睡眠 覚 醒周期 及 す抗う 薬 影 響

64 2 金 沢大 学 十全 医 学傘^{雑誌 第91巻 第4号 6 4 2 ‑6 54} (19 82)

ネ ^{コ の} 睡 眠 ^･ 覚醒 周 期 ^に及 ^ぼす 抗 う ^つ 薬 ^の影響

金 沢大 学 医学 部 神 経 精神 医 学教 室⁽主任^: 山 口 成長 教 授)

山 口 成 長

福 井 大学 教 育学 部心 理学 教 室(主任^: 藤沢 清 教授)

中 村 圭 佐

金沢医 科 大学 神 経精神 医学 教 室(主任^: 鳥居方策 教 授)

平 口 真 理

富山 市 民病院神経 精神 科(科長^: 草野 亮 博士)

吉 本 博 ^昭

( 昭和^{5 7}年⁸ 月^{3 1}日受 付)

睡 眠^･覚 醒機 構に対す る抗う^つ薬^の影 響を み る た め^に, 脳 内^に慢 性^に電 極を植え 込 ん だ ネ^コ8 匹 が 用^いら れ た. 各 種抗う^つ薬 (そ れ ぞ れ 1 ^m g/kg) ^およ び ^m etha mpheta min e (0^･5^m g/k_g) ^の睡 眠^･覚醒周 期に及ぼ す影響を, 静脈 内注 射 前²時 間, 注 射後4時 間に わ た り ポ リ グ ラ^{フ に}て検 索し た^･ 睡 眠^･ 覚醒 周 期を覚 醒期, 微睡 軌 徐 波睡眠期, 逆 説 睡 眠期の 4期^に分 顆し, 薬 物 注射 前後の^これ ら各 期の出 現覿 出 現回数 平 均持 続 時 間, 注 射 後の出現 潜 時な ど を算 出し, 推 計 学 的検 討を加え た^･ そ の結 果,imipr amin e

は徐 波睡 眠期の出現 率の増 大を来た し, 覚 醒 期を減 少さ せ, 逆 説 睡眠期^に対し て は そ の出現を抑 制する傾 向を示 し た^.これ ら^の効 果は注射 後2時 間を経る と弱ま り,注 射前の状 態^に戻る傾 向を 示 し た･A mitrip t ylin e

は同じ く徐 波 睡眠 期を増 加さ せ る が, そ の効 果の持続 性が強く, ま た逆説 睡眠期を注 射 後2 時 間で は抑制 し^, 2 ^p 4 時 間で は増 加さ せ る点で i mi pr a min e の場 合と異なった･ Trimipr amin e は注 射 後3 0分間^に徐波 睡 眠期を増加さ せ た が, そ れ以後には明瞭な効果を 示 さ な か^っ た･ N iala mide は覚 醒期^の出 現回数を増加 さ せ, 不 安 定な睡 眠^･覚 醒 周期と な る傾 向を 示 し た が, trimipr a min e と と もに どの測 度にも推 計学 的^に意 味のある変^{化は認め ら れ なかった. M etha mpheta min e の影 響は,覚 醒期の顕 著な増 加で特 徴づ け ら れ た･}

この よ う^に, 抗う^つ薬の少量 静 注という今回 の実験 手 続き は, 睡 眠^･ 覚醒 周 期^に及 ぼ す影響の薬物 相互間

の差 異を明ら^{か に}す る^{の に}有 効な方 法で あ り, かつ睡眠^･覚 醒 周 期^の変 化を み るには, 各 期 (^stage) の出 現 率^が最も弁 別 力が強^い測度で あ る^こと を立証し た.

K ey ^{w or}ds A ntidepr e s s a nts, Sle ep^{‑W a}kefuln e s s cy^cle, P ol_ys o m n og^{r a}ph_y,

Inhib itio n of _pa r ado xic al sle ep^, Cat

種^{々 の}精神 疾 患^{に お い て}見ら れ る重 要な症 状の ^一 つ 夜 睡眠脳 波 記 録 法を 用^いて, 躁う^つ病, 精神 分裂病^の と し て睡眠障害が あげら れ る. 躁う^つ病 ( 感 情病) ^に 臨 床 経過と 睡眠 障害^の変 化との相 関を 明 ら^{か に}し て^い おいて も睡 眠 障害は注 目さ れ, 他^のさ ま ざ ま な精神 症 る.

状の経過^にと も な^って, 睡 眠 障 害が軽 減あ る^いは悪化 わ れ わ れ も､ 睡 眠障 害が躁うつ病^の症状形成^に重 要 す る^こと は よ く知ら れ て^いる事 実で あ る.Snyde r^l)も終 な役 割を演ず る ものと考え, 治療に際し て抗う^つ薬が Effe cts of Aⁿtid^e_p^{re s s a n}ts o n the S le ep^‑W ak efuln e s s C_ycle in C ats･ N ari y^{o s}hi Y^a･

m ag^{u c}hi, Dep^{a r}t^{m e n}t of N e u r op^sy^chiatry (^{D ir e cto r : Pr of･ N ･ Ya m agu chi})^{, Scho ol of} M edicin e_, K a n aza w a U ⁿiv e r si_{t y ;} K eis uke N ak a m u r a, D ep^{a r}t^{m en}t of P sy^ch olog y (^{D ir e c･}

to r : Pr of. K . Fuj^{is a w a})^{, Fa c ul}t y ^of E du c atio n _, Fukui U niv e r sit y ; M ari H ir ag^{u c}hi,

Dep^{a r}tm e nt of N eur op^sy^ch iatry (^{D ir e cto r ‥Pr of･ H ･ To rii})^{, K an a z a w a M ed ic al U niv e r･}

si_{t y} &: Ⅱir o ak i Y o sh im oto, D ep^{a r}tm e nt of N e u r op^sy^ch iat^ry (^{Dir e cto r : Dr･ R･ Ku s an o),} Toy^{a m a} M unici_pal H o spital.

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効果 を も た ら す^のも, そ の 睡眠障 害の改 善によ る と^こ ろが大き^いので あ ろ う と考え, 睡 眠^･ 覚 醒機 構^に対す る抗う^つ薬の影響^{に つ い て}, これ ま で動 物 実 験で種々

の側面^から検 討し て き た^{2 ) 3)}.

本論文で は, 各 種 抗 う^つ薬^の睡 眠^･ 覚 醒機 構^に対す る作用 磯序^の解明^にあ た り, その基 礎 的 資料を成す も のと し て, 抗う^つ薬が睡 眠^･ 覚醒周 期^に対し て^{い か}な る影響を も た ら す^{か に つ い}て検 討し た. す な わ ち, 慢 性^に脳内^に電 極を植え 込 ん だ ネ^コを 用^い, ポ リグラ^フ ィ的^に睡眠^･ 覚 醒周 期^の変動を記録 ^･観 察し, これ^に 対する抗う^つ薬 投与の影 響を検 討し た. この種の従 来

の研究で は

.^{ヒトの臨 床 的な投 与 量と は か な りへだ た り}

のある大童 投与^によ る も の が多^い点が指 摘さ れ る^べき 問題点で あ る. 本 実験で は大 量 投与^■を避け, ヒトの臨 床^{の 1} 回の投与 量^に近^い量を 用^い, さ らに静 注す る方 法を用^いてこ の点の改 善を計った^. ま た, 睡眠^･ 覚 醒 周期^の変動を適 確^にと ら え る た め^に, 数 種の測 度^に関 して計測し, 推 計学 的^に検 討し た. これ らによって_,

各種抗う^つ薬の作用の特 徴を明ら か^にし う る ものと考 え た｡

対 象^右よ び方 法

脳波, 頸 筋^の筋 電 図, 眼 球運動記 録 用の電極を慢 性

に植え込 ん だ成 熟ネ^コ8 匹 を用^いた. 電 極 植^{え 込 み}方 法^の大要は Ya magu ch i ら⁴⁾の論 文^に記 載さ れ た方法^に 従った^. 皮質電 極は, 直 径2 m m の ステ^{ン レ ス}鋼^のネ ジを用^い, 両側の運 動領 (^{a nt}e rio r si_gm oi d g yr u s),

体 性感 覚 領 (po ste rio r sigm oid g yr u s), 連 合 領 ( mi dd le s up^{r a s}ylvia n g yr u s) ま た は視 覚領 (po s^‑ te rio rlate r alg yr u s) ^に, 頭蓋 骨を通し て硬膜上に植

え 込 ん だ. 不関電 極は ほ ぼ 正中^の前頭 洞^上壁に_, ま た 接地用電 極^は後頭 部^にそ れ ぞ れ^ステンレス鋼^のネ ジ を 植え込 ん だ｡

深部電 極^には紙型^{ル ンバ ー ル}針^にエナ メル線を挿入 し, エポ キシラ イ ト を焼き付け て絶 縁し た同心針電 極 を用^い, 背側 海 馬, 中脳網 様 体, 視 床の外 側 中心核 ( Nu cl. c e ntr alis late r alis, C L と略す) お よ び外 腹 側核( Nu cl. v e ntr alislate r alis, V L と略す) に植え 込 ん だ｡ 深 部 電 極^の挿入 はJa sp^{e r} & Aj^{m o n e}‑

Ma r s a n^{5 )}と Snide r & N ie me r⁶)の脳 図表^にも と づ き,

東大脳研 式脳 定位 固 定 装 置を 用^いて行^っ た.

筋電 図記録用には細^い7 芯の ど^{ニ ー} ル被 覆 線^の先 端 をル ^ープ状^にし た電 極を 用^い, 両側 頸筋に植え 込み,

また 眼球運動 記録用 と し て同様^の電 極を両側 外 皆の外 方皮下に植え 込 ん だ. これ らの電 極^からの導出線は す

ぺて プラグに^ハ ンダ付け し, そ れ を歯 科用合 成 樹月旨に より頭 蓋骨^に固 定し た.

慢 性 実験は, 電 極 植え 込 み手術 後2週 間 以上の期 間 を おいてから始め た.

一 方向ガ ラスを前面^にと り^つけ

た観 察 箱の中に動 物を 入 れ､ 上記の プ ラグに ソケット を接 続し, さ ら^に心 電 図お よ び呼吸 曲線 記 録用電極を 装 着し て行った. 動 物は実験 中, 箱 内を自 由^に運 動し う る状 態にあった｡

脳 波, 心電 図 (E K G), 筋 電 図 (E M G), 眼球 運 動 (E O G), 呼 吸運 動な ど の ポ リグラム記録^には,1 3素子 のイ ^ンク書き多用途 脳 波 計を用^いて紙 記録し, 同 時に ブ ラ ウン管で観 察す る と と もに, 必 要^に応じ て磁 気記 録 装置^に記録し た.

抗う^つ薬と し て は imipr a min e, a mitrip t ylin e, tri^･ m

i pr amin e, ni al a mide およ び中枢 刺 激 薬と し て

m etha mpheta min e を使 用し,注射 量^はヒトの臨 床^の1 回^の投 与 量^に近^い値と し, m etha m pheta min e を0^.5

m g/kg と し た以外は, いずれ も 1 m g/k_g の割合で伏 在 静 脈 内^に注射し た.

ポ リ グ ラム記録 時 間は, 電極 類を装 着し た動物を観 察箱に入 れ て十 分に慣ら し た後, 記録を開始し, 最 初

に出 現す る紡 錘 波を基 準^にし て注 射 前2時間, 注 射 後 4 時間と し た. 実 験は各薬 物^{に つ い}て 5 匹, 計2 5 回行

った が, 対 照 実験と し て, 抗う^つ薬を含ま な^い溶 媒の み を注射し て記録 観 察す る実験も あ わ せ て行^い, ま た 同^一 ネ^コに つ いて実 験を行う場 合^には, 各薬 物^の注 射

に少な く と も 1 週 間の期間を^{お い}た^.

結 果^の整理方法は ネ^コの障 眠^･ 覚 醒周期を ポ リ グ ラ ム パタ^ー ンか ら, 覚醒期 (^w akefuln e s s stage), 微睡 期 (dr o w sin e s sstage), 紡錘 波^･徐 波睡 眠期 ( 以下 徐 波睡眠 斯slo w ^‑ W a V eSle ep stage と略す), 逆 説睡 眠 期 (pa r ado xic al sle ep stage) ^の4 つ に大 別し た ( 山

口ら) ⁷⁾. 各 期 (stage) のポ リ グ ラムは図1 に示 し た と お り^であ る^. 各 期^のポ リ グ ラム の特徴は, 覚醒期で は皮質の低 電 位 速 波と背側 海 馬^にお け る 4 H z前 後の 律 動的β波^の連 続 的 出現 で あ り, 微睡期で は皮 質^に5

‑ ^{7 Hz の β}波^の群 波が見ら れ, 海 馬^♂波^の律 動性が 失な わ れ,3 Hz 前 後の高振 幅徐 波^に速 波が混 在す る^パ タ^ー ンが見ら れ る.徐 波睡眠期^では皮質^{に 1}2 ^‑ 13 Hz の

紡 錘波の出現 が特徴 的^{であ り}, 皮質^･皮 質 下^に不規 則 徐 波が出現し,海 馬^にも¹… ^{2 H z の}高振 幅 徐波と そ れ に重畳す る速 波が見ら れ る. 逆 説睡眠 期で は皮 質脳 波

の低電 位 速 波化と, 海 馬の 5 Hz 前 後の律動 的なβ波

の連続し た出現が特徴^であ り, さ らに頸 筋 筋電 図^の消 失, 急速 眼球 運 動の出現な どの諸特 徴が認め ら れ る.

ポ リグラム パタ^ー ンを 分類し た後, 各期の出 現率,

出現 回数, 平 均 持 続 時間およ び注射 後^の各 期の出現 潜 時を算 出し, 推 計 学 的^に検 討し た^.

64 4 山口 ^･ 中村^･ 平口^･ 吉本

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Fig^.2. Plot ting ^of the sle ep ^‑ W akefuln e s s cycle du ring tw o ho u r s befo r e a nd fo u r ho u r s afte rth^e intr a v e n o u s inj^{e ct}io n of imi_pr a min e(1 m g/kg)^･ T he r e s ults of fiv e e xpe rim e nts a r e s u m m a riz ed iⁿ

o n e diagr a m. T he a r r o w indic ate stheinje ctio n of dr ug^■ T hefollo wiⁿg ^ab br e viatio n s a r e u s ed f^{r o m} F igu r e s2to 6: W , W akefuln e s s stage; D･dr o w sin e s s stage; S･Spindling & slo w ^M W a V e Sle ep ^stage

(^Slo w ^‑ W a V e Sle ep ^stage); P,pa r ado xic alsle ep stage･