Title
新規合成戦略に基づいた効率的糖脂質合成法の開発と応用(
内容の要旨(Summary) )
Author(s)
藤川, 紘樹
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(農学) 甲第545号
Issue Date
2010-03-15
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/33686
※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。氏 名(本(副籍) 主 指 導 教 員 名 学 位 の 種 類 学 位 記 番 号 学位授与年月 日 学位授与の要件 研究科及び専攻 研究指導を受けた大学 学 位 論 文 題 目 審 査 委 員 会 藤 川 紘 樹 (岐阜県) 岐阜大学 教授 石 田 秀 治 博士(農学) 農博甲第545号 平成22年3月15日 学位規則第3条第1項該当 連合農学研究科 生物資源科学専攻 岐阜大学 新規合成戦略に基づいた効率的糖脂質合成法の開発 と応用 主査 岐阜大学 教 授 副査 岐阜大学 教 授 副査 静岡大学 教 授 副査 信州大学 教 授 副査 岐阜大学 准教授 真 治 市 浦 宗 秀 泰 弘 曽 田 氷 田 藤 木 石 碓 慶 安 論 文 の 内 容 の 要 旨 目的 有機化学的手鑑による複合糖質の創製は､糖質の機能解明における重要な手段として非 常に有用である｡糖脂質の化学合成における問題点として､糖鎖と脂質の縮合反応におけ る収串向上が挙げられる｡これまで､糖脂質の合成には､主に2種の方法が検射されてき た｡一つは､糖鎖構築を完了した後に脂質を導入する方法であり､もう一つは､糖鎖還元 末端グルコースに脂質を導入し､その後非運元来端方向へ糖鎖を伸長する方法である｡一 つ目の方法では､糖鎖と脂質の立体棒専や脂質の低い反応性により､オルソエステルの副 生による収串の低下が開場祝されてきた｡この解決策として､還元末端グルコースの2位 水酸基にオルソエステルの生成を抑制するビバロイル基を導入する方法や､脂質受容体と してセラミドの前駆体であるアジトスフィンゴシンを用いる方法等が汎用されてきた｡一 方､楠本らは､遭元来端のグルコースに脂質を導入し､グルコシルセラミドアクセプター として､糖鎖を伸長する方法を報告した｡我々は､大型の糖鎖に対する脂質楊入の効率化 に主眼をおき､楠本らの方法を参考に､グルコシルセラミドアクセプターを用いる新たな 糖脂質合成法を開発した｡ 結果 グルコースの6位水酸基とセラミドの3位あるいは､4位水酸韮をコハク酸を用いて架 橋し､分子内グリコシル化によるセラミドの導入を行った｡反応は､植物由来のセラミド (phyto8Phingo8ine含有)と哺乳動物由来のセラミド(8phingo8ine含有)の双方で効串的に 進行した｡分子内グリコシル化を用いることで､セラミドアクセプターをチオグリコシド を有するグルコースに高収串にて琳入することに成功した｡また､グルコース4位水酸基 の保礫が不要となり､グルコシルセラミドアクセプターの調製段階放の削減に繋がった｡ さらに､新規グルコシルセラミドアクセプターの反応性に環状構造が寄与している可能性
-88-について考察を行った｡環状のグルコシルセラミドアクセプターと従来の鎖状のグルコシ ルセラミドアクセプターとの反応性の比政を行ったところ､環状のグルコシルセラミドア クセプターの方が高い反応性を有することが明らかとなった｡ 続いて､得られた新規グルコシルセラミドアクセプターを用いて､ガングリオシドGM3, GM2,GMl,GalNAc･GDlaの合成を行った｡本グルコシルセラミドアクセプターを効率的 な構築法が報告されているGM3epitopeドナー､GM2epitopeドナー､GMlepitopeド ナーとの縮合反応に供することで､高収串にてa系列ガングリオシド骨格の構築に成功し た｡また､ガングリオシドGalNAc･GDlaの合成では､目的化合物が有するGM2タンデ ム柵造を､ドナーとアクセプターの双方に誘場可能なGM2ユニットから合成することで､ 効率的なepitope骨格の構築を達成した｡得られたGalNAc-GDlaドナーを本グルコシル セラミドアクセプターとの縮合反応に供することで､高収串にて､ガングリオシド GalNAc･GDla骨格の構築に成功した｡定法に従って､脱保護を行うことで､肺便且つ高 収率にて､ガングリオシドGalNAc･GDlaの初の全合成を含む､各種ガングリオシドの系 統的な合成を達成した｡ 効率的な構築が可能なガングリオシドepitopeドナーと新規環状グルコシルセラミドア クセプターを用いることによって､秋越であった脂質の導入収率を著しく改啓し､極めて 効率的なガングリオシド合成が可能となった｡ G●nglo■d● ￠■疇ノー￡即● ￠Ml OM2 ￠M3 OH COOH ℃H Ad㈹ 伽 bH COOH
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0審 査 結 果 の 要 旨 目的 有機化学的手法による複合糖質の創製は､糖質の機能解明における重要な手段として 非常に有用である｡これまで､糖脂質の合成には､主に2穂の方鮭が検附されてき た｡一つは､糖鎖構築を尭了した後に脂質を導入する方法であり､もう一つは､糖鎖 遭元末端グルコースに脂質を導入し､その後非遭元来端方向へ糖鎖を伸長する方法で ある｡一つ目の方法では､糖鎖と脂質の立体棒専や脂質の低い反応性による､オルソ エステルの副生が閉居だった｡この解決策として､遭元末端グルコースの皇位水酸基 にオルソエステルの生成を抑制するビバロイル基を導入する方絵や､脂質受容体とし
てセラミドの前駆体であるアジドスフィンゴシンを用いる方痕等が汎用されてきた｡
一方､橋本らは､遭元末端のグルコースに脂質を導入し､グルコシルセラミドアクセ プターとして､糖鎖を伸長する方法を報告した｡我々は､大型の糖偵に対する脂質導 入の効率化に主眼をおき､絹本らの方法を参考に､グルコシルセラミドアクセプター を用いる新たな糖脂質合成法を開発した｡結果
グルコースの6位水酸基とセラミドの3位あるいは､4位水酸基をコハク酸を用い て架橋し､分子内グリコシル化によるセラミドの導入を行った｡反応は､植物由来の セラミド(phyto8Phingo8ine含有)と哺乳動物由来のセラミド(sphingo8ine含有)の双 方で効率的に進行した｡分子内グリコシル化を用いることで､セラミドアクセプターをチオグリコシドを有するグルコースに高収率にて導入することに成功した｡グルコ
ース.4位水酸基の保護が不要となり､グルコシルセラミドアクセプターの調製段階数 の削減に繋がった｡また､粛状のグルコシルセラミドアクセプターと従来の鎖状のグ ルコシルセラミドアクセプターとの反応性の比較を行ったところ､環状のグルコシル セラミドアクセプターの方が高い反応性を有することが明らかとなった｡ 続いて､得られた新規グルコシルセラミドアクセプターを用いて､ガングリオシド GM3,､GM2,GMl,GdNAe･GDlaの合成を行った｡本グルコシルセラミドアクセプ ターを効率的な構築法が報告されているGM3epitopeドナー､GM2epitopeドナー､ GMlepitopeドナーとの楯合反応に供することで､高収串にてa系列ガングリオシ ド骨格の構築に成功した｡また､ガングリオシドG山NAc･GD18の合成では､目的 化合物が有するGM2タンデム構造を､ドナーとアクセプターの双方に誘導可能な GM2ユニットから合成することで､効率的なepitope骨格の構築を達成した｡得ら れたG山NAc･GDlaドナーを本グルコシルセラミドアクセプターとの縮合反応に供 することで､高収申にて､ガングリオシドG山NAc･GDla骨格の構築に成功した｡ 定法に従って､脱保護を行うことで､価便且つ高収申にて､ガングリオシド GdNAc･GDlaの初の全合成を含む､各種ガングリオシドの系統的な合成を達成し た｡ 効率的な構築が可能なガングリオシドepitopeドナ>-と新規環状グルコシルセラミ ドアクセプターを用いることによって､躁傍であった脂質の導入収串を等しく改善 し､棲めて効率的なガングリオシド合成が可能となった｡本合成戦略に基づいたガングリオシドの効率的合成技術が､糖脂質の機償解明に貢献し､医学･薬学的応用研究
を推進させることを期待する｡-90-以上について,書査委員全点一致で本愉文が岐阜大学大学院連合農学研究科の学位 輸文として十分価値あるものと認めた｡
