2.未 治 療 例 の 疼 痛 運 動 障 害 の 改 善 率 は77% で あ り骨 病 変 の 高 度 な 混 合 型 やIII期 の 症 例 に 対 して も有 用 で あ る. 3.未 治 療 例 に お い て 骨 粗 鬆 症 を示 す 瀰 慢 性 増 殖 型,軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 で は 有 効 率 は 低 か っ た が5年 生 存 率 は そ れ ぞ れ50%, 57%と 長 期 生 存 が み られ た.ま た 骨 病 変 の 進 行 し て い る 混 合 型,結 節 浸 潤 型 の5年 生 存 率 は と も に17%と 予 後 不 良 で あ っ た. 4.予 後 良 好 因 子 を5年 生 存 率 か らみ る と, 血 清 総 蛋 白10g/dl以 下46%,血 清Ca 11mg/dl 未 満37%,骨 髄 形 質 細 胞20%以 下46%,腫 瘤 形 成 な し40%, good control 62%で あ っ た. 5. SASに よ るCox比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル に よ る 多 変 量 解 析 の 結 果,予 後 因 子 と し て 最 も 重 要 な も の は 腫 瘤,次 い でgood control-poor control,血 清Ca値 の 順 で あ っ た. 6. ACR-VCP療 法 の 副 作 用 は 血 液 毒 性,悪 心,嘔 吐,脱 毛,肝 障 害,血 管 炎,心 電 図 異 常 が 認 め ら れ た が い ず れ も 一 過 性 で 重 篤 な 症 例 は な く,特 に 問 題 と し て い た 心 毒 性 は 一 過 性 の 不 整 脈 の み で 治 療 は 継 続 で き た. 稿 を終 え るに 当 た り,御 懇篤 な る御 指 導 な らび に 御 校 閲 を賜 り ま した 恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に深 謝 の 意 を 表 し ます.ま た終 始 御 懇 篤 な る御 指 導 を賜 り ま し た 国 立 岡 山 病 院 院 長 瀬 崎 達 雄 先 生 に 深 謝 申 し上 げ ま す.さ ら に研 究 に御 協 力 い た だ き ま した 諸 先 生 に感 謝 した し ます. 本論 文 の 要 旨 は第30回 日本 臨 床 血 液 学 会 総 会 に お い て 発 表 した .文
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