日本消化器外科学会雑誌第51巻8号

術後 16 年目に発見された胃神経内分泌腫瘍腹膜播種再発の 1 例

佐々木省三

1)　

_{倉田　　徹}

1)　

_{萩野　茂太}

1)　

_{庄司　泰弘}

1)　

寺田　逸郎

1)　

_{吉川　朱実}

1)　

_{北川　裕久}

1)　

_{藤村　　隆}

1)　

泉　　良平

1)　

_{齋藤　勝彦}

2)　 1) 富山市立富山市民病院外科 2) _{富山市立富山市民病院病理診断科} 患者は 47 歳の女性で，1998 年に漿膜外に露出する胃カルチノイドに対し幽門側胃切除を施行されてい る．2014 年に末梢血好酸球増多の精査で施行した CT にて横行結腸間膜，右卵巣近傍，左結腸近傍，骨盤 内に腫瘤を認めた．組織診断のため横行結腸間膜の腫瘤を切除し，胃神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor；以下，NET と略記）Grade 2（以下，G2 と略記）と診断した．16 年前の胃カルチノイドの腹膜再発 と考え，残り 3 か所の腫瘤も切除し NET G2 と診断した．翌年に横行結腸間膜とダグラス窩に再発し切除 した．腹膜播種遺残に対して持続性ソマトスタチンアナログを 8 回投与したが，モリソン窩とダグラス窩 に再発結節が出現し中止した．発育速度が非常に遅いため，以後は症状を示す可能性のある病変の出現時 に加療を行う方針とした．今回，非常にまれである胃 NET G2 の腹膜播種再発症例を経験したので報告する． キーワード：神経内分泌腫瘍，腹膜播種，NET

はじめに

胃癌取扱い規約第 14 版では胃カルチノイドは悪性上皮性腫瘍の特殊型に分類されており，2010 年の WHO分類では神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor；以下，NET と略記）Grade 1（以下，G1 と略記）と NET Grade 2（以下，G2 と略記）に，内分泌細胞癌は NET Grade 3（以下，G3 と略記）に分類されてい る1)2)_{．一方で胃 NET の治療方針は Rindi 分類に従って決定することが望ましいとされ，再発例にも手術適} 応があり，また持続性ソマトスタチンアナログなどによる薬物療法も適応となっている3)．今回，我々は 漿膜外露出を認めた胃カルチノイドの術後 16 年目に偶然発見された腹膜播種再発症例を経験したので治療 経過を中心に報告する．

症

例

患者：47 歳，女性 主訴：特になし． 既往歴：1998 年に漿膜外に露出する胃カルチノイドに対し幽門側胃切除を施行された． 現病歴：検診にて好酸球増多認め当院血液内科に精査の依頼があり，その際施行した CT で複数の腹腔 内腫瘤を認めたため，精査加療のため当科に紹介となった． 入院時現症：腹部は平坦軟で上腹部正中に手術痕を認めた． 〈2018 年 4 月 25 日受理〉別刷請求先：佐々木省三　〒 939-8511　富山市今泉北部町 2-1　富山市立富山市民病院外科 日本消化器外科学会雑誌．2018;51(8):520-528 doi: 10.5833/jjgs.2017.0176

症例報告

血液検査所見：好酸球の増加を認める以外に特記すべき所見は認めなかった．

初回腹部造影 CT 所見：横行結腸間膜と思われる上腸間膜動脈領域，右卵巣近傍，左結腸近傍，骨盤内 に造影効果を認める境界が比較的明瞭な不正型腫瘤を認めた（Fig. 1）．

PET-CT所見：CT で指摘された 4 か所の腫瘤に maximum standardized uptake values（以下，SUVmax と略 記）が最大で 6.6，最少で 2.2 の集積を認めた（Fig. 2）． 初回手術所見：2014 年 10 月に手術を施行した．原発不明癌の腹膜播種などの可能性も考慮して組織診 断を確実に行う方針となり，まずは比較的手術侵襲が小さいと考えられた横行結腸間膜の腫瘍切除を行っ た．腫瘍は横行結腸間膜に存在し，辺縁血管への浸潤を認めたため，横行結腸部分切除にて腫瘍を摘出し た（Fig. 3）． 病理組織学的検査所見：横行結腸間膜に存在する 4.5×3.2 cm の腫瘍で，類円形核を有する多角から円柱 状の腫瘍細胞であり，リボン状索状の配列を認めた．免疫染色検査ではクロモグラニン，シナプトフィジ

Fig. 1 Abdominal CT shows 4 enhanced tumors with irregular borders of the superior mesenteric artery (a), right ovary (b), descending colon (c) and pelvic wall (d) (arrows).

Fig. 2 PET-CT reveals FDG accumulation in all 4 tumors. Maximum standardized uptake values (SUVmax) of FDG ranging from 2.2 to 6.4.

ンは陰性であったが，CD56 は強陽性を示し，胃カルチノイドの腹膜播種再発と考えられた．核分裂像は 10視野に 1 個程度であったが Ki-67 指数が 5%であり，NET G2 と診断された（Fig. 4）．

2014年 12 月，遺残した 3 か所の腫瘍摘出を行った．

Fig. 3 A tumor present in the transverse mesocolon is resected for histological diagnosis (a). Because of vascular infiltration, partial resection of transverse colon was also performed (b).

Fig. 4 Microscopic examination of resected specimens. The tumor cells had round nuclei and grew with alveolar and ribbon-like structures. No mitotic figures could be identified (a) (HE staining). Immunohistochemical staining was positive for CD56 (b) and negative for chromogranin A (c) and synaptophisin (d). The Ki-67 index was 5% (e).

日本消化器外科学会雑誌．2018;51(8):520-528

第 2 回手術所見：右尿管，付属器，子宮，下行結腸間膜血管への浸潤が疑われ，これらの合併切除を行っ て 3 か所の腫瘍切除を施行した（Fig. 5）．この際ダグラス窩に小さな播種結節があり肉眼的に確認しうる 4か所を切除した． 病理組織学的検査所見：初回手術時と形態，免疫染色検査の所見含め同様の組織であり NET G2 の腹膜 播種再発と診断された．右尿管，子宮，右付属器，下行結腸への腫瘍の浸潤は認めず，治癒切除と考え以 後経過観察となった（Fig. 6）． 2015年 7 月造影 CT 所見：横行結腸吻合部付近と骨盤内に再発腫瘤を認めた（Fig. 7）． PET-CT所見：骨盤内腫瘍にのみ SUVmax 3.4 の集積を認め，横行結腸吻合部付近の腫瘍に集積は認めな

Fig. 5 Tumors are resected in the descending colon (a), uterus (b), right ovary (b) and right ureter (b).

Fig. 6 In microscopic findings, tumors did not invade to the descending colon (a) and right ureter (b).

かった．2 か所の再発と考え腫瘍摘出術施行予定となった． 第 3 回手術所見：横行結腸吻合部の間膜と骨盤内の再発腫瘤を認め，結腸部分切除と骨盤内腫瘍切除を 施行した．ダグラス窩にも多発する播種結節を認め肉眼的に可能なかぎり切除した． 腹膜播種腫瘤の残存があると判断し，2015 年 9 月から持続性ソマトスタチンアナログを 3 週おきに 8 回 投与した． 持続性ソマトスタチンアナログ投与後の造影 CT 所見：モリソン窩とダグラス窩に造影効果を伴う結節 が出現し再発と考えられた（Fig. 8）． 以後持続性ソマトスタチンアナログの投与は中止し，以後，症状出現の可能性がある再発腫瘍に対して 手術を考慮していく方針となった． 2017年 1 月造影 CT 所見：モリソン窩の腫瘍はわずかに増大を認めるが，骨盤内腫瘍のサイズに変化は なく，新たな病変の出現も認めていない． 幽門側胃切除時の病理組織学的検査所見：術後に幽門側胃切除時の標本を入手して確認した．腫瘍のサ イズは 3.7×3.6 cm，深達度は SE で No.4d にリンパ節転移を認めていた．組織学的に類円形から円柱形の腫 瘍細胞にリボン状の配列を認めており，免疫染色検査では CD56 が陽性，クロモグラニンとシナプトフィ ジンは陰性で今回の組織と一致していた．Ki-67 指数は 2%以下であり NET G1 であった．

考

察

2010年の WHO 分類における胃 NET G1 と G2 の予後は 80%前後と考えられ，G1 と G2 の間には生存率 の差は認めず，これらと NET G3 との間には生存率に優位差が見られる4)5)_{．NET の再発形式としては肝転} 移，リンパ節転移が中心であり，胃 NET の腹膜播種再発に関しては NET G3 での報告が散見されるが6)7)_， NET G1と G2 での腹膜播種に関しては PubMed（1950 年～2014 年）と医学中央雑誌（1970 年～2017 年） にて「胃（gastric）」と「腹膜（peritoneal）」と「神経内分泌（neuroendocrine）またはカルチノイド （carcinoid）」をキーワードに検索したが，腹膜播種組織が胃原発の NET G1 か G2 に相当すると考えられる 症例は認めなかった．Kim ら4)の報告では 52 例の胃 NET G1 と G2 の症例に漿膜外露出は認めず，漿膜浸 潤そのものが少ない可能性も考えられたが，Shen ら5)_{の報告では 46 例の胃 NET G2 症例の約半数で漿膜外} 露出を認め，G1 症例にも 1 例の漿膜外露出症例が含まれており，一概に漿膜浸潤が少ないとは判断できず 腹膜播種再発が少ない理由は不明である．腹膜播種は非常にまれな再発形式と考えられるが，再発部位に よってはイレウスなどの症状を示す危険性もあり，可能性を考慮し経過観察が必要と考えられた．

胃 NET は Rindi ら8)により A 型胃炎に伴う I 型，多発性内分泌腺腫症 I 型に伴う II 型，散発性の III 型に

分類されている．I 型 II 型は高ガストリン血症を伴い予後は比較的良好とされており，本邦のガイドライ

Fig. 8 CT shows 2 peritoneal recurrences in the hepatorenal recess (a) and pouch of Douglas (b) after use of octoreotide acetate (arrows).

日本消化器外科学会雑誌．2018;51(8):520-528

酸球増多には関連が認められ，胃癌との関連については，癌細胞が産生するインターロイキン 5 や顆粒球 コロニー刺激因子などが好酸球増多に関与している可能性が報告されている11)．また，組織学的には，大 腸癌において癌周囲の好酸球浸潤が多いほど予後が良いとの報告も見られ，腫瘍免疫との関連も示唆され ている12)_{．本症例の末梢血好酸球増多は NET 以外に明らかな原因を指摘しえず，好酸球は 2 回目の術前} 2014年 11 月までは WBC 14.7×103/μl，好酸球 33%と高値を示していたが，2 回目の術後 2015 年 1 月の採 血では WBC 5.5×103_{/μl，好酸球 2.2%と正常化した．それ以後も正常値が継続しており，NET と関連した} 末梢血好酸球増多であった可能性が示唆された．また，組織学的には腫瘍周囲の好酸球数は高倍率 1 視野 あたり 30 個程度であり，好酸球性胃腸炎での基準が高倍率 1 視野あたり 20 個以上の好酸球浸潤であるこ とを考えると非常に多くの好酸球が浸潤していた．このことから NET が腫瘍周囲に好酸球浸潤をもたら し，その結果，末梢血好酸球増多を認めたものと推察された．

本症例では診断のため CT に加え PET-CT を施行した．一般的に PET では Ki-67 指数が高い腫瘍ほど陽 性率が高くなると考えられ，NET においても Grade が高いほど陽性率も高いと考えられる13)_{．本症例では}

初回の 4 病変は全て指摘可能であったが，SUVmax が最大で 6.6，最少で 2.2 と高度の集積は認めなかっ た．また，再発時には CT で指摘しえた 2 か所の腫瘍のうち 1 か所のみに集積が見られ，もう 1 か所には 集積を認めなかった．さらに，開腹所見では CT と PET-CT にてともに指摘しえなかった小さな播種結節 が認められた．一方でソマトスタチン受容体シンチグラフィ（somatostatin receptor scintigraphy；以下，SRS と略記）は NET G3 では陽性率が低く G1 や G2 にて陽性率が高くなっており13)_{，他の画像診断では指摘で} きなかった再発巣が指摘しえたとの報告もある14)．NET G1 や G2 では CT で指摘しうる以外の腫瘍を PET-CTで指摘することは困難と考えられ，転移診断にはまず CT が重要と考えるが，追加検査としては SRS が有用で，PET-CT の必要性は大きくないものと考えられた．今回 SRS は施行していないが持続性ソマト スタチンアナログの効果予測の意味からも有用な検査と考えられた． 本症例は症状がなく採血異常値の精査にて偶然発見された腹膜播種であり，16 年の経過を経て発見され たものである．幽門側胃切除時の病理組織所見では，深達度は SE と腹膜播種再発を起こしうる腫瘍であ り，免疫染色検査の所見が今回の組織と一致したことも再発であることに矛盾しない所見と考えられた． また，NET G1 であり発育速度が非常に遅かったことも納得しうると思われた．しかしながら，今回の組 織像は NET G2 であり，また腫瘍切除後 8 か月で肉眼的再発を認めていることから初回よりも増殖能が高 まっている可能性が考えられた．先に述べたごとく胃 NET G1 症例が G3 へ転化したとの報告もあり9)，再 発防止のため持続性ソマトスタチンアナログの投与を行った．3 週ごとに 8 クール施行した時点でモリソ ン窩に新たな病変が出現し，骨盤内にも再発を認めた．経済的理由もありこの時点で投与は中止となった が，投与中止後も 8 か月間での増大はわずかであり悪性度の急激な高まりはないと考えられ経過観察とし た．持続性ソマトスタチンアナログは消化管 NET に保険適応となっているが，その根拠は切除不能または 再発の高分化型中腸由来 NET に対する予後改善であり15)，前腸由来 NET に関してのデータではない．ま た，ソマトスタチンには腫瘍への直接作用と，内分泌の抑制による癌発育抑制の両作用があると考えられ， ガストリンの抑制による抗腫瘍効果も認められている16)．したがって，転移を伴う Rindi 分類 I 型，II 型に

特に効果があるようにも考えられるが，I 型であっても腫瘍細胞の増殖がガストリン濃度の低下に応じて 減少しない場合も報告されており10)，胃 NET に関する効果は不明な点が多い．胃 NET に効果があったと

する報告はわずかであり17)，高価な薬剤であることから費用対効果も考慮して投与の判断を行う必要があ

る．近年は RADIANT-4 試験18)_{を根拠としてエベロリムスが消化管 NET に保険適応となったが胃 NET に}

関する登録症例は投与群 7 例，コントロール群 4 例と少ないようである． 一方，再発転移巣に関する手術適応は，肝転移に関しては 90%以上の減量手術が予後と QOL 改善に寄 与する可能性があり，腹膜播種に関しても播種関連合併症を軽減する可能性が示唆されている3)19)_．本症例 は完全切除こそ困難であったが，術後に症状を示すような再発播種結節は認めておらず，手術の治療効果 があったものと考えている．特に本症例のように発育速度が遅い場合は 1 回の手術の効果がより大きくな ると考えられ，発育速度を考慮した手術時期の決定が重要である．今後症状出現の可能性がある場合は全 身状態の許すかぎり腫瘍摘出を考慮している． 術後長期間を経て胃カルチノイドが再発した報告として，那須ら20)_{は治癒切除後 8 年で肝転移再発をし} た症例を，古角ら21)は内視鏡切除の 10 年後にリンパ節再発を認めた症例を報告している．腫瘍の発育速度 から微小な残存腫瘍の顕在化には長期間を要することが示唆され，本邦のガイドラインでは術後 10 年間の 経過観察が推奨されている3)_{．本症例は無症状であり，術後 16 年目に末梢血好酸球増多による精査で偶然} 発見されたものであるが，通常の経過観察を行っていればさらに早期に発見されたものと考えられた． 今回，初回手術からの再発期間，再発形式ともにまれと考えられる胃 NET G2 症例を経験したので報告 した． なお，本論文の要旨は第 78 回日本臨床外科学会総会（2016 年　東京）にて発表した． 謝辞：稿を終えるにあたり，幽門側胃切除時の病理診断にご協力いただきました富山大学病理診断学教室の井村穣二 先生に深謝申し上げます． 利益相反：なし

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Peritoneal Metastasis Detected 16 Years after Primary Operation

for Gastric Neuroendocrine Tumor

Shozo Sasaki

1)

_{, Toru Kurata}

1)

_{, Shigeta Hagino}

1)

_{, Yasuhiro Shoji}

1)

_,

Itsuro Terada

1)

_{, Akemi Yoshikawa}

1)

_{, Hirohisa Kitagawa}

1)

_{, Takashi Fujimura}

1)

_,

Ryohei Izumi

1)

_{and Katsuhiko Saito}

2) 1) _{Department of Surgery, Toyama City Hospital} 2) _{Department of Diagnostic Pathology, Toyama City Hospital}

A 47-year-old woman underwent distal partial gastrectomy for gastric neuroendocrine tumor (NET) with serosal invasion in 1998. She received a CT scan for examination of eosinophilia in 2014, which revealed four tumors of the transverse mesocolon, right ovary, descending colon, and pelvic wall. The tumor of the transverse mesocolon was resected for diagnosis, and the pathological diagnosis was NET grade 2 (NET G2). We assumed the tumor was recurrence of gastric NET operated 16 years ago. The remaining other 3 tumors were also resected and diagnosed as NET G2. In the following year, CT scan revealed 2 recurrent tumors at the transverse mesocolon and pouch of Douglas. We excised them and diagnosed somatostatin analog for control of peritoneal metastasis. However, CT after 8 administrations of octoreotide acetate showed 2 peritoneal recurrences in the hepatorenal recess and pouch of Douglas. We terminated administration of octoreotide acetate and managed to observe the tumors at regular intervals because the growth rate of the tumors was very slow. We report a case of peritoneal recurrences of gastric NET G2, 16 years after primary operation.

Key Words: neuroendocrine tumor, peritoneal recurrence, NET

[Jpn J Gastroenterol Surg. 2018;51(8):520-528] Reprint requests: Shozo Sasaki Department of Surgery, Toyama City Hospital

2-1 Imaizumihokubu-machi, Toyama, 939-8511 JAPAN

Accepted: April 25, 2018

© 2018 The Japanese Society of Gastroenterological Surgery

日本消化器外科学会雑誌．2018;51(8):520-528

術後 16 年目に発見された胃神経内分泌腫瘍腹膜播種再発