HTLV-1の基本的事項とATLについて
HTLV-1母子感染予防対策全国研修会
東京大学大学院
新領域創成科学研究科
メディカルゲノム専攻
渡邉俊樹
長崎大学大学院
医歯薬学総合研究科
原研内科（血液内科）
塚崎邦弘
HTLV-1の基本的事項とATLについて
１．ATLとはどのような疾患か
２．HTLV-1のウイルス学
３．HTLV-1関連疾患と腫瘍化機構
４．HTLV-1の疫学
５．ATLの総合対策
定義：HTLV-1感染Tリンパ球が腫瘍化しクローン性
に増殖したことによって発症する疾患
リンパ節腫大 皮膚の発疹 胃への浸潤 感染症 骨融解 脳への浸潤 ATL細胞成人T細胞白血病 (ATL)
ATLの臨床疫学的特徴
1) 男性優位： 男女比 1.2:1 成人発症： 平均発症年齢57歳 地域集積性： 西南日本 家族集積性： 家族内発症 2) 特徴的症状： 白血病細胞の臓器浸潤 高カルシウム血症 日和見感染症 3) 予後： 不良 4) 生涯発症率： 感染者の数% (2-4%) 病型：1. 急性型 2. リンパ腫型 3. 慢性型 4. くすぶり型 病態： 急性転化 リンパ球数 時間 くすぶり型 慢性型 急性型 急性転化 （リンパ腫型）最近のATL死亡者数の推移
（厚生労働省人口動態統計より） 0 200 400 600 800 1000 1200 2005 2006 2007 2008 男 女 計 1048 1086 1046 1075 毎年１０００人以上が ATLで死んでいる 今後、数万人がATL で死亡するATLの治療成績
(Yamada et al. Br J Haematol 113:375,2001) 共同研究(JCOG)結果：G-CSF併用多剤併用化学療法 生存中央値:13ヶ月 ２年生存率：31.3%
(A)化学療法：２５年間で生存中央値が３月の延長
→既存の療法には限界
(B) 血液幹細胞移植：平均発症年齢６０歳以上
→一部の患者のみが対象
抗HTLV-1抗体陽性の末梢性Ｔ細胞腫瘍 病型分類 くすぶり型または 予後不良因子のない慢性型 ATL 急性型、リンパ腫型または 予後不良因子を有する慢性型 ATL 急性転化するまで Watchful waiting 化学療法 同種造血幹細胞移植 70歳以上 強度を下げた 化学療法
ATLの診断と治療
69歳以下HTLV-1のウイルス学
HTLV-1は「レトロウイルス」である
• ウイルス遺伝子として2コピーのRNA • ウイルス粒子のエンベロープタンパク質で細胞の受容体に結合 • 細胞内でRNAからDNAに変換 • 宿主細胞の染色体にプロウイルスとして組み込まれる一旦感染すると排除出来ない
HTLV-1の生活環
U3 R R U5 プロウイルス LTR LTR 2LTRs 環状DNA 吸着と侵入 ウイルスゲノム 逆転写 染色体への組込み 転写 mRNAs 翻訳 遺伝子産物 再構成 核膜 細胞膜 HTLV-1 •感染した細胞を殺さない。 •細胞の遺伝子同様に タンパク質を作り子孫 ウイルスを産生 •生体内ではウイルスと してはほとんど増殖して いない 出芽レトロウイルスの遺伝子構造
（プロウイルスDNAの形で）
LTR
gag pol env pX LTR
prot HTLV/BLV
LTR
gagprotpol env LTR
LTR
gag v-onc LTR
LTR
gagprotpol env src LTR
chronic LV
acute LV
RSV
HTLV-1の感染様式
1. 母子感染： 授乳時に母乳から感染
児の約20%
2. 輸血： 日本では日赤の抗体スクリーニング
の導入(1986年)で阻止された。
3. 性行為： 主に男性から女性（10年で60％？）
分類
疾患
A. 明らかな因果関係 B. 証明不十分な関連 C. 関連の可能性 1. 成人T細胞白血病(ATL) 2. HTLV-1関連脊髄症(HAM) 3. HTLV-1ブドウ膜炎(HU) 4.感染性皮膚炎 1.関節障害 2.シェ-グレン症候群 1. 多発性筋炎 2. 肺疾患 3. リンパ節炎HTLV-1感染と関連する疾患
HTLV-1関連脊髄症(HAM/TSP)
1. HTLV-1感染者に見られる慢性の痙性対マヒ、
膀胱直腸障害
2. 日本では４分の１で輸血に続発
3. 女性に多い
4. 生命予後は良好
5. 胸髄下部を中心とするリンパ球浸潤と脱髄
6. 種々の治療が試みられているが有効なものは
少ない。
1. 無症候性キャリアーに見られる原因不明のぶどう膜炎
2. 突然、偏眼性あるいは両眼性に発症し、亜急性または
慢性の経過をとる。
3. 中間型ぶどう膜炎であり、ときに軽度の網膜血管炎を
を伴う。
4. 発症平均年令:46.0±3.1歳
5. 性比: M:F=1 : 2
6. 全身あるいは局所ステロイド治療によく反応し、視力
予後は良好
HTLV-1ぶどう膜炎
ウイルスの遺伝子発現
＝遺伝子はどのように読まれるか
ウイルス遺伝子＝プロウイルス 細胞側DNA 細胞側DNA 表側：センス鎖 裏側：アンチセンス鎖 ウイルスの 外殻蛋白質 酵素 調節蛋白質(Taxなど） その他 調節蛋白質 HBZ？ • HTLV-1の遺伝子は表も裏も利用されているらしい(A)HTLV-1の非構造蛋白質
１．制御蛋白質：
p40
Tax, p27
Rex, p21
Rex２．アクセサリー蛋白質：p12
I, p13
II, p30
II３．アンチセンス蛋白質：HBZ
(B) HTLV-1由来機能性RNA
１．HBZ RNA?
２．small RNA?
HTLV-1の遺伝子産物
HTLV-1感染細胞の性質→がん化の仕組み
HTLV-1感染Tリンパ球Tax
•ウイルスが作るTaxという蛋白質が 細胞に最も大きな影響を与える。 • 様々な細胞の遺伝子の発現が誘導される • シグナル伝達が勝手に働き続ける • 細胞の分裂が止まらない • 遺伝子についた傷が治らない • 染色体の異常が起こる 感染リンパ球は遺伝子や 染色体の異常があっても 勝手に増え続ける 不死化感染細胞の 多クローン性増殖ATL細胞
遺伝子異常HTLV-1感染T細胞 （乳児期） ATL細胞 Tax依存性 遺伝子異常の蓄積 プログレッション Tax非依存性 Tax不死化T細胞 （多クローン性）
ATLの多段階発がんモデル
多クローン性 増殖 無症候性キャリア ATL患者 TaxHTLV-1の感染からATL発症まで
T 母子感染 50年以上 : 遺伝子異常ATL
HTLV-1世界におけるHTLV-1の感染
感染率: 1~5% < 1%
総感染者数：
＞1500~2000万人 Proietti FA, et al. Oncogene 2005 ・先進国の中で感染率が高いのは日本のみであり、分布に地 域性を有する。
・HTLV-1感染症は、日本がリーダーシップを発揮し研究開発 を行わなければ解決されない問題。
HTLV-1感染者の実態調査
全国規模の推計：感染者数
１08万人
（ 2007年）
推定ATL患者数：
1146人／年
全国規模の実態調査はない：献血者の抗体陽性率からの推定数のみ 厚生労働化学研究費補助金 「HTLV-1実態調査班」 H20およびH21年度報告書日本のHTLV-1感染者数（キャリア数）
130万5千人 (1988年） 107万9千人 (2007年） 20年 厚生労働科研 「HTLV-1実態調査班」 H20年度報告0 100000 200000 300000 400000 500000 600000 北海道 東北 関東 中部 近畿 中四国 九州
HTLV-1キャリアの地域分布 (0-99歳)
(初回献血者の抗体陽性率に基づく推計) 2.6% 4.3% 17.7% 7.6% 15.9% 6.2% 45.7% 107 万 9 千人 (2007) 厚生労働科研 「HTLV-1実態調査班」 H20年度報告男性 % 女性 % 10 20 30 40 30 40 50 60 10 20 30 40 30 40 50 60 Age
２０年後の感染率の変化 (九州地区)
-水平感染を示唆
厚生労働科研 「HTLV-1実態調査班」 H20年度報告ATLの総合対策
1. 感染予防
2. 発症予防
ATLの発症予防と治療法
TATL
母子感染 : 遺伝子異常発症予防
化学療法、造血幹細胞移植療法、
分子標的治療
感染阻止
１. 感染予防
３．性感染：
ー主な水平感染のルート
ー詳細は不明
１．輸血感染：
ー献血者のスクリーニング（1986年〜）
ーほぼ完全に阻止している
２．母子感染：主に母乳感染
ー感染率20数%(断乳で１０分の一に減少)
ー防止対策は一部地域のみ
⇒全国一律妊婦抗体検査(2010, １１月〜)
◉ 感染には感染リンパ球の移入が必須、血清では感染しないウイルスロード(VL)： 血液の中にある感染細胞の量 1. 高ウイルスロード(>4%) 2. ATL患者の血縁者
２. 発症予防
最新のJSPFADデータ
「ATL発症高危険群」の同定
発症予防介入
高危険群の３〜４人に１人はATLを発症 (2009年データ)◉キャリア全員がATLになる訳ではない：
キャリア全体の4-5%
JSPFAD：HTLV-1感染者コホート共同研究班Fukushima, et al．2006 Shimoyama, et al. 2006, Indollent ATL 67例の watchful waitingによる長期予 後 yr ・indolent ATL [くすぶり型/慢性型(予 後不良因子なし)]の長期予後は不良 ・aggressive ATL [慢性型(予後不良因 子あり)/急性型/リンパ腫型]」の予後は 化学療法と移植療法で改善傾向 50 100% 0 JCOG9303 JCOG8101 JCOG 7801 OS 1 2 3 4 5 Yr aggressive ATLに対する 化学療法の成績の推移 aggressive ATL386例に対する 同種造血幹細胞移植療法の成績
Takasaki, Tsukasaki, et.al. 2010
Hishizawa M et.al. 2010
・診断系研究班 ー抗体検査、ウイルス量測定の標準化等 ・疫学系研究班 ー感染者実態調査・マテリアルバンク運営等 診断と疫学 （研究班の設置） ・国内未承認薬・適応外薬の開発 ー海外新薬の効果検討 ・自然食品のスクリーニング ・総括班 ー事業の全体・将来計画、総括、広報等 ・若手研究者雇用 ・国際学術交流事業 ーHTLV-1関連集会開催等 新規薬剤による 治療の試み 事業運営（総括班設置）と 若手研究者育成および 国際学術交流事業 ・妊婦検診での抗体検査 ・感染者の相談体制の整備 ・研究・教育センターの設置
・ATL, HAM, HU治療拠点病院整備
・挑戦的基礎研究の助成 分子病態解析、動物モデル作成、 抗ウイルス剤開発、感染予防ワクチン開発、 抗腫瘍薬開発等 母子感染対策および 研修・教育センターと 拠点病院の設置 臨床応用に向けた 基礎研究の推進
