系薬物) 影響 対す 向精神薬(主 海馬律 動 波 睡眠 覚 周期

4 5 2 金 沢 大学 十 全医 学 会 雑誌 第8 8巻 第2 ^･ 3 号 45 2 ^‑4 87 (1979)

ネ ^{コ の}海 馬律動^{波な らび に 睡 眠 ｡} 覚醒周 期 ^に 対 する 向精 神 薬 ( 主^{に B e n z odia z ep ine}

系薬 物) ^の影 響^{に つ い て}

金沢大 学 医 学 部 神経 楕 神けミ学 教 室( 主 任^: 山^l｣成 良教 授) 金 沢医 科大学 神 経精神商学 教 室( 主任^: 鳥 居 方策 教 授)

吉 本 博 昭

( 昭和^{5 4}年⁵ 月7 日受 付)

な お, 本 論文^の要旨 は第⁶ 回 日本脳 波 ^･ 筋電 図学舎学術 大会(束 京),第7 回目

本脳 波 ^･ 筋電図学会学 術 大会 (仙台)

動 物^の海馬は, 大脳辺 縁 系の中で構 造が単 純かつ相 対 的^に大^であ る^こと も あ^って, 神 経 生理学^t 神経 薬理 学方面 ^の研究に よ く 対 象と して 用 ^い ら れて き た^. 1 9 3 8年, Ju ng ら^{I I}に より家 兎に感 覚刺激を与え

る ことによ りアンモ ン角に5 ^〜 6^c/s e c の規則的な律

動 波^の出現 を観 察し た. Gr e e n ら^2)によ り^{, こ の} 現 象

は 入力刺 激 がいか な る場 合^でも大脳新皮 質^の脳波に脱 同 期化 が存 在Lてお れ ば^これ と は ぼ ^一致して発 現し.

こ の現象は覚醒 と 関連し たpale o c o rtic al a r o u s al

r e a ctio n と して 了 解し う る と 結 論し た^{. つ い}

で, J^{o u v et} ら³⁾によ り^"pha s e pa r ado x ale^" と名^づ け ら れ た時 期, す な わ ち逆 説睡 眠期 間 中^に海馬^で覚醒期 と 同様な 律動 的徐 波が観察さ れ た^. 本 邦^では^, はぼ同 時期^にS h im a z o n o ら^{4 1}は, イ ヌでJo u v et ら が 認 め た と同様^の律動波を観 察し海 馬 律 動波S と名^づ けて い る. その後, 動物^で覚醒期な ら び^に逆説睡 眠期( R E M 期) ^に規則的な β帯 域^の律 動波を 呈 す るこ の現 象 は,

海馬の電気 活 動発生メ カ^ニ ズ^ムの観 点や^, 注意^の集 中 や学習.記 憶な ど^の関連よ り注目 さ れ研 究さ れてき た^.

一方^, 各種^の向精 神 薬が 日常 臨 床 上頻 繁^に使用 さ れ るようにな^った^. し か し. そ の作用機序^の解明につ い ては. 神経 化学 的, 神経 薬理学 的. 行 動 薬理学 的にみ ても 充分と は 言え な ^{い. 一} 般 に神 経 薬理 学 的

に, be n z od ia z epin e 系薬 物^の鎮静 作用 は^.視床下 部.

大 脳 辺縁 系を 抑制す ることによ る もの であ りt 催 眠作

にお^いて発表 し た^.

用 も同^一 機 序^{に よ}る という考え が強^{い51 6 】.} し か し, 大

熊^{7 1}は,同薬 物の睡 眠 ^･覚 醒機 構^に対す る直 接的 作用^の 可能 性も指摘 L て いる^. 1 9 7 1年 竹 島^8Jが ネ^コ で nitr a^‑

z epa m 投 与^{に よ}り海馬律 動彼^の徐液 化を発 見し,周波

数^の変化を指 標と して海 馬^に対す る向精 神 薬^の影響^の 差 異 を 量的に検 討す る道をひら^いた^. さ らに, A dey⁹¹ は. 注 意^の集 中や学 習に際して, 海 馬 機 能^との関連性 を指摘 してお り. 山本^怖は,長 期増 強^の発 見よ り 記憶^に おける海馬^の重要 性を指 摘して いる^.

本研究では, 主にbe n z od ia z epin e 系薬 物5 種の海 馬 律動 故に対す る 徐液化の影 響な ら びにその影響^の持 続 時 間^の検討 を 主 目的と し た. 方 法と して, 従 来は海 馬 律動 彼^の周波 数^の肉眼的 観 察^に限ら れ^{て い}たの で,

本研 究で は帯 域スペ ク トル分析装置 を使用 して , 周波 数 ^･振 幅^の変化 も検索^の対象 と し, さ らに, 睡 眠^･覚 醒 周期^の変 化も 同時^に観 察し. 各 薬 物^の海馬 律動放と 睡 眠 ^･覚醸 周期に対す るそれ ぞ れの影 響^の関連性 も 調

べよう と 意 図 し た.

実験対 象お よ び方法

実 験には 比較 的よ く馴れ た体 重2.1 ^〜 5.O kg の成 熟ネ^コ 2 2 匹 を 用^いた.ポリ グラム 用電 極 植え 込 み手術

に際しては^. Ya m agu ch i ら^{1 1 .},竹 島^{8 }}.武 内^{1 2}切 論 文 な どに記載さ れ た方 法^に従^っ た. す な わ ち^. 電 極植え 込 み 手 術 は^, Pe ntOba rb ital (Ne m butal) 30 ^〜

Influ enc e s of Psy^chotr opic Dr ug^s (^Esp^{e c}iall_y B e nzodiazepin e De riv ativ e s) ^{o n the} H i_{p p}o c a mp^al R h_{y t}h mi c al Slo w A ctivi_{t y} a nd the S le ep^‑W akefulne s s C _ycle in the Cat･

Hiro ak i Yo sh im oto, Dep^{a r}tm e nt of N e u r op^sy^chiatry (^{Dire ctor ‥ Prof･ N ･ Y a m agu ch i})^, K ana z a w a Uⁿiv ersi_{t y} Scho ol of M edicin e a nd D ep^{a r}tm e nt of N e u r op^sy^chiat^ry (^{D ir e‑}

cto r : Pr of. H . T o rii)^{, K an a Z a W a M edic al U niv e r sit y.}

ネ^コの海 馬 律 動披, 睡 眠 覚醒 周 期^と向精 神 薬

3 5^{m g /}kg 腹 腔 内注射に よる麻酔 下^で行なっ た. 頭 蓋 頂を露 出し た後, 皮 質電極と して2m m 直径の ス テン

レ ス鋼^{の ね}じ を 用^い, 硬膜 上に植え 込^んだ. 皮 質脳波 の誘 導 は両側^の運動領 (a nte rio r sigm oi d g yr u s)^. 連合領 ( mi d d le s upr a sylvia n g yr u s)よ り行な^っ た^. 不 関電 極と して正中か ら わ ず かに右 側^の後 頑 結節^の直 前^{に, そ れぞ れ 同}様^のね じ を 植 え込んだ^. 脳内 深 部 電 極には^, ステン レ ス鋼ル ン バ ^ー ル針(細型) に3 4 ゲ ^ー

ジ のエナ メル線を挿入 し, Epo xylite によ り焼 付絶 縁 した同心針 電 極尾使 用し た^. その際. 同心針 電 極^の内 針と外 針^の最先端は 0^.5^{m m の}範 囲のEpo xylite を剥 離 し^,内針 外 針^の極_{問 距}離を約1^{m m} と し た^.以上^のよ う にして作 製さ れ た同^JL^､針 電 極を 深部脳波 誘 導用 あ る いは刺 激 用 と して用^いた.

誘導 部位は^, 主 と して右 背 側 海馬 (^right do r s al hip po c a mpu s,以後R^. D H IP P と 略 す )^, 左腹側海馬 (1^eft v e ntr al hip po c a mpu s.以後L^. V H I P P と略す) で, そ の他 扁桃核.板床 正中 外側 核, 視 床腹側外側 核^, 透 明中隔 な ど^であ る^. 必要に応じて視 床 正 中 外側 核^, 視床腹 側外 側 核^t 透明 中隔^の刺 激 も 行 な^っ た^. 深部電

極の挿入^には Ja spe r ら^{. 31}および Sni de r ら^{1 4 .}の ア ト

ラスに より計測し, 脳定 位 固定には東 大脳研 式 装置 を 用^いた. 特^にR. D H I P P,L V H I P P 電 極 挿 入^に際して は,別人時の損傷 発射( iⁿj^{u r}y d is cha rge) ま た は高 頻度電気刺激に よ る特 異な発 作 彼^の出現 を部位確 認^の 手段 と して利用 し た^.

筋 電 図 記録用^には 両側 頸筋に, ま た 眼球運動記録_用

に は両 側外眼角の側 方 皮 下^に,それぞれ細^い.7芯の ビ

ニー

ル披覆線の先 端を露 出し^. ル ^ー プ状^にま と め^{て ハ}

ンダ付け し た電 極を 植 え 込んだ. これ ら す^{べて の}電 極

は. 細い7芯^{ビニ ー} ル被 覆線に より W in che ste r プ ラ グ^{にハ ン}ダ付 け し^, それ を歯 科用合成 樹 脂を 用い て頭 蓋骨^に固 定 し た.

慢 性実験 を行な う際にはこ の プ ラグ^にソ ケッ トを^っ な ぎ,誘導および 刺 激^はす^べて これ を介して行な^っ た.

また呼 吸曲線は, 飽和硫 酸 亜 鉛 溶 液 を満た し た^ゴム管 を胸部に巻 童^, 電気 抵 抗の変化^{に よ}り描記 し た^. 心電 図 記録用 と して は皿 電極を 左前 股 上部^に固 定し た.

観察箱は1 00 ×6 5 ×6 0^{c m の}木製 ^{ベ ニ} ヤ張 りの箱 で. 前 面^のみ ^一方 向性の ガ ラスをは め込 み. 内 部には 動 物^の行 動_{が 観}察し や す^いよ うに ミ ラーを 取付け, 天 井に は2 0 W 棒 型 蛍光燈 を 2 本 付け^,側 面^に遮 蔽音を 兼 ね た換気扇を取付け^, 床^には 尿尿 排 泄のた めの砂 場を 設置 し^, 動 物が 居 心地よいよ うに務め た^. こ の観 察 箱

は薄暗く, 防乱 冷暖房 装置のあ る実 験 室^に置 か れ た^. 実験は手術後2 週 間 以上を経て, 手 術^の影響^の去^っ

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た と 思 わ れ る頃か ら開 始し た. ま た同^一 ネコを何回 も 慢 性実 験^に用^いる場 合は^, 少な く と も そ^の実験 間 隔を

1 週間以上お く よ うにし た.

実 験は外 的刺激の統^一 を は か る意 附^引も あ り^, 毎週 月曜 日 と し^, ネ^コの睡 眠 脳波^サイ ク ル (^Sle ep E E G

CyCle)^{T 6 J} を考 慮し, 午後1時か ら午 後3 時ま^{で の}間^に

開始 す るようにし た. ま た絶 食な どの影響^】5協 少な く す る た めに観 察 箱に入れ る 2 ^〜 3 時間前に充分 量^の食 餌を 与 え た. ネ^コが 観察箱^に入れ ら れても^, は じ めて の体 験^であ^った り, 発情 期な どで落ち着か ず数 時 間以 上眠 ら ない場 合^には,そ^のネ^コを他のネコと代え る か.

ま た はそ の日の実 験 を 中 止 し た^. し か し普通の場 合, し ば ら く定 位 詮 索行 動 (o rie nting e xplo r ato ry b^{eha vi}o r) を と る が そのう ち横た わ り次 第に動きも 減 り^, 閉 険 し, つ い には眠 り^にお ちいる^.

記録は^. 脳波^に最初に紡錘波が出^てか ら 2 時 間を典 物 投 与前^の対照観 察 期 間と し た が, 逆 説睡 眠期^に稀に 入 ら な^い場 合^, 逆説睡 眠舅削^こ入り終了 す る まで時 間を 延長し た. 薬 物 投 与 後^は, 薬物^の影響を 見 る た め^に通 常 は注 射 後 約4 時 間^ポリ グラムを 記録し た が, 中^には 2 4 時 間か ら 4 8 時 間^にわ た^って追 跡 観 察し た もの も あ

った^. 対鼎 と同 様に薬物 静 注 後4 時間経過 して も逆 説 睡 眠期^の出現 が な^い場合にほ さ ら^に観察 時 間を 延 ば し た^. 4 8 時 間 追 跡^の実験で は. 約2 4 時 間経過 し た時 点

で , 覚 鮭の時 期を見はか ら^って元の ケ ^ー ジ で1 時 間の 食事 時間 をはさ ん だ^. そ の際^, 記 録は中断し た.

ポ リ グラム 記録用紙の紙送り速 度は 主 と し^て

1 ･5^{c m/s e c で}記録し た が^.脳波の波 形^の詳 細を 知 り た

い場 合には 3c m/s e c と し た. な お 用紙上には, 1 分ご

とに そ の時 刻を 記 入 L . 動物^の行 動に変化 を 認 め た場 合に は それ も同 時に記載し た^.

ポリ グラム 記録に は,日本光電 製^の1 3素 子多用 途 脳 波計_{( M E}^‑_{1 3 2 ) を}使用 しインク書き す る と同 時^に, 逆 説 睡 眠期 間 中^の脳波は ^仁脳 波 計か らの出力をソ ^{ニ ー} 製

の礎 気記録再 生装 置_{( D F R}^‑_{3 51 5 )} で記録し た^.

→ 方^, R. D H I P P な^いし L^. V H I P P 脳波^{の い}ず れ か につ い て . 1 ^〜 1 1^{c/s e c の}帯域^の披を 1c/s e c ごとに 慮波す る日本光 電製の岸 域 ス ^ペ ク トル 分析 装置 ( M A F^･5 型改造₎ に接続して,各1 0秒 間^の周 波数 分析 を 行 ない. そ の積 分値 を連 続イ ンク書き し た.

投 薬 方 軌ま, 伏 在静脈 内に薬 物, ま た は対照 と して そ の溶 媒^のみ(^Sha m stim ulatio n) を注入 し た. な お.

稀釈 し^て静注 す る 必要が あ る場 合は. 生 理的食塩水で 溶質 濃 度^の調節を行な^った^.

薬 物 投 与量^. 投 与例 数は 以下のごと くであ る が, 注 射 量 はヒ ト の臨床の1 回^の投 与量に近^い値を体 重kg