同種造血幹細胞移植患者に発症するネフローゼ症候群 自験4例から得られた臨床知見

日 腎 会 誌 2007; 49 (8): 999-1006.

原

著

同種 造血 幹 細 胞 移 植 患者 に発症 す るネ フ ローゼ症 候 群

-自 験4例

か ら得 られ た 臨 床 知

見-迫 田 邦 裕*1 澁 谷 あ す か 鈴 木 一 恵 齊 藤 博 根 本 哲 生*2 田 部 井 薫*3 安 藤 稔*1

Nephrotic syndrome in patients after successful myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Clinical findings obtained from four transplanted patients

Kunihiro SAKODA*1, Asuka SHIBUYA, Hitoe SUZUKI, Hiroshi SAITO, Tetsuo NEMOTO*2,

Kaoru TABEI*3, and Minoru ANDO*1 *1Department of Nephrology

, *2Department of Pathology, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital, Tokyo, *3Department of Nephrology

, Ohmiya Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan

要

旨

同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 後 に ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 を 発 症 し,病 理 診 断 を得 た4例 の 治 療 経 験 か ら得 ら れ た 臨 床 知 見 を 報 告 す る 。 症 例 は1986年9月 か ら2005年6月 ま で の 約19年 間 に 当 院 に て 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 を 受 け た585例 の う ち ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 を 発 症 し た3例 と,他 院 で 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 後,当 院 で 経 過 観 察 中 に ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 を 発 症 し た1例 で あ る。 原 疾 患 は 急 性 リ ンパ 性 白 血 病 が2例,慢 性 骨 髄 性 白 血 病l例,急 性 骨 髄 性 白 血 病 が1 例 で,男 性3例,女 性1例,ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 発 症 時 平 均 年 齢 は32.5±10,1歳 で あ っ た 。 い ず れ の 症 例 も移 植 後 経 過 は 順 調 で あ っ た が,移 植 後 平 均20ヵ 月 後 に ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 を 発 症 し た 。 腎 生 検 結 果 は3例 が 膜 性 腎 症,1 例 が 微 小 変 化 群 で あ っ た 。 す べ て の 症 例 は ネ フ ロー ゼ 症 候 群 発 症 前 に 軽 度 の 慢 性 移 植 片 対 宿 主 病(graft-versus-host disease: GVHD)症 状 を認 め シ ク ロ ス ポ リ ン を 内 服 し て い た が,そ の 減 量 も し く は 中 止 後 に蛋 白尿 の 持 続 陽 性 が 出 現 し,ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 に至 っ た 。4例 中3例 に 抗 核 抗 体 が 陽 性(1例 は 未 測 定)で あ っ た 。 ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の 診 断 後,い ず れ の 症 例 もプ レ ドニ ゾ ロ ン の 単 剤 内 服 治 療 を 開 始 さ れ た 。1例 は シ ク ロ ス ポ リ ン へ の 変 更 が 必 要 で あ っ た が,い ず れ も治 療 へ の 反 応 は 比 較 的 良 好 で,完 全 寛 解(2例)ま た は 不 完 全 寛 解1(2例)の 状 態 に 至 り,外 来 で 経 過 観 察 で きて い る 。 現 在 まで に 腎 不 全 に 至 っ た 症 例 は な い 。 当 院 単 一 施 設 に お け る骨 髄 移 植 後 の ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 発 症 頻 度 は0.51%(3/585例)で あ っ た 。 また,4症 例 と も免 疫 抑 制 薬 の 減 量 ・中 止 を契 機 に慢 性 GVHD症 状 が 再 燃 し,引 き続 き ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 が 発 症 す る と い う特 徴 的 経 過 を 持 つ こ とか ら,そ の 発 症 機 序 の 一 部 に は慢 性GVHDに 関 連 し た 免 疫 異 常 が 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。

We experienced four patients who suffered from nephrotic syndrome after a successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). These cases were seen in the nineteenyear period from September, 1986 to June, 2005. Our data showed that the incidence of nephrotic syndrome was 0.51%(3 out of 585 HSCT patients) in our hospital. Pathological findings of their renal biopsy specimens revealed that 3 patients had membranous nephropathy and that one patient had minimal change disease. Three patients were positive for anti-nuclear antibody. Administration of prednisolone or cyclosporine improved the nephrotic syndrome, leading all patients to a complete or almost complete remission. The nephrotic syndrome occurred at 17 to 25 months after HSCT and accompanied the relapse of chronic

host disease (GVHD), possibly due to the termination or a decrease of immunosuppressant administration in all patients. This suggests that immunological abnormality associated with chronic GVHD may be partly involved.

Jpn J Nephrol 2007: 49: 999-1006. Key words: hematopoietic stem cell transplantation, nephrotic syndrome, graft-versus-host disease

は じめ に 近 年,同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 件 数 が 増 加 す る に つ れ,移 植 後 に さ ま ざ ま な 腎 臓 障 害 が 発 症 す る こ と が 判 明 し て き た1,4)。同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 後 の 腎 臓 障 害 は,そ の 発 症 時 期 に よ っ て大 き く二 つ に分 け られ る。 移 植 後 早 期(30日 以 内)に は血 栓 性 微 小 血 管 症(thrombotic microangiopathy: TMA)や 薬 剤 性 尿 細 管 ・間 質 障 害 に よ る急 性 腎不 全 が 発 症 しや す く,そ れ ら は致 死 的 な 場 合 も少 な くな い1)。一 方, 移 植 後 晩 期(180日 以 降)に は ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 や 移 植 早 期 に 罹 患 し た急 性 腎 臓 障 害 の 慢 性 化,お よ び移 植 前 処 置 で 施 行 さ れ る全 身 放 射 線 照 射(total body irradiation: TBI)を 背 景 に し た 慢 性 腎 臓 障 害(放 射 線 腎 症)が 多 く認 め ら れ る2∼5)。 本 稿 で は,当 施 設 で約19年 間 に 経 験 し た 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 患 者(非 骨 髄 破 壊 性 移 植 は除 く)に 発 症 した ネ フ ロー ゼ症 候 群4症 例 の 臨 床 病 像 と病 理 組 織 学 的 特 徴 か ら得 られ た知 見 を総 括 した 。 な お,症 例4は す で に症 例 報 告6)さ れ て い るが,他3症 例 との比 較 検 討 の た め原 著 者 ら の許 可 を 得 て デ ー タ の 一 部 を記 載 し た。

症

例

〔症 例1〕 42歳,女 性 。 急 性 リ ン パ 性 白 血 病 と 診 断 さ れ 当 院 血 液 内 科 入 院 と な り,化 学 療 法 に て 完 全 寛 解 に 達 し た 。 地 固 め 療 法 計4回 の 後 に,移 植 前 処 置 と し てTBIと シ タ ラ ビ ン, シ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド が 投 与 さ れ,HLA一 一致 同 胞 を ド ナ ー と す る 同 種 骨 髄 移 植 が 施 行 さ れ た 。 急 性 移 植 片 対 宿 主 病(graft-verSuS-hoSt diSease: GVHD)予 防 の た め 免 疫 抑 制 薬(シ ク ロ ス ポ リ ン,メ ソ ト レ キ セ ー ト)の 投 与 が 開 始 さ れ,徐 々 に 減 量 さ れ た 。 急 性GVHDと し て 移 植 後26∼35

日 でgrade Iの 紅 斑,grade IIの 下 痢 が み ら れ た が 退 院 し,以 後 外 来 通 院 し て い た 。 移 植 後5ヵ 月 目 に シ ク ロ ス ポ リ ン が 中 止 さ れ,そ れ に 伴 い 慢 性GVHDの 一 症 状 と し て,軽 度 の 口 腔 粘 膜 び ら ん,顔 面 紅 斑 を 認 め る よ う に な っ た 。 シ ク ロ ス ポ リ ン 中 止 後9ヵ 月 目 の 検 診 に て 初 め て 尿 蛋

白 を 指 摘 さ れ,そ の 後 血 清 ア ル ブ ミ ン 値 が 徐 々 に 低 下,両

Fig. 1. Clinical course of patient 1 MTX: methotorexate, CyA: cyclosporine A

迫 田邦 裕 他6名 1001

Table 1. Laboratory data of patient 1

下 肢 の 浮 腫 も増 悪 し た た め,精 査 加 療 目 的 に て移 植 後20 ヵ 月 目 に 当 院 腎 臓 内 科 入 院 とな った(Fig.1)。 腎 生 検 時 検 査 所 見(Table 1)は 血 清 ア ル ブ ミン値2.4mg/ dL,1日 尿 蛋 白3.8gと ネ フ ロー ゼ 症 候 群 の診 断 基 準 を満 た し て い た 。 血 清 ク レ ア チ ニ ン(Cr)値 は正 常 範 囲 内 で あ っ た が,24時 間 ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ン ス(Ccr)は46mL/ 分 と軽 度 腎 機 能 低 下 を認 め た。 血 清 学 的検 査 で 補 体 は正 常 範 囲 内 で あ った が,抗 核 抗 体 が80倍 と陽 性 で あ っ た 。

腎 生 検 所 見(Fig.2a,b):HE染 色,PAS染 色,PAM染 色 で メ サ ンギ ウ ム細 胞 ・基 質,基 底 膜 に 特 異 的 な変 化 は な

く,半 月体 形 成,糸 球 体 毛 細 血 管 の 内皮 傷 害 お よび 血 栓 形 成 な ど は認 め ら れ な か っ た。 ま た 尿 細 管 に 円 柱 は 目立 た ず,部 分 的 に軽 度 の萎 縮 を認 め た が,細 小 血 管 に異 常 を認 め な か っ た。 しか し,電 子 顕 微 鏡 所 見 で は 基 底 膜 上 皮 細 胞 下 を主 体 と したelectoron dense deposit沈 着 が 認 め られ, 蛍 光 抗 体 法 で は 基 底 膜 に 沿 っ て,顆 粒 状 にIgGお よ び C1qの 沈 着 を認 め た 。 以 上 の 所 見 か ら,膜 性 腎 症 と診 断 し た。 治 療 と して プ レ ドニ ゾ ロ ン40mg/日 が 開 始 さ れ,順 調 に漸 減 で き た 。 尿 蛋 白 は 徐 々 に 減 少 し血 清 蛋 白 は正 常 範 囲 内 に 復 し た 。 現 在,プ レ ドニ ゾ ロ ン75mg/日 の 内服 治 療 に よ り完 全 寛 解 状 態 で 維 持 さ れ て い る。 〔症 例2〕 24歳,男 性 。 家 族 歴 と し て 妹 がB型 肝 炎 ウ イ ル ス (HBV)キ ャ リア で あ り,自 身 も13歳 時 にHBVキ ャ リ ア で あ る こ とを 指 摘 され た 。 前 医 に て 慢 性 骨 髄 性 白血 病 と診 断 さ れ,4カ 月 後 にHLA一 致 同 胞 を ドナ ー とす る 同 種 骨 髄 移 植 が施 行 さ れ た 。 前 処 置 は,ブ ス ル フ ァ ン,シ ク ロ ス フ ォ ス フ ァ ミ ドで 行 わ れ,急 性GVHD予 防 と して シ ク ロ ス ポ リ ン,メ ソ トレ キ セ ー トが 投 与 さ れ た 。 また,HBV キ ャ リア で あ っ た こ とか ら,予 防 投 与 と し て ラ ミブ ジ ンの 内 服 も併 用 され た 。grade Iの 急 性GVHDを 認 め た が 軽 快 し,経 過 中 もHBV-DNAは 感 度 以 下 で 肝 機 能 障 害 も認 め られ な か った 。 以 降 外 来 に て シ ク ロ ス ポ リ ン を減 量 した と こ ろ,慢 性GVHDに よ る 口腔 粘 膜 び ら ん を認 め た が, 軽 症 の た め 経 過 観 察 の み さ れ て い た。 移 植 後18ヵ 月 目, 転 居 に伴 い 当 院 血 液 内 科 に転 院 し た が,転 院 時 の 検 尿 で尿 蛋 白 が 指 摘 され た 。 シ ク ロ ス ポ リ ン が 転 院 後3ヵ 月 目(移 植 後21ヵ 月)で 中止 され た と こ ろ,尿 蛋 白 の増 加 が あ り, 血 清 ア ル ブ ミン値 も徐 々 に低 下 し,浮 腫 も増 悪 した た め, ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 が 疑 わ れ(移 植 後25ヵ 月),当 科 へ 入 院 とな っ た。 腎 生 検 査 時 検 査 所 見:血 清 ア ル ブ ミ ン値2.0g/dL,1日 尿 蛋 白4.75gで あ り,ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の 診 断基 準 を満 た して い た 。 腎 機 能 は血 清Cr 0.6mg/dL,Ccr 114mL/分 と 正 常 で あ っ た 。 血 清 学 的 検 査 で 抗 核 抗 体 は 弱 陽 性 で あ っ た 。 腎 生 検 所 見(Fig.2c,d):HE染 色,PAS染 色 で は,軽 度 の メサ ンギ ウ ム基 質,細 胞 数 の 増 加,係 蹄 壁 の軽 度 な肥 厚 が 認 め ら れ た 。PAM染 色 で 基 底 膜 の ス パ イ ク様 の 変 化 が 認 め られ た 。 電 子 顕 微 鏡 所 見 で は基 底 膜 上 皮 細 胞 下 を主 体 と したelectoron dense deposit沈 着 が認 め られ,蛍 光 抗 体 法 で は 基 底 膜 に 沿 っ て 顆 粒 状 にIgGの 沈 着 が 認 め られ

た がC1q, C3,C4の 沈 着 は認 め られ な か っ た。

Fig. 2. Pathological findings of biopsy specimen in patients 1, 2, and 3

a: Immunofluorescence staining of a glomerulus in patient I: This shows granular depositions of IgG along capillary loops in the glomerulus. b: Electron microscopic findings of a

glomerulus in patient I: Black arrows indicate subepithelial dense deposits.

c: Immunofluorescence staining of a glomerulus in patient 2: This shows granular depositions of IgG along capillary loops in the glomerulus. d: Electron microscopic findings of a

glomerulus in patient 2: Black arrows indicate subepithelial dense deposits.

e: Immunofluorescence staining of a glomerulus in patient 3: This shows fine granular depositions of IgG along capillary loops in the glomer-ulus.

f: Electron microscopic findings of a glomerulus in patient 3: Black

arrow indicates subepithelial dense dPnnsits レ ドニ ゾ ロ ン50mg/日 が 開 始 さ れ,以 降順 調 に 漸 減 で き た 。 現 在,プ レ ドニ ゾ ロ ン15mg/隔 日 内 服 治 療 に て 完 全 寛 解 状 態 で 外 来 通 院 して い る。 〔症 例3〕 41歳,男 性 。 近 医 に て 急 性 骨 髄 性 白血 病 と診 断 さ れ, 前 医 へ 入 院 とな っ た 。 化 学 療 法 で寛 解 導 入 され た が,地 置 め 療 法 後 に 再 発 が疑 わ れ,造 血 幹 細 胞 移 植 目 的 で 当 院血 液 内 科 に入 院 と な っ た 。 同種 骨 髄 移 植 を施 行 し,GVHDの 予 防 と して シ ク ロ ス ポ リン,メ ソ トレキ セ ー トが 投 与 され た 。grade Iの 急 性GVHD症 状 を認 めた が経 過 観 察 の み で 軽 快 した 。 移 植 後7ヵ 月 目 に シ ク ロ ス ポ リ ンが 中 止 され, そ の 後 に 慢 性GVHDに よ る 口 腔 粘 膜 び ら ん を 認 め て い た 。 シ ク ロ ス ポ リン 中止 後4ヵ 月 目か ら尿 蛋 白が 出 現 し, 血 清 ア ル ブ ミ ン値 も徐 々 に 低 下 し,下 腿 浮 腫 が 出 現 した 。 当時 通 院 中 で あ っ た 自治 医 科 大 学 大 宮 医療 セ ン タ ー 血 液 内 科 か ら腎 臓 内 科 を 紹 介 され,そ こ で 腎 生 検 が 施 行 さ れ た (移 植 後17ヵ 月)。 腎 生 検 時 検 査 所 見:血 清Cr値0.83mg/dL,血 清 ア ル ブ ミ ン 値2.8g/dL,1日 尿 蛋 白3.64g,Ccr 43.7mL/minで あ り,ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の診 断 基 準 を満 た して い た。 抗核 抗 体 に つ い て は測 定 が な され て い な か った 。 腎 生 検 所 見(Fig,2e,f):HE染 色PAS染 色 で 軽 度 の メ サ ン ギ ウ ム 基 質,細 胞 数 の増 加,係 蹄 壁 の 軽 度 の 肥 厚 が認 め られ,PAM染 色 で は 基 底 膜 の ス パ イ ク様 の 変 化 が 認 め られ た 。 電 子 顕 微 鏡 所 見 で は基 底 膜 上 皮 細 胞 下 を主 体 と し たelectoron dense deposit沈 着 が 認 め られ,蛍 光 抗 体 法 で は基 底 膜 に沿 っ て,顆 粒 状 にIgGの 沈 着 を認 め た がC1q, C3,C4の 沈 着 は 認 め られ なか っ た 。

迫 田邦 裕 他6名 1003

Table 2. Characteristics of 4 transplanted patients with nephrotic syndrome

Abbreviations are:

PN: patient number, ALL: acute lymphocytic leukemia, CML: chronic myelocytic leukemia, AML: acute myelocytic leuke-mia, BM: bone marrow, PB: peripheral blood, PSL: prednisolone, CyA: cyclosporine A, NS: nephrotic syndrome, SOT stem cell transplantation, MC: minimal change, MN: membranous nephropathy

Table 3. Laboratory data of 4 transplanted patients with nephrotic syndrome

PN: patient nunber, Ccr: creatinine clearance

レ ドニ ゾ ロ ン40mg/日 が 開 始 さ れ,以 降 順 調 に漸 減 さ れ た 。 尿 蛋 白 は減 少 して きて い る が,現 在,プ レ ドニ ゾ ロ ン 15mg/隔 日投 与 で 不 完 全 寛 解Iの 状 態 で 外 来 通 院 し て い る。 〔症 例4〕(既 報 症 例)6) 24歳,男 性 。1996年7月,急 性 リ ンパ 性 白血 病 を発 症 し,前 医 に て 化 学 療 法 が 施 行 さ れ た 。l999年11月,髄 液 中 に芽 球 が 出現 し,再 度 化 学 療 法 が施 行 さ れ,完 全 寛 解 が 得 られ た 。2000年7月,骨 髄 移 植 目的 に て 当 科 へ 入 院 し, 8月 に 同胞 を ドナ ー と し 同種 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 が 施 行 され た。GVHD予 防 と して シ ク ロ スポ リ ン,メ ソ トレ キ セ ー トが 投 与 され た。 そ の後,軽 度 の 慢 性GVHDを 認 め た が 軽 快 した た め,2001年3月 に シ ク ロ ス ポ リ ンの 内 服 は 中 止 され た 。2001年 暮 れ 頃 か ら,血 清 ア ル ブ ミ ン値 が 徐 々 に低 下 し,下 肢 浮 腫 と尿 蛋 白陽 性 を 指 摘 さ れ て い た。2002 年3月 に 転 居 に伴 い転 院 した 宮 崎 大 学 病 院 腎臓 内 科 に て ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の診 断 を受 け,腎 生 検 が 施 行 さ れ た(移 植 後18カ 月)。 検 査 所 見 は 血 清 ア ル ブ ミ ン値2.03g/dL,1 日尿 蛋 白4.0gと ネ フ ロー ゼ症 候 群 の 診 断 基 準 を 満 た して い た 。 腎 機 能 はCr 0.5mg/dLと 正 常 で 抗 核 抗 体 は 陽 性 で あ った 。 腎 生 検 所 見 は微 小 変 化 群 で あ っ た6)。治 療 と し て 当 初 プ レ ドニ ゾ ロ ン30mg/日 が 開 始 され た が,ス テ ロ イ ド抵 抗 性 で あ った た め,シ ク ロ ス ポ リ ン100mg/日 に変 更 され た 以 降尿 蛋 白 は徐 々 に減 少 し不 完 全 寛 解1に 至 っ た。 自験4症 例 の ネ フ ロー ゼ症 候 群 に 関 す る臨 床 病 像,検 査 結 果 の 要 点 をTable 2お よ びTable 3に 呈 示 した 。 腎病 理 組 織 は膜 性 腎 症 が3例,微 小 変 化 群 が1例 で あ っ た 。 発 症 時 の 尿 蛋 白量 は5g/日 未 満 で,膜 性 腎症 例 の プ レ ドニ ゾ ロ ン反 応 性 は比 較 的 良 好 で あ っ た 。 免 疫 血 清 学 的 に は補 体 値 に 変 化 は な く,抗 核 抗 体 陽 性 例 が3例 あ り特 徴 的 で あ っ た。 現 時 点 まで に 腎不 全 に至 っ た 症 例 は な い 。

考

察

同種 造 血 幹 細 胞 移 植 後 早 期 に み られ る 急 性 腎 不 全 は患 者 の生 命 予 後 を 決 定 す る もの で あ り,特 に透 析 治 療 が 導 入 さ れ た 症 例 の 予 後 は きわ め て 不 良 で あ るl)。これ の 原 因 に は TMAと そ の類 縁 疾 患 で あ る溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群(HUS), 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病(TTP)の ほ か,薬 剤,感 染 症, 出 血 性 膀 胱 炎 な どの 関 与 が 考 え られ,多 くは そ れ らの複 合

Table 4. Summary of transplanted patients who developed nephrotic syndrome

Abbreviations are

PN: patient number, ALL: acute lymphocytic leukemia, CML: chronic myelocytic leukemia, AML: acute myelocytic leukemia, AA: aplastic anemia, T-L: T cell acute lymphoblastic leukemia, MM: multiple myeloma, NHL: non-Hodgkin lymphoma, BM: bone marrow, PB: peripheral blood, MC: minimal change, MN: membranous nephropathy, FSGS: focal segmental glomerulosclerosis, DPGN: diffuse proliferative glomerulonephritis

で あ る3,4)。一 方,移 植 後 期 の 腎 臓 障 害 の 一 つ で あ る ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 は,1988年Garciaら に よ り2症 例 が 報 告 さ れ た の が 最 初 で あ り7),わ れ わ れ が 調 べ た 範 囲 で は,こ れ ま で に27例 が 報 告 さ れ て い る7∼30)。こ れ ら27例 で は 原 疾 患(造 血 腫 瘍)に 特 別 な 偏 り は な く,平 均 年 齢 は30±13.2 歳(12∼56歳),移 植 後 か ら の 発 症 時 期 は 平 均1800±10.6 ヵ月(6∼48ヵ 月)で あ る 。 腎 生 検 所 見 は 膜 性 腎 症 が 最 多 で 19例(70%),微 小 変 化 群5例,巣 状 糸 球 体 硬 化 症 が1例, 増 殖 性 腎 炎 が1例,IgA腎 症 が1例 で あ っ た 。 ま た,抗 核 抗 体 な ど 自 己 抗 体 の 陽 性 率 は8/18例(44%)と 比 較 的 高 頻 度 で あ る 。 プ レ ドニ ゾ ロ ン な ど免 疫 抑 制 剤 治 療 に 対 す る 反 応 も 良 好 な も の が 多 い 。 Table 4に 既 報 告 例 の 要 点 を ま と め た 。 こ れ ら 文 献 報 告 例 と比 較 す る と,自 験4例 で は,発 症 時 期 は平 均 骨 髄 移 植 後20.0ヵ 月,腎 組 織 は 膜 性 腎 症 が4例 中3例(75%),抗 核 抗 体 が4症 例 中 不 明1例 を除 くす べ て に 陽 性 で あ り,き わ め て類 似 した 結 果 で あ った 。 しか し,一 般 に一 次性 膜 性 腎 症 で はC3が 係 蹄 壁 な どに 高 頻 度 に 沈 着 す るが,呈 示3 症 例 で は1例 にC1qの 沈 着 を認 め た も の の,C3の 沈 着 は 認 め られ な か った 。 既 報 告 例 で は補 体 の沈 着 に つ い て 明 記 さ れ て い る もの は4報 告5症 例 あ り,C3の 沈 着 を 認 め た も の は4例17,19,26),認 め な か っ た も の は1例16)で あ った (自 験 例 を 含 め る と合 計4例)。 した が って,℃3沈 着 が 骨 髄 移 植 関 連 膜 性 腎 症 の 特 徴 で あ るか 否 か は 今 後 の新 規 症 例 で の 累積 結 果 を待 つ必 要 が あ ろ う。 また,当 院 単 一 施 設 で の1986年9月 か ら2005年6月 まで に施 行 され た 同種 造 血

迫 田 邦裕 他6名 1005 幹 細 胞 移 植585例 の うち,ネ フ ロー ゼ症 候 群 を発 症 した の は3例 で そ の 発 症 率 は0051%,症 例2は 他 院 で の 移 植 例 で あ るが そ れ を 含 め て も0.68%と 移 植 後 の 合 併 症 と し て は低 頻 度 で あ る こ と も判 明 した 。 同 種 骨 髄 移 植 後 の 慢 性GVHDは 自 己 免 疫 疾 患 に類 似 し た 病 態 と され る。GVHDの 標 的 臓 器 は 口 腔,皮 膚,眼, 消 化 管,肺,肝 臓 な どの 多臓 器 に 及 ぶ が,こ れ ま で 腎臓 が 標 的 と な る こ と は稀 とさ れ て き た 。 しか し,膜 性 腎症 に関 して は,慢 性GVHDに 関 連 し た 免 疫 反 応 の 異 常 が 原 因 の 一 つ と な る可 能 性 を示 す 実 験 研 究 が な さ れ て きて い る_{。 例} え ば,慢 性GVHDマ ウ ス モ デ ル を用 い た 実 験 に お い て, 産 生 さ れ たIgG免 疫 複 合 体 に よ り,SLE類 似 の 免 疫 複 合 体 腎 炎(膜 性 腎 症)が 発 症 す る との 報 告29)や,慢 性GVHD に よ り基 底 膜 の 肥 厚,メ サ ン ギ ウ ム 基 質 の 増 加,electron dense depositが 認 め られ た との報 告 が あ る30)。一 方,微 小 変 化 群 は そ の発 症 に は,膜 性 腎 症 と は異 な り,細 胞 性 免 疫 異 常 に よ る活 性 化T細 胞 に よ り産 生 さ れ た サ イ トカ イ ン な ど,液 性 因 子 の 関 与 が 指 摘 され て い る。Seconi22)ら は 移 植 後 微 小 変 化 型 ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の 発 症 時 にT細 胞 か ら 産 生 さ れ たTNF-α とIFN-γ の 増 加 が 関 係 し て い た こ と をreal-timePCR法 に よ り明 らか に した 。 これ は,こ の 型 の ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 の 発 症 に もGVHDの 関 与 が あ り う る こ とを 示 唆 す る検 討 で あ ろ う。 上 記 の 知 見 は,呈 示 した4 症 例 に お い て も,骨 髄 移 植 に 関 係 した 免 疫 異 常 か ら新 規 に 糸 球 体 腎 炎 が 惹 起 され ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 に至 っ た 可 能 性 を 推 察 さ せ る も の で あ ろ う。 た だ し,症 例2に 関 して は慢 性 HBVの キ ャ リア で あ るた め,ウ イ ル スDNA量 が 感 度 以 下 で あ っ て もHBVに 関 連 した 膜 性 腎 症 で あ った 可 能 性 は 完 全 に は否 定 で き な い 。 膜 性 腎 症 と微 小 変 化 群 で は本 来 発 症 機 序 は異 な る は ず で あ るが,い ず れ の4症 例 も,免 疫 抑 制 薬(シ ク ロ ス ポ リ ン)の 減 量 ・中 止 に 伴 い,慢 性GVHD の 悪 化,再 燃 化 に よ る臨 床 所 見 が 認 め られ,そ れ に引 き続 きネ フ ロ ー ゼ症 候 群 が 発 症 す る とい う共 通 し た臨 床 経 過 を 持 っ こ と,自 己 抗 体(抗 核 抗 体)が 高 率 に 陽 性 で あ る こ と, また,す べ て の 症 例 は 十 分 量 の免 疫 抑 制 薬 治 療 に 反 応 し, 症 状,デ ー タ の 改 善 が 認 め ら れ た こ と な ど は,上 記 GVHDの 知 見 と合 わ せ て 考 えれ ば,糸 球 体 腎 炎 の 発 症 に 慢 性GVHDに 関 係 した 免 疫 機 序 が 一 部 で 関 係 して い た こ と を十 分 に示 唆 し て い た 。 しか し,移 植 後 に は ほ とん どの 患 者 が 程 度 の 差 は あ るが 慢 性GVHDを 患 う もの で あ り, そ の な か で ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 を発 症 す る もの は低 頻 度 で あ る こ とは す で に述 べ た通 りで あ る 。 し た が って,発 症 の 背 景 に はGVHDの 免 疫 機 序 以 外 に 遺 伝 的 素 因 な ど を含 め た よ り強 い要 因 が 潜 ん で い る可 能 性 もあ り,今 後 の 更 な る研 究 が 必 要 で あ る。

結

語

当 院 で 経 験 した 同種 造 血 幹 細 胞 移 植 後 にネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 を発 症 した4症 例 を報 告 した 。 ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 の 発 症 頻 度 は19年 間,585例 の経 験 の な か で0.51∼0.68%で あ っ た。4症 例 と も免 疫 抑 制 薬 の 減 量 ま た は 中 止 を 契 機 に 慢 性 GVHDが 再 燃,悪 化 しネ フ ロー ゼ 症 候 群 が 発 症 し て い た こ と は,発 症 に は慢 性GVHDに 関 連 し た 免 疫 反 応 が 一 部 に関 与 し て い る可 能 性 を示 唆 して い た 。 謝 辞 症 例4の 臨 床 デー タ の ご提 供 お よび掲 載 許 可 を い た だ き ま した宮 崎 大 学 医 学部 附 属 病 院 腎臓 内科 原 誠 一 郎 先 生 に深 謝 致 し ます 。 文 献

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