対す 影 響 比較研究 海馬律動波 睡眠 覚 醒周期 系 非 系睡眠 薬

ベ ン ゾ^{ジ ア ゼ ピ ソ} 系^と非^{ベ ン ゾジア ゼ ピ ソ} 系睡 眠薬^の

ネ ^{コ の}海 馬律動 波な ら び ^に睡 眠 ^･ 覚醒 周期^に 対 す^る影響^{に つ い て の} 比較 研 究

金沢 大 学 医 学 部神 経 精 神 医学 講 座 (主任^: 山^口成 良 教 授)

秋 ^山 典 子

従 来^{か ら}海 鳥は注 意 ^･ 記憶な ど^の精 神 機能^に関連 すること が知られて いる^. そ^こで, 前 向健 忘を惹起 す^{ること が}報 告^さ れて いる^{ベ ン}ゾ ジア ゼ ピン系 睡 眠 薬^であ^{るトリアゾラム と}, 非^ベ ン ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ソ系睡 眠 薬であるシ ク^ロ ピ^{ロ ロ} ン誘 導 体^である ゾ^{ピ クロ} ンと, イミダ ゾビ リジ^ン誘 導 体^である ゾ^{ル ビ}デ^{ム の}海 馬 脳波な ら び^に睡 眠^･ 覚 醒周期^に対 す^る影 響^について無 麻酔 ^･ 無 拘束^{ネコを 用いて}検 討^し, 海 馬 磯 能^に対 する睡眠薬^の影 響を解明すること と し た^. 0^･0 ト 0^･0 2mg/^kg の ト リ アゾラ ムを投 与 する と逆 説 睡眠期お よ び覚醒 期^の海 馬 律動 波^の徐 波 化^が認め ら れ た^. 他 方, ゾピ ク ^ロ ン (0^‑4m g/^kg) と ゾル ビデム(0^･3mg/

kg) を投与し^ても∴海 馬 律動 波^にほ有 意な変 化は認め られ な か ^った^. トリ ア ゾラムを投 与 する と覚 醒 期が増 加し, 紡 錘 波^･ 徐 波 睡眠期^が減 少 す^る傾 向^が認め ら れ た^. ゾピ ク^ロン (0^.4m g/^kg) では投 与 後4‑ ^{6 時 間の間, 覚 醒 期の増 加と紡錘 波 ･ 徐 波 睡} 眠 期^の減 少が認め ら れ た が, ゾピ ク^{ロ ン}(0^.8m g/^kg) を投 与した時^には生理食塩 水(生 食)投 与 時^と比 較^して睡 眠^■覚 醒^周期^に 有 意^な変 化^は認^{め ら れ な かっ た. ゾル ビデム (0.3mg}/^kg) 投 与 群^でほ 2 時 間^にわ た り紡 錘 波^･ 徐 波 睡眠 期^の減 少が認め ら れ た が, その後は増 加した^. 以上^の結 果か ら, ベ ン ゾ ジア ゼ ピン系 睡 眠 薬^は辺 縁 系^に抑 制 的^に作^{用 し て}睡 眠 効 果をもた らす も^のと 考^{え ら れ た が,} 非^{ベ ン}ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ン系 睡 眠 薬^{に つい て}ほ辺縁 系 以外^の部 位^に作用するも^のと考え られ た^･

K ey ^{w o r}ds tria z ola m , Z Opiclo ne, Z Ol_pidem , Sle ep‑ ^{W akefuln e s s c}y^cIe, hi_{p p}oc amp^al rh y thrnic a ctl V lt y

1 9 38年,J^{u n}g ら^{‑ ) に}よ り家兎^に感 覚 刺 激^を与^{え ることによ り}

アン モ ン角^に5‑^{6 Hz の}規 則 的な律 動 波^の出 現を観 察し た^.

Gr e e n ら²⁾によ り, こ の現 象は 入力 刺 激が^いか な る場 合^でも 大

脳新 皮 質^の脳 波^に脱 同 期 化が存 在^してお れ ばこれ と^ほぼ ^一 致^し

て発 現し, こ の現 象^は覚 醒と関 連し た 旧皮 質 覚醒 反 応と し て了 解し う る と結 論^{した. ついで}, J^{o u v et ら3 ) によ り}逆 説 睡 眠 相 (pha s e pa r ado x ale) と名づけられ た時 期, すな わ ち逆 説 睡 眠 期 間 中^{にネコ の}海 馬^で覚 醒 期^{と 同}様な律 動 的 徐 波が観 察さ れ た^. わ が国^でほ, 同じ頃に S him a z o n o ら^{4 )}ほ, イヌでJ^{o uvet} ら^3一が 認め た と同 様^の律 動 波を観 察し, 海 馬 律 動 波S と名 付け てい る. そ^の後, 動物^で覚醒 期な ら び^に逆 説睡 眠 期^に, 海 馬^で規 則 的な β帯 域^の律 動波を 呈するこ の現 象は, 海 馬^の電気 活 動 発生

メカ ^ニズムの観 点^や, 注 意^の集 中^や学 習, 記 憶な ど と^の関 連よ り注目 さ れ, 研 究さ れてきた^.

一 方, ベ ン ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ン系 薬物と し^て, 最 初, ク^ロ ルジア ゼ ポ キシ ドが発 売さ れてき^{た が}, これ ほ睡眠薬^{という よ り}も,

マ

イナ ^ー ト ラ ンキライ ザ ^ー と して_, 不安^の解 消, 鎮 静^に現在 も 使 用され ている. その後, ニ トラ ゼ^パムを始め と して, 種々 のベ

ンゾ ジ^{ア ゼ ピン}系の薬 物が睡 眠 薬と して登 場^してき^た.

ベ ン ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ン系 睡 眠薬^の作用機 序と し て, 本 剤は情 動と 特^に関 係^が深^いと され^ている大 脳 辺 縁 系 ( 扁 桃核一 海 馬^{な ど}) ^お よ び視床 下 部に抑 制 的に作 用する と同 時^に , こ の系^に入 る余剰

刺 激を遮 断して生理的な睡眠^に導く と考え ら れて い る^{5 ‑.} 1 9 6 8 年, 竹 島ら^6‑ほ ネ^コ で^ニ ト ラ ゼパ ム注 射後 卜逆 説 睡^眠期の背 側 海 馬^の律 動 波を観 察 する と, 注 射 前^の眼球 運 動^のある時^の 6 ^‑ 7Hz の周波 数^{が 3 ‑3.5 Hz と}減 少^{してお り, 眼}球運 動や,

肢 筋^の攣 縮(twi^tchiⁿg) ^の発現 頻 度 も 対照と比^べて少なく, そ の運動^の程 度 も 軽く, そ し^て注 射 後^の時 間が経 過 するにつれ て, 海 馬脳波^の律 動波^の周波数も対 照 時^の億^に近^づいて ゆ く^こ と を発 表し た^. さ らに竹島⁷■^〉_ほ

,

こ ドラ ゼ パ ム 1m g/kg 投 与 後 ほ か な りの長 時 間^{にわ たって}海 馬 律 動 波^が徐 波 化 する^こと よ り,

ニト ラ ゼパ ムの大量 投 与ほ注 意^の集 中や学 習, 記憶な ど^の 機 能^を低 下^{させ る 可}能性^のあること を 示唆し た^.

こ の示唆^に応 ずる が ご と く, ベ ン ゾ ジア ゼ ピン系 薬物^のジア

ゼパ ムの静脈 内 投 与が健 忘 作用 を 呈する^こと が1 9 7 0年 頃か ら報 告さ れ ^{… 0}＼ ま た, トリア ゾラムの内 服^が前向 健 忘^{の エ ピ ソ ー}

ド を惹 起 する^ことも1 9 7 6年頃 か ら注目 さ れてきた^{t t}｢^{■1 2‑}

. わ が 国 でも, 1 9 飢年に挟 間^{に皿 に}よって ト リ アゾ^{ラ ム に}よ る短 期 記 憶

の障 害 例^が最 初^に報 告さ れ た^.

教 室^の吉 本^{1 4 )}は, すでにベ ン ゾ ジア ゼ ピン糸 薬 物5 種(^{エ ス}

タ ゾラム , ク^P ナ ゼパ ム_, ニトラ ゼ ^パム

, ジア ゼ^パ ム _, フ ルラ

ゼ パ ム) ^{につい て}, ネ^コの海 馬 律 動波な ら び^に睡 眠^･ 覚 醒^周期

に対 す^る影 響^{につ い て}検討し て^いる が, 最 近, 非^{ベ ン}ゾ ジ^{ア ゼ} ピン系 睡 眠 薬と し て, シ ク^ロピ^{p ロ} ン系^{のゾピ クP ン朋} や イ^ミ

平 成5 年¹¹月^{1 1 日}受 付, 平 成⁵ 年^{1 2}月^{7 日}受 理

A b br e viatio n s : C L, nu Cleus‑ ^{Central is叶1′ateralis; D H I P P, dor sal hip po ca mpu s; M R F; mid br ain reticular} form atio n;^.N P T , n O Ctl l r n al _pe nile tu m e s c e n c e; R E M ,r apid eye m o v e m e nt ; 生食^, 生 理食塩 水

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ダ ゾビリ ジ^ン系のゾ^ルビ デム^{1 6)}が登場し てきたの で_, 著 者ほ,

これ ら^の非^ベ ン ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ソ系睡眠薬と^ベ ン ゾ ジ^{ア ゼ ピ}ン系 睡 眠 薬^{トリアゾラム} と^の, ネ^{コ の}海 馬 律 動 波と睡 眠^･ 覚 醒周期^に 対 する影響^につ い て比 較 検 討 すること を意図 し^て本 研 究を行^っ た.

対 象^{お よ}び 方 法

Ⅰ^. 実験 動 物

脳波一 頸 筋^の筋 電 図, 眼 球 運動な ど を誘導 する電 極を慢 性^に 植^え込^{ん だ}成 熟^{ネコ1 3}匹, 体 重^2.5‑^{3.5 k}g を 用いた. 動 物^は温 度調 節さ れ た飼 育 室^で1 2時 間^の明暗周期で飼 育さ れ, 毎 朝⁹ 時

に給 餌, 給 水^ほ自 由摂 取^{と し た.}

Ⅰ^. 電 極の植え 込 み方 法

電 極植え込み方 法は Ya m agu chi ら^{1 丁) の}方 法^にし た がい_, 皮 質脳 波 記 録用 ネ ジ電 極を 両側 大脳 半 球^の前^{お よ び}後^S 状回^に 植え込み, 同心針 電 極を背 側 海 馬 (do r s aI h ip po c a mpu s,

D H I P P), 中 脳 網 様体 (^{mid br ain r etic ula rfo r m atio n,}M R F ) な ら びに視 床^の外 側 中^心核 (^{n u cle u s c e ntr alis late r alis}.C L) ^に植え 込ん だ^. 電 極^の挿入 はJa sp^{e r} ら^{18 }の ア} トラス にし た が^いょ 東 大 脳研 式 脳定 位 固定 装 置を用^いて行^った.

Ⅲ^. ポ^t｣グラ^フ記 録

ポ リ グラフ記 録^はt 電 極^の植^え込^み手 術 後²週 間 以^上の期 間 を おいて か ら始め た^{. 】} 方 向ガラス を前 面にと り^つけた観 察 箱

の中に動物を 入 れ観 察を行った. ポ リ グ^{ラ フ}記 録には1 4素 子イ

ンク書 き 多用途 脳 波 計 E E G 41 42 (日本 光 電, 東 京) を 用^{い て}

1^.5c m/^{s e c の}紙 送り速 度で紙 記 録し, C L 刺激^によっ て皮 質,

皮質 下^に誘 発さ れ る漸 増 反 応 (^{r e c r uitin}g r e spo n s e) ^{を ブラウン} 管^で観 察する と ともに_, 磁 気 記 録 装置^に記 録し, 後日の検 索^に 供^{し た. 一} 方, 背 側 海 馬 脳 波^を, 1 ^‑1 0 Hz の帯 域^の披^を】 1 Hz

ご とに浦波 する帯 域^{ス ペ}ク ト^ル分 析装 置^に接 続して周 波 数 分 析 を行^い, そ^の債 分値を連 続イ ンク書 き 記録した^.

Ⅳ^. 実 験スケ ジュ

ー ル

実 験ス ケジュ ^ー ルは一 午 前9 時 頃^に動 物^に給 餌し, 午 前1 0時 頃^に電極^を装 着, 午 前^{1 0}時^{3 0}分 頃^に入隠 す^{るの で}, 最 初^の紡 錘

l 1 1 1 1I 】V

W■q仙 叶】 Or o一山 …" Spl nd =【9■▲h ●P●lo■･^{■ 肘● l ■一 山}■l●●○^{11 亡■l}

㍑㌫ ^…叫 町 中^{佃 … 一}坤^{… 叫拙}碑冊 ^･サ^{瀬棚 心}

｣∨ 岬 { 叫 函叫 血 ^･叫 神山 小〜 V血 叫 小竹^{｣ 岬 佃 冊 佃一.､･}

R帥一叫 刷 仰 瑚 畑 恒 珊瑚^{伸 し冊 冊 榊紳 輔佃 軸 咄}

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E(〕G

R∈S戸

柵 叫⊥〜叫 山^一J巾

F ig^.1^. Sche m atic r epr e s e nt_atio n of poly gr aph ic pa.^{t te r n in}

W akefuln e s s a nd v a rio u s sle ep ^stage s^. T he hip po c a m p^al

rhy thmic a cti vit y du ring the pa r ado xical sle ep ^stag^{e a n}d

W akefuln e s sin L‑^{a nd R‑hip po c a m pu s le ads. L, left ; R,}

right ; A S G, a nte rio r sigm oid g yr u s; M S S G, mid dle S upr a Sylvia n g yr u s; V HI P P, V e ntr al h ip po c a m pu s; D H I P P,

do r s al h ip po c a m pu s

.^{; C L, n u Cle u s c e ntr ali亭}､^{Iate r alis; E M G,}

ele ctr o m yogr a m ;∴E CiG. ele ctr o o c ulogr a m ; R E S P, r e SPir ati^‑

O n^.

波 (^spind le) の出 現^{か ら ポ リ グラフ}記 録を開 始し, 2 時 間の記 録 乳 牛後1 時3 0分頃^に生 食^{を NaC I と して1 m}g/^kg ま た ほ薬 物を^いずれも 伏 在 静 脈 内に投 与^{し た. トリアゾラムほ}原 末を プ

ロ ピレ ン グ リ^{コ ー}ル に溶 解し, 日常 臨 床に使用する量を考慮し て,0,00 3m g/^kg ^‑0･0 2m g/^kg を^, ゾ^{ピ ク ロン につい}て は原末を

エ チ ル ア ル ^{コ ー} ル : プ^ロ ビレ ソ グ リ^{コ ー} ル = 1 : 4 の溶 媒に溶 解し, 0^･4mg/^kg ^‑0^.8m g/^kg を, ゾル ビデム につ いて ほ原末を 生 食^に溶 解して 0^,3mg/^kg と し て投 与し た^. 注 射 後6 時 間ポリ グラムを記 録し た後, 採血 し て実 験を終了 した.

V . ネ^コの睡 眠 ^･ 覚 醒 状 態の分 類

ネ^コ の睡 眠 ^･ 覚 醒周期を ポリグラ ム の パタ ^ー ンか ら, 覚醒 期 (^{w akefuln e s s sta}ge), 微睡 期(d^{r o w s}in e s s stage), 紡 錘 波^･徐 披 睡 眠 期 (^spind ling ^{a n}d slo w‑^{W a V e Sle e}p stage), 逆 説 睡 眠 期 (pa r ado xic alsle ep sta.^{ge) の4 期に大 別した1 9 ). 逆 説 睡 眠期はヒ}

トの速^い眼球 運 動(^{r a}pid eye m o v e m e nt, R E M) ^の認め ら れ る R E M 睡 眠期に相 当するも^のである^. 各 期^のポ リ グラ ムほ図1 に示 し た と お り であ^る. 各 期^の判 定^の際^は, ポ リ グラ ム以 外^に 行 動 面^の情 報 も利用 し 判 定し た^. 睡眠薬 投与 前^の睡 眠^･ 覚 醒 周期^には個 体差があり, ま た 同 ^一個 体^でも 実験^{日によ る}差 異^が み ら れ る が, 通 常^の実 験日^にお^いて ほ紡 錘 波が出現し ほ じめて か ら^の2 時 間 中^に, 覚醒 期か ら逆 説 睡眠期^にま で至る経 過を 2 ^‑ 4 回繰^り返 す^のが通 例^であ^る.

各 期^{のポリグラムの}特 徴をあげる と, 覚 醒 期^には動物ほ常^に 開 眼し て お り, 皮 質 脳波^{で ほ}低 振 幅 速 波^{が み ら れ}, 背 側 海馬 脳 波^{では 3 Hz} 前 後^の∂律 動 波が ほ ぼ連 続し^て出現 する^. 微 睡湖で ほ常^に落ちついた状 態^で開 眼して いる が, 時^{に 一}過 性^に開眼 す ることも あ^る. 皮 質 脳波^{上 5 ‑6 Hz の}低 振 幅^で不規 則な徐波^が 出 現し, 海 馬 脳 波で は律 動 性が失わ れ, 高 振 幅^の 3 Hz 前 後^の徐 波^と速 波^{が 入 り ま じっ た}脳 波^{が み ら れ}, 紡 錘 波 ^t 徐 波 睡 眠期^で

は, 動 物は うず くま る か横た わ る姿 勢を と り開 眼して いる^. 皮 質 脳波で は 1 3 Hz の紡 錘 波と 不規 則な徐 波が み られ, 海 馬脳 波

でほ 不規 則な高 振 幅 徐 波^が出 現 する^, 逆 説 睡 眠 期^にほ, 動物^ほ ぐ^った り と横 臥した状 態^にある^. 皮 質脳 波で は低 振 幅 速 波化,

海 馬 脳波^{では 4 Hz} 前後^の律 動 性^β波^の連 続,筋 電 図^でほ頸筋 筋 活 動^の消失が認め られる^.

Ⅵ. 血中濃 度

基 礎資 料を得る た め^に, ネ^ン ブタ ^ー ル 3 5m g/^kg 腹腔 内投 与 で麻 酔し た雑 種 成 熟ネ^コ1 2 匹, 体 重2^.5‑^{3.5 k}g を 用^いた^. 薬物 は, ト リ ア ゾラム 0.0 2m g/^kg ま た は ゾ^{ピ クロ ン}0.6mg/^kg を大 伏 在 静 脈よ り2 0秒で静 江し, 外 頸 静 脈よ り, 注 射 後2 分, 3 分, 5分, 7 分, 1 5分, 3 0分, 1 時 間, 以後¹時 間^おきに 6時 間ま で採血 し, 薬 物血中濃 度^の時 間 的 推 移を, 高 速 液 体^{クロ マ}

トグラフ ィ ^ー 法で測 定した^.

Ⅶ. 使 用薬 物

ベ ン ゾ ジア ゼ ピン系 睡 眠 薬である ト リア ゾラ ム(^tria z ola m) は 日本^アップ ジヨ ン( 東 京)^{か ら}, 非^{ベ ン ゾ ジア ゼ ピン}系 睡 眠 薬 である ゾ ピク^ロ ン(z opiclo □ e) は中 外 製薬 ( 東 京) か ら, ゾ^ル ビ デ^ム(^{z oI}pide m) ほ藤 沢 薬 品 ( 大 阪) か ら, そ れぞ れ 原 末の提 供を 受 け∴注 射 薬を調 整し た^. 対 照と して生 食を大塚 製薬 ( 鳴 門) ^か ら購入 し て使用 し た^. 他^の試 薬はす^べて特 級ま た は高速 液 体^ク

ロ マ ト グラ フ_ィ ^ー 用 を使 用^した.

Ⅷ^. 統 計 処 理

4 つ の睡 眠 段 階^の各 出現 率 (^百分 率) ^{お よ び}注 射 後^の逆 説 睡 眠の出現滞^時を算 出し■, 統 計学 的^に検 討した^. 出 現 率^ほ∴注 射