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【警告】
【禁忌
（次の患者には投与しないこと）
】
1．本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療
法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投
与すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。
また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから
投与すること。
2．本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンB
12の投与のもとに本剤
を投与すること。
［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］
3．重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機
能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい。
［「慎重投与」の項参照］
4．多量の胸水又は腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討すること。
［他の葉酸代謝拮抗
剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告
されている。］
5．本剤の投与により、間質性肺炎があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部X線検
査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置
を行うこと。
［「重要な基本的注意」の項参照］
1．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
2．高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある。］
3．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。］
医療関係者用
効能・効果/用法・用量
【効能・効果】
悪性胸膜中皮腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
【用法・用量】
1. 悪性胸膜中皮腫
シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m（体表面積）2 を10分間かけて点 滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。2. 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m（体表面積）2 を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休 薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉（抜粋） 1.本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB12を投与すること。 （1）葉酸 ： 本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は 終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。 （2）ビタミンB12 ： 本剤初回投与の少なくとも7日前に、ビタミンB12として1回1mgを筋肉内投与する。その後、本剤投与期 間中及び投与中止後22日目まで9週ごと（3コースごと）に1回投与する。 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 1.術後補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。 2.悪性胸膜中皮腫においては、がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。 3.切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌においては、扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結 果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行うこと。［添付文書「臨床成績」の項参照］ 4コース目 維持療法2コース目 葉酸 ビタミンB12 ステロイド ＊1 ＊1 ＊1 アリムタ ＋ シスプラチン 葉酸として１日１回0.5mgを連日経口投与 20日間休薬 アリムタ初回投与の 7日以上前 2コース目 1コース目（21日） 1週 2週 3週 3コース目 初回投与日 投与日 投与日 投与日 投与日 （アリムタ単剤） １回1mgを 筋肉内注射 9週ごと アリムタ最終投与日から 22日目まで 投与日 （アリムタ単剤） 投与日 （アリムタ単剤） アリムタ最終投与日から 22日目まで 維持療法 1コース目 初回化学療法 前投薬 維持療法＊2 ＊1 ステロイドの投与は患者の状態に応じて担当医が判断する。 ＊2 初回化学療法の効果および副作用の状況に応じて、維持療法を実施するか担当医が判断する。 維持療法 2コース目 維持療法 1コース目 病状がコントロールされている 場合、可能な限り継続する。アリムタと葉酸・ビタミンＢ
12の投与スケジュール
（例：アリムタ+シスプラチン併用療法およびアリムタ単剤維持療法）
アリムタ：500mg/m2を 10分かけて点滴静注（
）
全生存期間：Non-Squamous＊患者 対象と方法 対象（症例数）と投与方法
海外第Ⅲ相試験の概要
アリムタ＋シスプラチン併用療法と ゲムシタビン※＋シスプラチン併用療法の 多施設共同無作為化臨床試験（JMDB試験）（海外データ） アリムタ＋シスプラチン導入療法後の アリムタ維持療法とプラセボの 多施設共同無作為化臨床試験 （PARAMOUNT試験）（海外データ） 副作用 副作用 全生存期間：無作為割付後［副次的評価項目］ 維持療法の無増悪生存期間［主要評価項目］ 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 6 12 18 24 30 生 存 率 ︵ ％ ︶ 生 存 期 間（ 月） AC群 GC群 11.8ヵ月 （10.4-13.2） AC群 10.4ヵ月 （9.6-11.2） GC群 生存期間中央値 （95％信頼区間） 調整ハザード比 （95％信頼区間） 0.81（0.70-0.94）P=0.005 生 存 率︵ ％ ︶ 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 無 作 為 化 後 期 間（ 月） 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 プラセボ群 PEM群 PEM群 プラセボ群 追跡患者数 359 180 235 103 272 131 333 169 166 65 200 78 138 49 79 23 105 35 15 8 43 12 0 0 2 3 13.9ヵ月 （12.8-16.0） PEM群 11.0ヵ月 （10.0-12.5） プラセボ群 生存期間中央値 （95％信頼区間） 未調整ハザード比 （95％信頼区間） 0.78（0.64-0.96）P=0.0195 無増悪生存率 ︵ ％ ︶ 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 期 間（ 月） 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 PEM群 アリムタ群 プラセボ群 追跡患者数 359 180 97 16 139 33 215 75 47 7 67 9 32 6 16 2 22 4 5 0 10 0 0 0 4.4ヵ月 （4.1-5.7） PEM群 2.8ヵ月 （2.6-3.0） プラセボ群 PFS中央値 （95％信頼区間） 未調整ハザード比 （95％信頼区間） 0.60（0.50-0.73）P<0.001 プラセボ群 ＊ 本文献のNon-Squamousとは組織型が腺癌と大細胞癌を合わせたものです。 ※［本邦におけるゲムシタビンの承認用法・用量］ 通常、成人にはゲムシタビンとして1回1000mg/m2を30分かけて点滴静注し、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。Paz-Ares LG, et al: J Clin Oncol 31 2013: 2895-902
［利益相反 ：本試験は Eli Lilly and Company社の支援により実施された］ ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org.
目的：アリムタ＋シスプラチン導入療法後の維持療法として、プラセボに対するア リムタの PFS & OSの優越性を検証する 対象：Ⅲ B/Ⅳ期の非扁平上皮非小細胞肺癌、ECOG PS 0-1、導入療法前に術 後化学療法を含む全身化学療法歴がない、アリムタ＋シスプラチンによる4サイクル の導入療法を完遂し、X線画像で CR/PRまたは SDの効果が得られた患者539例 試験デザイン：多施設共同プラセボ対照二重盲検ランダム化第Ⅲ相試験 方法：無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）の解析はカプランマイ ヤー法を用いた。ハザード比の推定にはCox比例ハザード・モデルを用いた。奏効 率および病勢コントロール率の比較にはFisher’s exact検定を用いた。 主要評価項目：ランダム化割付け時からの PFS（試験担当医師評価） 副次的評価項目：奏効率、患者報告アウトカム、医療資源の利用、有害事象、OS 解析計画： PFSの真のハザード比を0.65（両側 α=0.05）と仮定し、90%の検 出力で両群の有意差を示すには238イベント（52%の打ち切り）を必要とした。統 計学的ゲートキーピングシェーマを用いてPFSとOS、両方のαエラー（0.05）を管 理した。プロトコールに従って、α＝0.0001（両側）の水準で主要評価項目のPFS 解析が行われた時点で、OSの中間解析を実施した。OSの最終解析は、真のハ ザード比が0.70（両側，α＝0.05）で、390イベント（30%の打ち切り）後に93%の 検出力で両群に統計学的な有意差が示されると仮定し、予定していたイベントが 得られた際にα＝0.0498と設定したうえで報告することとした。PFSとOSのフォレ ストプロットは事前に解析が規定されていた。
Scagliotti GV, et al: J Clin Oncol 26（21）, 3543-3551（2008）（承認時評価資料） ［利益相反 ： 本試験はEli Lilly and Company社の支援により実施された］
©2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org.
目的：臨床病期ⅢB期（根治的治療ができない）またはⅣ期の非小細胞肺癌患者 のうち初回化学療法例を対象に、アリムタ・シスプラチン併用療法とゲムシタビン・ シスプラチン併用療法の生存期間を比較する 対象：化学療法歴のない臨床病期ⅢB期又はⅣ期の非小細胞肺癌患者1,725例 試験デザイン：アリムタ＋シスプラチン併用群（AC群）とゲムシタビン＋シスプラチ ン併用群（GC群）の多施設共同非盲検無作為化臨床試験 投与方法： ・AC群： 21日を1コースとして第1日目にアリムタ500mg/m2を10分間かけて静脈 内投与し、アリムタ投与の約30分後にシスプラチン75mg/m2を静脈内投与した。 ・GC群： 21日を1コースとして第1日目および第8日目にゲムシタビン1,250mg/ m2を30∼60分間かけて静脈内投与し、第1日目のゲムシタビン投与の約30分 後にシスプラチン75mg/m2を静脈内投与した。 ＜併用薬＞ 葉酸及びビタミンB12製剤に加えてデキサメタゾンも併用投与した。ただし、GC群の 第8日目のゲムシタビン投与では、デキサメタゾンの併用投与を必須としなかった。 主要評価項目：生存期間 副次的評価項目：無増悪生存期間（PFS）、腫瘍増大までの期間、奏効期間、治 療成功期間、奏効率など 解析計画： 生存期間は投与群、臨床病期、一般状態、性別、診断方法を共変量としたCox 比例ハザード回帰モデル解析を実施した。また、事前に規定された背景（組織 型、年齢、性別、人種、喫煙歴、病期、EOCG PS）別に生存期間のサブグループ 解析を行った。 副作用はAC群の89.5%（751/839例）、GC群の91.0%（755/830 例）に発現した。主な副作用は、貧血（AC群：30.5%［256/839例］、GC 群：42.9%［356/830例］）、悪心（AC群：55.5%［466/839例］、GC群： 52.2%［433/830例］）、嘔吐（AC群：39.7%［333/839例］、GC群： 35.4%［294/830例］）であった。 また、重篤な副作用はAC群では16.6%（139例）、GC群では16.4%（136 例）に認められ、主な事象はAC群では、嘔吐4.1%（34例）、悪心3.6%（30 例）、貧血2.6%（22例）等、GC群では貧血3.4%（28例）、血小板減少症 3.4%（28例）、発熱性好中球減少症3.0%（25例）等であった。 死亡に至った副作用はAC群1.1%（9例）、GC群0.7%（6例）で、主な事象 はAC群では呼吸困難、多臓器不全、敗血症性ショック等、GC群では敗血 症性ショック、敗血症／心肺停止／不整脈、心筋梗塞／胃腸出血、心筋 梗塞、脳出血、胃腸炎／新生物進行であった。 投与中止に至った重篤な副作用はAC群1.8%（15例）及びGC群2.8% （23例）であった。 Grade1-2の主な副作用は、貧血（PEM群：11.7％、プラセボ群：4.4%［以 下同順］）、疲労（17.5％、10.6%）、悪心（13.4％、2.2%）等であった。 Grade3-4の主な副作用は貧血（6.4％、0.6%）、疲労（4.7％、1.1%）、 悪心（13.4％、2.2%）等であった。 死亡に至った副作用は、PEM群：肺炎（1例）、プラセボ群：呼吸停止、突 然死（2例）であった。 対象 化学療法歴のない臨床病期ⅢB期またはⅣ期の 非小細胞肺癌患者 1,725例 アリムタ+シスプラチン併用群（AC群）（n=862） アリムタ 500mg/m（1日目） ＋2 シスプラチン 75mg/m（1日目）2 ゲムシタビン+シスプラチン併用群（GC群）（n=863） ゲムシタビン 1250mg/m（1日目および8日目） ＋2 シスプラチン 75mg/m（1日目）2 無作為化 両群とも1コース3週間で6コースまで施行 対象 化学療法歴のない臨床病期ⅢB期またはⅣ期のNon-Squamous非小細胞肺癌患者 アリムタ＋シスプラチン導入療法施行例 539例 アリムタ群（PEM群）（n=359） アリムタ 500mg/m（1日目） ＋ BSC2 プラセボ群（n=180） プラセボ ＋ BSC 無作為化 2：1 両群とも1コース21日毎、PDまで施行 「警告・禁忌を含む使用上の注意」等はDIページをご参照ください。
アリムタ投与に際して、葉酸とビタミンＢ12を併用するのはなぜですか？ アリムタによる副作用が葉酸とビタミンB12を投与することで軽減されるからです。他の葉酸代謝拮抗 剤で葉酸の投与による副作用の軽減が報告されていたことから、アリムタについても葉酸やビタミンの 欠乏マーカーとしてホモシステインやメチルマロン酸の血中濃度の測定を実施し、副作用との関連性を解析しま した。その結果、ホモシステイン、メチルマロン酸が高値の患者で重篤な副作用の発現率が高いことが示されて います1）。葉酸を投与することでホモシステイン濃度を、ビタミンB 12を投与することでメチルマロン酸濃度を低下さ せ、結果的に副作用が軽減されます。
1） Niyikiza,C.et al. : Molecular Cancer Therapeutics.,1,545-552 (2002)
葉酸とビタミンB
12の併用について
1
化学療法治療歴のない悪性胸膜中皮腫患者を対象としたアリムタとシスプラチンの併用療 法とシスプラチン単独療法の比較第Ⅲ相試験での、葉酸、ビタミン B12の併用状況別の CTC Grade※3/4の副作用（海外データ）2） 副作用項目 本剤とシスプラチン併用 (N=226) P値（ ）
FS (n=168) PS+NS (n=58) 発現例数 発現症例率 (％ ) 発現例数 発現症例率 (％ ) 血液毒性 ヘモグロビン減少 7 4.2 4 6.9 0.479 白血球減少 25 14.9 15 25.9 0.072 好中球減少 39 23.2 24 41.4 0.011 血小板減少 9 5.4 4 6.9 0.744 非血液毒性 悪心 20 11.9 13 22.4 0.082 疲労 17 10.1 6 10.3 0.999 嘔吐 18 10.7 12 20.7 0.071 下痢 6 3.6 4 6.9 0.284 脱水 7 4.2 2 3.4 0.999 口内炎 5 3.0 4 6.9 0.240 食欲不振 2 1.2 3 5.2 0.108 発熱性好中球減少症 1 0.6 3 5.2 0.053 G3/G4の好中球減少に伴う感染 0 0 3 5.2 0.016 発疹 1 0.6 2 3.4 0.163 FS：葉酸、ビタミン B12併用集団、PS：試験期間途中からの部分的併用集団、NS：非併用集団2） Vogelzang,N.J.et al. : J.Clin.Oncol.,21,2636-2644 (2003)
※National Cancer Institute Common Toxicity Criteria：米国国立がん研究所（NCI）が策定した、抗がん剤の副作用を 判定する国際基準 ペメトレキセドの作用機序 Hys : ホモシステイン Vit. B12 : ビタミン B12 Met : メチオニン FH : 葉酸 Fisher’s exact test
葉酸の投与量設定の理由は何ですか？ 葉酸投与量の1日1回0.5mgは、国内治験時の用量です。海外の臨床試験では葉酸0.25∼0.5mg の連日投与でホモシステインレベルを2週間以内に9.0μM以下に低下させることが知られている3）4） ことなどを参考に、 海外では各国で投与可能な用量として0.35∼1mgが使用され、0.4mgが最も多い用量で した。日本では、この用量範囲で葉酸投与が可能な薬剤として、「調剤用 パンビタン 末」を採用し、葉酸として 0.5mg（パンビタン末として1g）を設定しました。 国内において葉酸１日１回0.5mgの用量で投与が可能な薬剤は「調剤用 パンビタン 末」のみであり、その効 能・効果に「本剤に含まれるビタミン類の需要が増大し、食事からの摂取が不十分な際の補給」があります （2016年7月現在）。
3） Brönstrup,A.et al. : Int.J.Vitam.Nutr.Res.,69,187-193 (1999) 4） Brouwer,I.A.et al. : Am.J.Clin,Nutr.,69,99-104 (1999)
アリムタに葉酸を併用しても有効性に影響はありませんか？ 葉酸等の投与には大量に投与するレスキューと、ある一定量を投与するコンディショニングの2つの側 面がありますが、アリムタと併用する葉酸投与はコンディショニングで、葉酸とビタミンB12の欠乏により 血中ホモシステインレベルが上昇して副作用発現リスクが高まることを予防することが目的です。 また、アリムタを適量の葉酸と併用しても有効性に問題ないことが基礎試験5）や臨床試験6）で示されています。 葉酸は一定量を投与することが、アリムタの有効性を維持して副作用を軽減する上で重要と考えられています。 1日1回0.5mgを守るようにお願いします。
5） Worzalla,J.F.et al. : Anticancer Res.,18,3235-3239 (1998) 6） Scagliotti,G.V. et al. : J.Clin.Oncol.,21,1556-1561 (2003)
葉酸を含むサプリメントなどを飲んでいる場合は、どうすればよいですか？ 葉酸を過剰に摂取することにより、アリムタの有効性が減弱する可能性があります。葉酸を含有するサ プリメントなどに関しては、できるだけアリムタ治療中は、服用は中止していただいた方がよいと思われま す。また、医薬品でないサプリメントでは含有量の均一性などが不明ですので、アリムタの葉酸補充に用いること はお勧めできません。 アリムタによる治療中に、患者さんが葉酸を飲み忘れた場合は、どのようにすればよいですか？ 葉酸を飲み忘れた場合、飲み忘れた分をまとめて飲んだり、飲み忘れた分を今後の服用時に加えたりし ないでください。また、葉酸の投与ができない患者さんは、アリムタの副作用が増強すると考えられるた め、アリムタの投与は行わないでください。
よくあるご質問
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アリムタの最終投与から22日目まで可能な限り葉酸を飲み続けることになっていますが、副作用がみ られていない、または回復した場合も飲み続けなければいけませんか？ 明確なデータはありませんが、葉酸はアリムタの副作用を軽減する目的で投与されますので、副作用が 回復していれば葉酸を中止しても問題ない可能性もあります。しかしながら、十分なエビデンスがないの で、葉酸の投与は、可能な限りアリムタ投与終了後22日目まで続けていただくようお願いします。 アリムタ投与当日は、葉酸をいつ飲めばよいですか？（アリムタ投与の前ですか後ですか？） 特に規定はありません。国内治験時にも葉酸投与のタイミングについて特に規定していませんでした。 患者さんへは飲み忘れがないように毎日決まった時間に服用するよう指導してください。 ビタミンB12の投与量設定の理由は何ですか？ ビタミンB12投与量の1回1mgを9週ごとは、国内、海外における臨床試験時の用量です。このビタミン Ｂ12の投与スケジュールは、筋注1mgの３ヵ月ごとが、悪性貧血患者での維持量として推奨7）8）されてい たことなどを考慮して設定されています。効能・効果に「ビタミンＢ12欠乏症の予防及び治療」があり、用法・用量に 「1mgの筋肉内投与」が記載されている主なビタミンＢ12製剤は下記の通りです。
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各製剤の成分・含量、使用上の注意については、各々の添付文書をご参考ください。7） Hoff brand,A.V. : CONCISE OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE,227-234 (2007) 8） Walsh,J.R. : Hematologic Problems,41,627-636 (1997)
フレスミンS注射液1000μg ： ヒドロキソコバラミン酢酸塩 コバマミド注1mg「イセイ」 ： コバマミド ヒドロキソコバラミン注1000μg「イセイ」 ： ヒドロキソコバラミン酢酸塩 シアノコバラミン注射液1mg「ツルハラ」 ： シアノコバラミン ビタミンB12注“Z”1,000μg ： シアノコバラミン ビタミンB12注「日医工」1mg ： シアノコバラミン シアノコバラミン注1000μg「NP」 ： シアノコバラミン マスブロン注1mg ： ヒドロキソコバラミン酢酸塩
