慢性骨髄性 白血病にメシル酸イマチニブを授与した

原 著

慢性骨髄性 白血病にメシル酸イマチニブを授与した11 例の治療成績

石 黒 敦

1･3)

2)

抄録 慢性骨髄性 白血病 (

CML)11

i ma t i ni b

対象は

21

7 3

5 4

6

5

8

2

1

Phi l a de l phi a

( Co mpl e t eCR)

5

Ma j o rpa r t i a l CR

Gr a de3

5

,i ma t i ni b

l m a t i ni b

弘前医学

55:9 5‑ 1 0 0

2 0 0 4

ORJ GI NALARTJ CLE

TREATMENT OUTCOME OFI A4 ATI NI B MESYLATE FOR CHRONI C MYELOGENOUSLEUKEMI A I N llCASES

At s us hiI s hi gur o lI3)

Tomoko Komat s u l)

Kazuf um i Yamagat a l)

Yos hi ko Tamai l), Hi de kiT akam i2) , and

ki hi r o Munakat a l)

Abs t r act El e ve npa t i e nt swi

Phi l ade l phi ac hr omos o me ‑ pos i t i vec hr o ni cmye l oge no usl e uke mi a ( CML)ha ve be e nt r e a t e dwi 仇 i ma t i ni bme s yl a t e ,whi c hi samol e c ul a rt a r ge t e d也e r a pe ut i ca ge n t .Thepa t i e nt swe r ee va l ua t e d f

orhe ma t ol og ica lr e s pons es ,c yt oge ne t i cr e s po ns e s

a ndt o xi ce f fe c t s .Theme di a na gewas5 4ye a r s( r a nge

21 ‑ 7 3yea r s )a ndt hec l i ni ca ls t a gewas8i nc hr o ni c ,2i na c c e l e r a t e d,a nd1i nbl as t i cphas e.Af t e rame di a n f ol l ow‑ upo f11mont hs ,a llpa t i e nt shaveo bt a i ne dhe ma t ol og iC a lr e s po ns e s ,i nc l udi ng90fc o mpl e t ehe ma t o l og iCa l r es po ns e( CHR) .Twopa t i e nt si nc h r oni cpha s ea nd1i na c c e l e r a t e dphas ewhoha dnopr i o r也e r a pya c hi e ve d c ompl e t ec yt o ge ne t i cr es po ns e( Co mpl e t eCR) ,a nd5i nc hr o ni cphas ea c hi e ve dMa j o rpa r t i a l CR.To xi ce f fe c t s o fGr a de3t o4a ppe a r e di n5pa t i e nt s ,i nc l udi ngt hee mpt l O n,t hemus c l epa i n,a ndt hehe ma t ol ogi c a lt oxi c i t y.

Theot he rpa t i e nt swi t houts e ve r et o xi ce f fe c t sc oul dc o nt i nuet het r ea t me ntwi t h i ma t i ni b,a ndpa t i e nt si nc hr o ni c phas ewhowe r ea bl et oma i nt a i nt hei ni t i a ldos ewi t hl e s st o xi ce f fe c t sha ds upe r io rc yt oge ne t i cr es po ns es.

Hi r os a kiMe d.J.55:9 5‑ 1 0 0,2 0 0 4

Ke y wor ds:chr oni cmyel ogenousl e ukemi a;i mat i ni b mes yl at e;hemat ol ogi cala nd cyt ogenet i c r es pons e;t oxi cef fec t .

1)弘前大学医学部 内科学第一講座

2)

3)

1 5

1 2

1 2

1 6

2

3

1) The Fi r s t De pa r t me nt of I nt e ma l Me di c i ne , Hi r os a kiUni ve r s i t y Sc ho olo fMe di c i ne

2) De pa r t me ntofMe di ca lLa bo r a t o r y Te c hno l o gy , Hi r os a kiUni ve r s i t ySc hoo lo fMe di c a lSc i e nc e s

3) Co 汀eS pO nde nc e:A.I s hi gur o

Re c e i ve df orpubl i ca t i on,De c e mbe r1 2,2 0 0 3

Ac c e pt e d丘) rpubl i c a t i on,Fe bma I y 3,2 0 0 4

9 6 石 黒,他

緒 岩

近年,抗癌剤 においては分子生物学的に癌 の 発症 ･増殖 に関与す る因子を同定 し,その因子 のみを特異的な標的 とす る分子標的治療薬が 出 現 してきている.メシル酸 イマチニブ

Gma t i ni b mes yl a t e

i ma t i ni b)

( c hr o ni cmye l oge no usl e uke mi a;CML)

本態である

Phi l a de l phi a( Ph)

BCR‑ ABL

( P21 0 蛋

^1･2) .I ma t i ni b

CML

2 3 7

9 2. 3%

6 4. 1 %

3).

また,従来の治療 の第一選択薬であるインタ‑

フ ェロン

α ( i nt e r f e r o nα ;I FNα)

4･ 5 )

cML

今回,我 々は弘前大学医学部附属病院第一 内 科 にて,

2 0 01

1 2

2 0 03

9

i ma t i ni b

CMLl

11

:4‑2 2

対

年齢 は

21

73

5 4

6

5

8

2

1

Pe r f o r ma nc e s t a t us

0‑ 2

CML

1

3

i ma t i ni b

投 与

方

投 与量 は慢 性期

4 0 0mg

6 0 0mg

1

1

効 果 判 定 基 準

有効性 について治療効果の判定は,国内およ び海外の臨床試験で用い られた評価基準 に従 っ た

3･ 6)

( C o mpl e t ehe ma t ol ogi ca lr e s pons e;CHR)

表 1 患者背景

性別 病 期 梶 糊 ㈱ 間

メシル酸イマチニブ 内服状況

内服期間 ( 月)

前治療歴

期 期 期 期 期 期 期 期 性 性 性 性 性 性 性 性 慢 慢 慢 慢 慢 慢 慢 慢

M F M M F F M F

716534

3

7

12345678

42 16 13 13 日 11 9 4 22 15 13 13 11 8 6 4

休薬後再開 内服継続 内服継続 内服継続 内服継続 休薬後再開

休薬 中 内服継続

200 200 400 400 300 300

2

HY,I FNα な し な し な し な し な し な し な し

M

M F

3 3 1 5 5 2

9 10 11

移行期 移行期 急性転化期

1271734

10 10 4

休薬中 (

HY,I FNα,BU 休薬後再開

00 な し

内服中止 (‑ )

HY,I FNα

Ar a ‑ C DM,I DR,BHAC HY:hyd r o xyur ea,I FNa:i nt e r f e r on

,BU:bus l f

Ar a ‑ C:c yt a r a bi ne,DM:da uno r ubi c i n

I D

:i da mbi c i n,BHAC:e noc i t a bi ne .

白血球数

1 万 /〟

50

/ 〃

CML

4

CHR

5%

1 50 0 /〃

1 0

/ 〟

4

( r e t um t oc hr oni cphas e;RTC)

1 5%

30%

2 0%

4

( c yt oge ne t i c r es pons e;cR)

Ph

た も の を完 全 細 胞 遺 伝 学 的 効 果

( Compl e t e CR)

Ph

じて そ れ ぞ れ 評 価 した

(1‑ 35% :Ma j or pa r t i a lCR 36‑65% :Mi no rpa r t i a lCR , 66

‑950 / 0. ･Mi ni ma l pa r t i a lCR , 96‑1 0 0% :No Res pons e ).

FI SH

Ph

結 果

血液学的効果

表

2

1

8

CHR

に至 った.移 行 期

2

1

RTC

9)

1

CH

1 0 )

11

RTC

5

細胞遺伝学的効果

前 治 療 歴 の な い慢 性 期

2

3,4)

6

Compl e t eCR

6

5

Ma j orpa r t ia l CR

1

5)

Mi ni ma lpa r t i a lCR

Ph

ph

9

i mat i ni b

No Res pons e

1 0

i ma t i ni b

( 4 0 0mg)

i ma t i ni b

CHR

3

表

血液学的効果 と細胞遺伝学的効果

症例 血液学的効果 細胞遺伝学的効果

と到達 までの期間 ( 過)

慢性期

12345678

HR HR HR m HR HR 取 H C C C C C C C C

( ‑)※ l Ma j o rpa r t i a lCR 5 Ma j o rpa r t i a lCR 5 Compl e t eCR 4 Co mpl e t eCR 4 Mi ni ma l pa r t i a l CR 3 Ma j o rpa r t i a lCR 4 Ma j o rpa r t i a l CR 4 Ma j o rpa r t i a lCR 移行期 ･

急性転化期

9 10 日 4 2

NoRe s po ns e Co mpl e t eCR ※ 2

Mi ni ma lpa r t i a l CR CHR:C o mpl e t ehe ma t o l ogi c a lr e s po ns e: 血液学的完全寛解.

RTC:r e t um t oc h r o ni cphas e: 慢性期への回帰.

※1I

FNα にて CHR 状態か ら i ma t i ni b への切 りかえ ( I FNα 有害事象のため).

※2i

ma t i ni b に多剤併用化学療法 ( AdVP) 併用 ( a d r ia myc i n,vi nc r is t i ne ,pr e dni s o l one )

98 石 黒,他

Compl e t eCR

11

,Ph

6 9. 80

Mi ni ma l pa r t i a lCR

有害事象

Na t i ona lCa nc e rI ns t i t ut e ‑ Com o nToxi c i t y Cr i t e r ia

11

1 0

( 9 0. 9%)

3)

Gr a de

i ma t i ni b

Gr a de3

3

1,6

7

( 1 0 0mg)

1,6

7

i ma t i ni b

CPK

.Gr a de3

2 0 0mg

9

Gr a de4

め投与 を中止 した.急激 な腫癌細胞量減少 に 伴 った高尿酸血症や

t umo rl ys i ss ynd r ome

考 察

CML

t (9 ;

Ph

BCR‑ ABL

,ABL

CML

1･2) . I ma t i ni b

6 0

BCR‑ ABL

( pl a t e l e tde r ive dgr o wt hf a c t o rr e c e pt o r ; PDGFR)

( s t e m ce l l f a c t or ;SCF)

C ‑ K it

ンキナーゼ以外は抑制 しないという優れた選択 性を有 している

4･7･8)

従来 の

CML

I FNα

( hyd r o xyur e a;

HY) などが用 い られ るが,多 くは診断後 4‑

5

⁸⁾

HLA

表 3 有害事象

有害事象 慢性期 移行期 ･急性転化期

(n‑8) (n‑3)

Gr a de1 ‑2 Gr a de3‑4 Gr a del 〜2 Gr a de3. ‑4 皮疹

浮腫

頭痛 関節痛 筋 肉痛 好 中球減 少 貧血 血小板減少

1 6 1 1 3

2 ※

Na t i ona lCa nce rhs t i t ut e ‑ Co m onToxi c i t yCI i t e r i a に準ず る.

※ 有害事象出現のため休薬を要 した症例.

非移植症例 の第一選択薬 は I FNα 治療であ る が,細胞遺伝学的効果を得るには通常 1 年以上 にわ た る長 期 間 の 注 射 を要 し,そ の う ち Co mpl e t eCRを達成 し得た症例 は1 0%弱 にす ぎないという治療効果であ った 9) .分子標的治 療という新たな治療概念に基づいた薬物である i ma t i ni b は,既存薬を大きく上回る血液学的お よび細胞遺伝学的効果を示 した.特に,その未 治療慢性期 CMLに対す る第

相試験 ( 中央 値 : 1 9 ヶ月)にお いて は CHR9 5. 3%, Co mpl e t e cR73. 8%という優れた効果を示 した 4) .この 成績をふ まえ,現在では CML治療の第一選択 は造血幹細胞移植か らi ma t i ni b へ と変遷 して きている.

今回当科での未治療慢性期 CMLの治療成績 は, 7 例 中 2 例 の Compl e t eCRで上記報告 4)

より低か った.これは検討症例数が少ないこと に加 え観察期 間中央値が11 ヶ月 と短 い こと, 侵襲性のある骨髄染色体検査を施行せずに末梢 血での FI SH法のみで判定 した症例があるため と考え られた.また,慢性期か ら移行期 ･急性 転化期に進展 した症例では細胞遺伝学的効果が 得 られに くいことが報告 されてお り 1 0 ) ,症例 5 は治療開始時の白血球数が4 0 万/ 〃 1で末梢血中 への芽球出現も認め られ,慢性期ではあるが進 行 した状態であったことも治療成績に影響 した

と考えられた.

我 々の症例では,移行期 ･急性転化期全症例 ( 症例 9 ,1 0 ,ll )に i ma t i ni b 抵抗性が認め ら れ た.耐 性 克 服 の た め 症 例 9 に対 して は, Go 汀e ら1 1 )の報告に従いi ma t i ni bを一定期間休 薬後,高用量 ( 8 0 0mg) で再開 しその感受性の 回復 を期 待 したが無 効 で あ った.症 例1 0 は i ma t i ni b 内服 を併 用 した多 剤 併 用 化 学 療 法 ( AdVP･ ,a dr ia m yc i n,vi nc r is t i ne ,pr e dni s ol one ) を施行 した.一方,症例11 では非血縁間骨髄 移植 を選択 した.耐性克服 に向 けて i ma t i ni b 単剤で高用量 ( 80 0mg)内服への変更,I FNα との併用あるいは A r a‑ C ( c yt a r a bi ne ) との併 用が広 く試み られているが,現在 まで有効な成

績を示す報告は少ない.今後,更なる症例の蓄 積と検討を要すると思われた.

休薬を要 した重度の有害事象は Gr a de3 の皮 疹

例,Gr a de3 の筋肉痛1 例,Gr a de3

の 血液毒性

例で計

症例に認め られた.非血液 毒性のために休薬 した場合は,再投与時に有害 事象の再出現を認めずに内服可能な場合が多い とされるが,皮疹や浮腫 といった有害事象は再 投与 によ り再 出現が認め られた報告 も散見 さ れ 1 2･ 1 3 ) ,本邦においては減量のうえ再開す る施 設も多 くみ られる. また,有害事象のみ られな い少量投与でも治療継続により細胞遺伝学的効 果 を認めた症例 の報告が多 くみ られ るため, 我 々は最少量 ( 1 0 0mg)よ り開始 し有害事象 の再出現に注意 しなが ら初期投与量を目標 とし て徐 々に増量 した.移行期 ･急性転化期症例で 認めた血液毒性は重度であり長期の休薬を要 し た.これは,移行期 ･急性転化期では正常造血 クロー ンの枯渇があ るため,骨髄抑制が重篤 化,遷延化をきた し,重度の血液毒性が出現 し たと考えられた1 4 ) .いずれの症例 も入院管理の うえ頻回の輸血を要 したが新たな合併症なく対 症療法で軽快 した.

I ma t i ni b は国内臨床試験において全例で何 ら かの有害事象出現がみ られたが 3) ,我 々が経験

した症例 においても高率に有害事象を発症 し た. しか し,その多 くは適切な減量 ･休薬ある いは対症療法 により十分に対応で きるもので あった.特に慢性期症例においては,全例で外 来治療継続が可能であ った.CMLの悪性度 と 本薬物の優れた有効性を考慮すると,有害事象 に注意 しなが ら可能な限 り継続投与すべき薬剤 であると考えられた.

今 回,我 々は i ma t i ni b 投与 によ り全11 症例

中 3 症例に Ph 染色体消失というCo mpl e t eCR

を達成 し,その期間 も 1 0 ヶ月以内と短期間に

達成 し得た.血液学的 ･細胞遺伝学的効果が

i ma t i ni b 耐性出現により短期間 しか得 られない

症例もあ ったが,慢性期の症例では全例に一定

の効果が得 られ生存期間の延長が期待 された.

1 00

特に発症早期に CML 慢性期 と診断 し , i ma t i n i b 内服を開始 した症例はすみやかに血液学的 ･細 胞遺伝学的効果が得 られた.症例数が少ないた め統計学的評価はできなか ったが,優れた細胞 遺伝学的効果を得るには慢性期の段階で投与を 開始 し,いかに初期投与量

を維持で き るかということが重要であると考えられた. ま た,早期発見症例に加えて,年齢が若いほど有 害事象 は軽微であ り減量や休薬 は不要であ っ た.慢性期初期 には無症状のことが多いため.

健診 ･献血 といった機会に白血球数増加などの 異常値を指摘された場合には,はやめに医療機 関を受診す るように指導す ること,また,医療 機関においては CML の可能性 も必ず念頭にお いて診断をすすめてい くことが重要であると考 えられた.

文 献

1 ) Fa d e r lS , Ta l pa z M , Es t r ov Z , 0' Br i e n S , Kur z r o c k R ,Ka nt a r j i a n HM.The bi o l o gy o f c hr o ni cmye l o i dl e uke mi a.N Engl∫Me d1 9 9 9;

3 41 : 1 6 4 ‑ 7 2 .

2 ) Sa va geDG,Ant ma n

Ⅰ ma t i ni bme s yl a t e ‑ A ne w o r a lt a r ge t e dt h e r a py.N Engl∫Me d2 0 0 2 ; 34 6: 6 83 ‑ 9 3.

3)

[ GLI UO O O1 9 ].

4 ) 0' Br ie nSG,Gui l ho tF,La r s o nR A ,Ga t h ma nn I ,Ba c c a r a niM,Ce r va nt e sF,Co me l i s s e n J J ,e t a

l.l m a t i ni bc ompa r e dwi t h i nt e r f er o na ndl o w‑

d os ec yt a r a b i ne f o rne wl y di a gnos e d c h r o ni c ‑ pha s ec h r o ni cmye l o i dl e uke mi a.N Engl∫Me d 2 0 0 3; 3 4 8: 9 9 4 ‑ 1 0 0 4 .

5 ) Ka nt a r j i a n H M ,Co r t e sJ E,0' Br ie nS,Gi l esF , Ga r c i a ‑ Ma ne r oG,Fa de r lS,Tho ma sD,e ta l . h a t i ni bme s yl a t et he r a pyl n ne wl y d i a gnos e d

pa t i e nt swi t hPhi l a d e l p hi ac h r omos o me ‑ pos i t i ve c h･ o ni cmye l o ge no usl e uke m ia:hi ghi nc i de nc e ofe a r l yc o mpl e t ea ndma j o rc y t o ge ne t i cr e s p o ns e s . Bl o o d2 0 0 3; 1 01 : 9 7 ‑ 1 0 0.

6)

[ GLI UO O O O 8 ] .

7 ) Dr u ke rBJ ,Lydo nNB.Le s s o nsl e a me d血･ o m t he de ve l o pme n to fa nAblt yr os i neki na s ei nhi bi t o r f

orc hr o ni cmye l o ge no usl e uke mi a.JCl i nI nve s t 2 0 0 0; 1 0 5: 3‑ 7.

8 ) De i ni nge rMW, Dr u ke rB

.Spe c i 丘c t a r ge t e d t he r a pyo fc h r oni cmye l o ge no usl e uke mi awi t h i ma t i ni b.Pha m a c o IRe v2 0 0 3; 5 5: 4 01 ‑ 2 3.

9 ) Oh ni s hiK,OhnoR,To mo na gaM,Ka ma daN , Ono z a waK , Kur a mo t o A , Do hy 班 ,e ta l .A r a nd o m iz e dt r ia lc o mpa nngi nt e r f e r o n‑ a l phawi t h bus u l f a nf o rn e wl yd i a gnos e dc h r o ni cmye l o ge no us l e uke mi ai nc h r o ni cpha s e . Bl oo d1 9 9 5; 8 6: 9 0 6 ‑ 1 6.

1 0 ) Ta l pa zM,Si l ve rRT,Dmke rBJ ,Go l d ma nJ M , Ga mba c o r t i ‑ Pa s s e r iniC,Gui l ho tF,Sc hi f f e rCA , e ta l.

ma t i ni bi nd uc e sd u r a bl ehe ma t o l o g ica nd c yt o ge ne t i cr e s po ns e si npa t i e nt swi t ha c c e l e r a t e d pha s e c h r o ni c mye l o i d l e uke mi a:r e s ul t sofa pha s e2s t ud y.Bl o o d2 0 0 2 ; 9 9: 1 9 2 8 ‑ 3 7.

ll ) Go 汀eME,Mo ha mme dM,El l wo o dK,Hs uN , Pa q ue t t e R

Ra o PN

Sa wye r s C L Cl i ni c a l r e s i s t a nc et oSTト5 71c a nc e rt h e r a pyc a us e dby BCR‑ ABL ge ne mut a t i o n o r a mpl i 丘c a t i o n.

Sc i e nc e2 0 01 ; 2 9 3: 8 7 6 ‑ 8 0.

1 2 ) 池田康夫監修.慢性骨髄性 白血病治療症例集〜

分子標的治療薬/ メシル酸 イマチニブ〜.大阪 :

2 0 0 3.p. 2 3‑ 2 5.

1 3 ) 池田康夫監修.慢性骨髄性 白血病治療症例集〜

分子標的治療薬/ メシル酸 イマチニブ〜.大阪 :

2 0 0 3.p. 4 7‑ 5 0 .

1 4 )

STI 5 71 に よる移 行期 ･急性転化 期

CML

ph 陽性 ALLの治療.血液 ･腫癌科

2 0 0 2 ; 4 4: 8 ‑ 1 5 .