与 影 響 中 濃 度 関 す 研究 抗う 慢 薬 性投与 睡眠 覚 醒周期

金沢 大学 十 全 医学 会 雑誌 第1 0 2巻 第6 号 74 9 ^‑7 62 (1 99 3)

抗 う^つ 薬 ^の慢性投 与^{のネ コ の}睡 眠 ^･ 覚醒 周 期^に 与^える影響^{と 血}中濃度^に関す^る研 究

金 沢 大 学 医学 部神 経 精神 医学 講 座 ( 主 任^: 山^口成 良 教 授)

久 保 田 陽 介

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抗 う^つ薬^の臨床 的 抗 う^つ効 果^の作 用 機 序^{の 一 つ と して,} 睡 眠 ^･ 覚 醒^リズムの改 善^に関 与するも^のと考え られる^･ ま た,

抗^うつ薬が そ^の効 果を現 すに は▲

一 般 的に投 与 開 始後1 週 間 以上^の期 間が 必要^であ^{る といわ れ ている･ そこ で}, そ れ ら^の機 序 を明らか^にす^{る た めに}, 脳 内に慢 性^に電 極を植え込ん だ ネ^コを使 用し, 3環系 ^･ 4 環 系抗う^つ薬な ら び に^{ス ル ビ}リ ド^の睡 眠^t 覚 醒 周期と逆 説 睡 眠 期 出現 潜 時^に対 す^る影 響^{を 6 日}間 皮下 注 射後^の静 脈 内投 与( 慢 性 投 与)^{につい て}検 討し た^･ 更^にそ^の結 果を 1 回静 脈 内投 与 ( 急 性 投与) ^の影 響と比較 検 討した^. 慢性 投 与 実験で は, 3環 系抗 う^つ薬^{のイミプラ ミソでは}逆 説 睡 眠期 出現 薄 暗^の延 長が み ら れ, デ^{シプラ ミ ンで は}延 長^の傾 向が み られた が, 逆^に, ア ミト リ プチリン, ク^ロミプラ ミソでは, 短 縮の傾 向 が み ら れ た^. 4環 系 抗 う^つ薬^のマ プ^ロ チリ^ソ, ミ アン セリソで は, 逆 説 睡 眠 期 出現 薄 暗^ほ短 縮^{せ 示 し た.} 抗うつ効 果を持つ抗 精 神 病 薬^{のス ル ビリ ドで は ト}逆 説 睡 眠 期 出現 薄 暗^に変 化は み ら れ な か^っ た^. その結 軋 急性 投 与で は∴逆 説睡 眠 期 出 現清 時 抑 制^の強さの順 序が, ミ ア ^ンセリンと^{ス ル ビ}リ ドを除 き, シ ナプス前部^{での セロ トニ ソとノ ル アドレ ナリンの}再 取り込み阻 害^の 強^さの比^の順^{に 一}致した が, 慢性投 与で はt

一致しな^い結 果が得ら れ た^. そ^{こ で}, 逆 説 睡 眠期 出 現潜 時^に特^に大 き^な変動^{が み} られた, イミプラ ミン, デシプラ ミン_, クP ミプラ ミンでは, 血中濃 度上著 明な蓄積が み られ た^こと か ら, 血中濃 度と臨床 効 果と^の相 関を み た ところ, イ^ミプラ ミ ソ, デ^{シプラ ミソで は}l 直 線 的 相 関, クロ ミプラ ミソで ほ, 曲線 的 相 関^{に 一}致 する結 果 が得 ら れ^{た. マ プロ チリソとミ ア ンセリソで ほ}相 関し ないという 結 果が得られた^･ ア ミト リ プ^チリンと^{スル ビ}リ ドで は, 血中 濃度^に蓄 横は み られな かった. ア ミト リ プチリンによ る逆 説睡 眠 期^の抑制ほ慢 性 投与^{によ り,} 慣れ が生じ る と考え ら れ た^{t い} ずれに しても, 3環 系 抗 うつ薬で ほ, 紡 錘 汲^･徐 波 睡 眠 期^の増 加^{によ る}逆説 睡 眠 期^の抑 制^が臨 床 的^にほ抑 制^{さ れ た}急 速 眼 球運 動睡 眠 期を発 動さ せ よ う とす^る力^{と なって}, うつ状 態^の改 善をもた らす も^の考え られた^. 4環 系 抗 う^つ薬と^{スル ビ}リ ド^の作用 磯序^{につ い て}は, 3 環系 抗 う^つ薬と異な り, 逆説 睡 眠期^の抑制 作 用 以 外^の機 序^を今後 検 討 す^る必 要^がある と考え られ た^･

Key ^{w o r}ds tr l Cy^Clic a ntidepre s sant,tetraCy^Clic antid^epr e s s a nt,S ul_piride,Chr o nic ad ministratio n･

Sle ep^{‑W a}k efuln es s cy^cle

感情 障 害 (躁 う^つ病) ^では, 睡 眠障 害は その基 本症 状^{の 一 つで} あり, 抗 うつ薬^の効 果^{の 一} つと し て, 睡 眠 障 害^の改善がある と 思わ れ る^.

Kupfe r ら^{1 )}ほ 1 9 7 2年 以 来, う^つ病で は 入眠 後^, 急 速 眼球 運 動

(r apid eye m o v e m e nt, R E M) 睡 眠 期が早く出 現し や す^い

(R E M 薄 暗 短 縮) ^ことに注目 し^てお り,

一 方, Vogel ら^{2 )} は

R E M 期^のみ^の選 択 的 断 眠が抗 うつ効 果を持^{つ こ}とに注目 し,

うつ病^に対 す^{る R E M} 断眠療 法^を創 始^し, その抗 うつ効 果は R E M 睡 眠遮 断^によ って生 ず^{る R E M プレ ッ シ ャ ー} ( 抑制さ れ た R E M 睡 眠^を発 動^{さ せ よ}うとする力) ^によ る と考え, R E M プ レッ シ _ャ ^ー と抑 う^つ 症 状 改 善と ^の 間^に用 量 ^一 反 応 相 関 (do s e^‑r e SpO n S e r elatio n ship) がある と発 表した^{3 ).} 3環 系 抗 う^つ

薬^{のイミプ ラミソ}, ク^ロ ミプラ ミン は R E M 薄 暗^を延 長^{せ し} 軋 か^つ R E M 睡 眠 時 間を短 縮せ し め る^{l) 5).} 抗 う^つ薬^{のか か る} R E M 睡 眠 抑制 効 果^が, 臨床 的^にも 抗 う^つ効 果と し て現 れるも

のと考え られる^. と^ころ^で, 抗 う^つ薬が その効 果を現わす^に

はl

一 般 的に投 与 開 始後1 週 間以上の期 間が必 要^である と^いわ れ て^いる. 最 近, Katz ら⁶⁾はt 至適 量^の抗 う^つ薬^が投 与^された 場 合, 4 週 間^で回復 する患 者^におい ては 1 週 間 以内に薬効があ ら わ れ, 症状^の好 転が認め ら れ る と報じて いる^.

そこ で_, 3 環系 ^･ 4環系 抗 う^つ重な ら び^{にス ル ビ リ} ドの6 日 間 皮 下注 射 後^の静 脈 内 注射 ( 慢性 投 与) ^のネ^コ の睡 眠^･ 覚 醒周 期と逆 説 睡 眠 期 出現 薄 暗^に対 す^る影響^を, 従 来^{の1 回}静 脈 内 注 射 ( 急性 投 与)^{丁卜仰 の}結 果と 比較 検 討 する^こと を企て本 研 究を 行^{った. ま た}, 慢 性 投 与 実験 前^{, お よ び}終 了 時^の抗 うつ薬^の血 中 濃 度^{に つい て}も急 性 投 与後2 4時 間^の血中 濃度 代 謝 曲 線^との関 連におい て検 討し た^.

対 象および 方 法

Ⅰ. 実 験動 物

実験^には脳 波, 頸 筋^の筋 電 図, 眼球 運 動な ど を誘 導 す^る電極 を慢^{性に植え込ん だ雑 種の成 熟ネコ1 2軋 体 重2.8 ‑3.8 kg を}

平成⁵ 年1 0月1 2 日受付^, 平 成⁵ 年^{1 1}月^{9 日}受 理

A b br evi ati^{o n s :} A L P, al kalin e pho sphata s e; G O T , gluta mic o xalo a c etic tr a n s a m in a s e; G P T}, ^{gluta mic}

p y^{r u}bic tr a n s ami n a s e; T^‑G T P , T^‑gluta m yl tr a n sp^ep tidase; 5^‑H T, 5^‑hydroxy t^ry p t^{a m}i^{n e}; R^‑C L , righ ^{t n u cleu s}

C,^{e ntr alis late ral is; R E M , r apid eye m o v e m ent ;} 生食^{, 生 理}食塩 水

用^いた. 動物は温 度 調 節^{さ れ た}飼 育 室^{で1 2}時 間^の明暗 周 期で飼 育さ れ た^. 毎 朝⁹時^に給 餌さ れ 水 は自 由^に飲ま せ た^.

Ⅱ^. 電 極の植え 込 み手 術

電 極^の植 え込^み手 術^{は Ya ma}gu chi ら^{I l)}, 安 藤^{1 2}}, 竹 島^{1 3)}, 武 内^{1 4}り^こ記 載^された方 法で行^い, 皮 膚 切 開^の際^には▲ さ らに1 % リ ド^カインによ る局 所 麻 酔^を行^った. 皮 質 脳 波 記 録用電 極と し ては直径 ^{2m m のステン レ ス}鋼^のね じを用^い, 頭 蓋 骨を通し て 硬 膜上に接する よう^に植え込ん だ. 植^え込^み部位^は, 両 側^の運 動 領 (^{a nte rio r si}gm oid g yr u s, A S G) お よ び体 性 感 覚 領 (po ste rio r sigm oid g yr u s,P S G) と L た^. 不関 電極と しては前頭 洞上壁^のほぼ正中に, ま た接 地 用電 極^{と し て ほ}後 頭 結 節の直 前 ほぼ正中^に, そ れぞれ ね じ電 極を植え込ん だ^. 深 部電 極^にほ▲

ス テ ン レス鋼^ルンバ ^ー ル針 (直 径0^.8皿 m l 内 径^{0,5m m}) ^に直径 0･2m m の ^エナ メ ル線を挿入 し, エポ キシラ イ ト(epo xylite) を 焼 付 けて絶縁 処理 を し た同心型 電極を使 用し た. 同^心型電 極^の 外 針^と内 針^の先 端 間 距 離^は約^{1m m で}, そ れぞれ^の先 端よ り約 0･5m m の絶 縁 塗 料を剥 離し た^. これ ら^の深 部 電 極を刺 激 用 あ る^いは深 部脳 波 記 録 用 電 極と し て用いた. 深 部電 極^の植え込み 部 位^は, 刺激な ら び^に導 出部位と し て脳 幹 網様 体^に属 する左 側 中脳 網 様 体 (1eft mi d brain r etic ula^.rfo r matio n, し M R F) ^と視 床 非 特 殊 核^の右 側^正中 外 側 核 (^right n u cle u s c e ntr alis lat_{e r a}lis,

R‑^{C L) に}植え込ん だ^. これ らの深部 電極^の挿入 はJa sp^{e r} ら^{1 5)},

お よ び Snide r ら^{1 6 )の ア}ト ラス によ り計 測を行^い, 東 大式脳 定位 固定 装 置を用^いて行っ た^. 挿入部 位^の正確さ を期 する た め に R^‑C L で は電 気 刺 激^に よ り皮 質に広 汎に漸 増 反 応 (^{r e c r uitin}g

r e spo n s e) ^が誘 発さ れ ること を確 認し た^. ま た右 側背側 海 馬

(rightdo r s al hip po c ar^{m pu s,R‑D H I P P) で は電極 刺入時の損 傷 発} 射 (inju ryd is cha rge)^が出 現す^{ること を そ}れ ぞれ指 標^{と し た.} 眼 球 運 動 記 録用お よ び筋 電 図 記 録 用電 極^{と し て は 7} 芯^のビ^{ニ ー} ル

被 覆 線^の先端を露 出し, 先 端を^{ル ー} プ状^に形^づく^{っ た}電 極を 用 いて, そ れ ぞれ両 側 外 限 角 部 側 方皮 下お よ び両側 後 頸 部 筋 肉 内

に留 置し た^. 以上全ての電 極を ウ イ ンチェ ス タ ^ー (^{W in che st‑}

e r) ^{プラグ にハ ンダ}付 け^し, プラグ を歯 科用^{セメ ン} ト で頭 蓋 骨 に固定し た^.

Ⅲ^. ポリ グ ラフ記 録

ポ リ グラ フ記 掛^ま一 電 極の植 え込み手 術 後2週 間 以上経 過し て か ら行^っ た^. 脳 波 記 録^にはl ウ イ ンチェ ス ク ^ー プラグに脳 波 計^と連結^{さ れ ているソ ケ} ツ † を装着^した. 心電 図記 録は, 左上 肢 内側に固定した電 極よ り導 出した^. 呼 吸 曲線は飽 和 硫 酸亜鉛 溶液を満た した^{ゴ ム}管を腹 部^に固定^したも^のよ り導 出^{した. ポ} リ グ ラム記 録に は 1 4素 子イ^{ン ク}書き 多 用 途 脳 波 計 E E G 41 4 2

(日本光 電, 東 京) を用^い , l^.5c m/^{s e c の紙 送り速 度で}紙 記 録

し, R^‑C L 刺 激^{に よっ て}皮 質! 皮 質 下^に誘 発さ れ る漸 増 反 応を ブ ラ ウソ管で観 察 する と とも^に, 必 要に応じ て磁 気 記 銀 装 置^に 記 録し た. 漸 増反 応 観 察^{のた めの R‑C L の}刺 激^{に はアイソレ ー} タ ^ー 付 き電 子 管 刺 激 装 置 M S E^‑3(日本 光 電) を用い. パ ルス幅

0^,5m s e c の矩 形波を1 0秒 間に連 続8 0回与え た. 脳 波 記 鐘^{は 2 0}秒

を 1 ^エポッ クと して終 始 同 ^一人 物^が視 察に よ り判 読^{し た.}

Ⅳ^. 実 験 室

実 扱室は, 温 度 調 節^され, ほぼ遮 音^され^たうえ 仁照 明は暗く され^た. 内部^{にシ ー ルドルー ムを}設 け, さらに そ^の 内部に ^一方 向ガ ラスを前 面に取り付けた観 察 箱を設置し内部^を蛍 光 灯^で廃

明^し動物^をいれ^た. 実 験 中∴動 物^ほ, ポ リ グラ フ記 録お よ び刺 激のた めの ^一本に束ねら れた リ^ー ド線^が頭部^に接 続されて^いる

が, 観察 箱 内を自 由^に動 き回 れ る状 態にお かれた.

Ⅴ. 実験^スケ ジ^{ュ ー} ル 実験^{ス ケ}ジ ュ

ー ルは, 対 照 実験と し て午 前9時 頃に動物^に給 餌し, 午前1 0時 斯^こ電 極を装 着, 午 前^{1 0}時^{3 0}分 頃に 入眠 するの で, 最 初^に出現 する紡 錘 波 (spindle)を基 準^に し て, 2時 間^のポ リ グラ ム記 録 後, 午 後1 時3 0分 頃に生理食 塩 水 ( 生食) を NaC l と し て 1m g/^kg 静 江^し, そ^の後6時 間^{のポ リ グラ ム}記録 を行った^･ 慢 性 投 与 実 験と して6 日間午後1時3 0分 頃に, 抗う

つ薬1mg/^kg 又 は, スル ビリ ド 3m g/^kg を皮下注 射した. 投与 し た全量^が完 全^に吸収さ れ る と^いう点か ら は, 全^て静注が望^ま しい のである が, 血管を傷め る た め, 途 中^は全 量 摂 取さ れ たこ との確 認^が難 ^しい経^口投 与や , 初回通 過 効 果 (^{fir st‑}Pa S S effe ct) ^の影 響を受 けやす^い, 腹 腔 内投 与 等に比べ て , 静 注^に近

い結果が得ら れ る皮 下 注 射と し た. 7 日 目に午 前1 0時 頃採^{血 し} た後電 極を装 着し, 午 前1 0時3 0分 頃か ら 2 時 間^の ポ リ グラ ム記 録を行^い, 午後1 時3 0分 頃か ら抗 う^つ薬^{1 m} g/^kg 又 ほ, スル ビ リド 3mg/^kg を静 江^し, 注 射後6時 間^{のポ リ グラ ム}記録を行っ

た^. ま た, 対 照 実 験と同^一 スケジ ュ

ー ル で行った山口ら^{T ト 1 0)} の

各 薬物 急 性 投 与 実 験^の結 果^との比 較 も行った^. 慢 性 投与 実 験終 了 後, 午後8 時3 0分 卿^こ採血 し, 採血 し た試 料^に ついて抗うつ

薬^の血中濃 度を測 定し た. さ ら に, 4環 系 抗 う^つ薬^{につ いて は} 実験 前 後^の動 物^の肝 機 能 も 測定し た^. 同^一のネ^コを繰り返し使 用 する時にほ, 少なくとも1 ケ月 以上^の間 隔を置^いた.

Ⅵ. ネコの睡 眠 ^･ 覚醒 状 態^の分 類

ネ^コの睡 眠 ^･ 覚 醒 状 態^{につ い て ほ Ya m a}gu ch i ら^{I l )}や, 竹

島^{1 2)}, De m e nt^{l T )}の詳細な分 類を参 考^{と し た が}, 実 際^にほ一 武

押⁴⁾, O ku血a ら^{1 8)の}記 載^にもと づき, ポ リ グラ ム の パタ ^ー ンか ら, 覚 醒 期 (w akefuln e s s stage), 微 睡 期 (dr o w sin e s s st_age),

紡 錘波^･ 徐 波 睡 眠 期 (^spindling a nd slo w‑^{W a V e Sle epsta}g^e), 逆 説 睡眠 期 (pa r ado xic alsle ep stage, ヒトの R E M 睡 眠 期に相 当) ^の4 期^に大 別し た. すな わ ち, 覚 醒 期^では動 物^は常^に開 眼 し て お り, 行 動 状 態^に対応し た ポリグラム変 化^が得ら れ る^. 動 物は行 動 面で は安 静である か, 落ち着^{い て い}な^いか^の ど ち らか であり, 皮 質 脳 波^でほ低 振 幅 速 扱^が出 現^し, 背側 海 馬 脳 波^{で ほ} 3 Hz 前 後^{の β}律 動 波^{が ほ ぼ}連 続して出 現 する^. 微 睡 期^では常^に 落ち着^いた状 態で閉 限しで^いる が, 時^{にほ 一} 過 性^に開眼 す^るこ とも あ^る. 皮 質 脳 波上 は 5 ^‑6 Hz の低 振 幅で 不規 則な徐 扱が出 現し, 軽 度^の徐 波 化傾 向を認め る^. 海 馬 脳波では β波の連続 性 が悪 く^{な り}, その振 幅^の増 大^が観 察さ れ る よう^にな る ^∴紡 錘 波^･ 徐 波 睡 眠 期で ほ. 動 物ほう ず く^{ま る か}横た わ る姿 勢を と り 閉 眼している^{. こ の}時期^の初 期には座った ま ま開眼^して頭^を垂 れ ていることも あ^{る が}, そ^の後^は必 ず 横 臥し, ぐった り し た姿 勢^{を 示}す^. 皮 質脳 波で は 1 3 Hz 前 後^{の い}わゆる紡 錘 波 群 発お よ び高 振 幅^の不規 則 性 徐 波が み ら れ る^. 海 馬脳 波で ほ 不規 則な高 振 幅 徐 彼^の出 現^が顕 著である^. 逆 説 睡 眠 期に おいて は動 物は ぐった り と横臥し た状 態^にあ^り, 必 ず 頸 部^を床^に落^{と し てい} る. そ^の際^の厳 電 図^は平 坦になって^いる^. 時 折 認め られる筋 肉

のれん締(^twitch ing) と R E M が特 徴 的である. 皮 質 脳 波^ほ覚 醒 期 脳 波^に類 似^し低 振 幅 速 波 化 す^る. 海 馬 脳 波^{に ほ 4 Hz} 前後^の律 動 性^β波が連続 的^に出現 する が, 善 本^柑) が指 摘 する よう^に, 連 続 性^の良さ と周 波 数が増 加 す^る点^で覚醒 期^の海 馬 律 動 波^{と は}異 な る^. ま た, 動 物^の逆 説 睡 眠 周 期^は約9 0分と さ れ る^ヒト^の R E M 睡 眠 周期よ り短 くト 通 常^の実験日^にお^いて は紡 錘 扱^が出 現^し始め て か ら の 2 時 間中^に,

･

†覚醒 期か ら逆 説 睡 眠 期に ま で至