はじめに
近年，膠原病やその類縁疾患に対するTNF-α
（tumor necrosis factor-α ）阻害薬，抗IL-6（inter-leukin-6）抗体薬などの生物学的製剤の使用頻度 が増加している．これらの生物学的製剤使用中 に結核やニューモシスチス肺炎などの感染症を 合併することはよく知られているが，非結核性 抗酸菌症（nontuberculous mycobacteria：NTM 症）の合併報告は比較的少ない． 今回，我々はステロイドと抗IL-6 抗体薬使用 中 に 合 併 し た 播 種 型Mycobacterium shigaense 感染症を経験した．同菌は，2012年に本邦で初 めて分離，同定された新種のNTMで，Runyon分 類ではII群（遅発育菌，暗発色菌）に分類され る．同菌による感染の報告はこれまで 2 例のみ であり，播種型感染の報告はない．本症例は， ステロイドとトシリズマブ使用中に増悪した感 染症として教訓的であったとともに，NTM症と して稀な 1 例であったため報告する．
症例
患者：71歳，男性．主訴：発熱，右頬部皮膚 病変．既往歴：塵肺（2 級），甲状腺機能低下 症，直腸癌術後，ステロイド糖尿病，高血圧．播種型Mycobacterium shigaense
感染症の1例
内藤 大輔1） 水本 智咲2） 竹岡 友晴2） 辻 將公2） 塘 賢二郎2） 鹿住 祐子3） 星野 仁彦4） 酒井 直樹1） 大野 辰治2） 要 旨 症例は71歳，男性．発熱，右頬部の皮膚病変を主訴に前医を受診し，全身性Castleman病の診断のもと，ステ ロイド治療が開始された．当院でトシリズマブを導入したが，治療経過は非典型的であった．再度精査を行い， Mycobacterium shigaenseによる播種型感染と診断した．免疫抑制薬や生物学的製剤使用時は，常に感染症併発 のリスクを考えながら診療にあたるべきである． 〔日内会誌 105：717～723，2016〕 ポイント ・ トシリズマブは抗IL-6 受容体抗体であり，関節リウマチ，全身性Castleman病に対する治 療薬である． ・Mycobacterium shigaenseによる感染の報告はこれまで 2 例のみである． ・播種型感染は非定型抗酸菌症の中でも稀である．Key words 非結核性抗酸菌症，Myacobacterium shigaense，播種型感染，ステロイド，トシリズマブ
〔第206回近畿地方会（2014/12/06）推薦〕〔受稿2015/09/08，採用2015/11/12〕
1）大津赤十字病院呼吸器科，2）同 血液免疫内科，3）公益財団法人結核予防会結核研究所，4）国立感染症研究所
Case Report；A case of disseminated Mycobacterium shigaense infection.
Daisuke Naito1）, Chisaki Mizumoto2）, Tomoharu Takeoka2）, Masaaki Tsuji2）, Kenjiro Tomo2）, Yuko Kazumi3）, Yoshihiko Hoshino4）, Naoki Sakai1） and
Tatsuharu Ohno2）：1）Department of Respiratory Medicine, Otsu Red Cross Hospital, Japan, 2）Department of Hematology and Immunology, Otsu
Red Cross Hospital, Japan, 3）The Research Institute of Tuberculosis, Japan Anti-tuberculosis Association, Japan and 4）National Institute of
職歴：過去に窯業．現病歴：当院初診 7 カ月前 に発熱，搔痒感を伴う右頬部皮膚病変を主訴に 前医を受診した．皮膚病変は粉瘤と診断され， 右中葉肺炎の診断で入院となった．ピペラシリ ン/タゾバクタム投与にて，解熱し，肺炎像は改 善したが，全身リンパ節腫大，多クローン性高 ガンマグロブリン血症，貧血，白血球増加，CRP 高値が持続した．悪性リンパ腫，IgG4 関連疾 患，全身性Castleman病などが鑑別に挙げられ， 右顎下リンパ節生検が行われた．病理組織像 は，形質細胞を含む多彩な炎症性細胞浸潤と線 維化を伴う非特異的な所見であり，悪性リンパ 腫は否定的であった．免疫染色ではIgG4/IgG比 は約 10％で，IgG4 関連疾患の基準を満たさな かった．確定診断は得られなかったが，自覚症状 と血液検査所見が悪化したため，診断的治療と してプレドニゾロン 50 mg/日が開始された．プ レドニゾロンによる皮膚症状，血液検査，リンパ 節腫脹の速やかな改善とステロイド投与前の血 清IL-6 高値より，臨床的に全身性Castleman病と 診断された．プレドニゾロンを漸減し，30 mg/ 日時点で再度CRP上昇を認めたため，プレドニ ゾロンからデキサメサゾンに変更された．ステ ロイド抵抗性の病態が考えられたため，トシリ ズマブ併用を検討され，当院に転院となった．生 活歴：飲酒歴なし．喫煙歴30本/日×35年（過去 喫 煙）．家 族 歴： 特 記 す べ き 事 項 な し．ア レ ル ギー：特記すべき事項なし．内服：デキサメタゾ ン 4 mg/日，スルファメトキサゾール 400 mg/ 日，トリメトプリム 80 mg/日，ランソプラゾー ル 30 mg/日，モサプリドクエン酸塩 15 mg/日， 酸化マグネシウム 3 g/日，大建中湯 7.5 g/日，レ ボチロキシンナトリウム 12.5 μg/日，グリメピ リド 1 mg/日，アシクロビル 200 mg/日．身体所 見：身長159.6 cm，体重45 kg．体温36.8℃．脈拍 84/分，整．血 圧 122/50 mmHg．呼 吸 数 14/分． SpO2 95％（室内気）．眼瞼結膜は軽度蒼白あり． 右頬部に隆起性の角化性病変を認め，中央部に 壊死を伴っていた．頭頸部，腋窩，鼠径に小指 頭大，弾性，軟のリンパ節を触知する．口腔内 に潰瘍形成を認めない．検査所見：赤血球 245 万/μl，Hb 7.8 g/dl，白血球5,300/μl，血小板20.9 万/μl，TP 5.4 g/dl，Alb 2.1 g/dl，BUN 30.9 mg/ dl，Cr 0.55 mg/dl，総ビリルビン 0.7 mg/dl，AST 17 U/l，ALT 31 U/l，LD 203 U/l，ALP 277 U/l， γ-GTP 85 U/l，ChE 145 U/l，Na 133 mEq/l，K 4.1 mEq/l，Cl 97 mEq/l，Ca 7.9 mg/dl，P 2.6 mg/ dl，Fe 68 μg/dl，UIBC 122 μg/dl，フェリチン 3,019 ng/ml，sIL-2R 3,120 U/ml，HbA1c 7.8％， CRP 9.3 mg/dl，尿蛋白（－），尿潜血（－），尿 中M蛋白（－），HTLV-1（－），HIV（－）．心電 図：心拍数 76/分，洞調律，ST-T変化を認めな い．胸部X線：CTR 43％，両側上肺野の気管支 肺血管陰影の増強を認める．全体幹造影CT：両 側上肺野に気腫性変化および粒状影が多発して おり，頭頸部，縦隔，鼠径などに小リンパ節を 認める．多発する骨硬化像を認める．
臨床経過
ステロイド抵抗性の全身性Castleman病に対 し，トシリズマブ（8 mg/kg，2週ごと）投与を 開始した．当院初診 4 カ月後の血液検査所見で 高Ca血症，sIL-2R 11,800 U/mlと上昇し，肝脾 腫を認めたため，悪性リンパ腫を疑い，FDG-PET を撮影した．FDG-PETでは，顔面皮下，頸部・ 縦隔・鼠径リンパ節，上腕骨・腰椎・仙骨など 全身にFDGの集積を認め，一部骨破壊像も認め た（図 1）．肺野に明らかなFDGの集積はなく， 肝臓，脾臓などの他臓器もFDGの集積は生理的 範囲内であった．FDGの高度集積を認めた頸部 リ ン パ 節 を 外 科 的 に 生 検 し た． 細 胞 内 にZie-hl-Neelsen染色陽性桿菌を多数認め，ガフキー8 号相当であった（図 2）．顔面皮膚の膿でガフ キー5号，喀痰でガフキー3号であった．PCR検 査は結核菌群，M. avium，M. intracellulare全て 陰性であった．顔面皮膚，骨髄を生検し，とも に類上皮肉芽腫を認めた．菌の分離は小川培地 今 月 の 症 例に 35℃で約 8～9 週で発育を認めた（図 2）．菌 の同定検査を結核予防会に依頼し，16S rRNA遺 伝 子，rpoB遺 伝 子 お よ び 16S-23S intergenic spacer region（ITS）領域を標的としたmulti locus sequence typing（MLST）を行い，NCBIのhomol-ogy search analysisを行うことでM. shigaenseと 同定した1）．以上から，播種型M. shigaense感染 症と診断した．感染症を悪化させる一因となる ため，トシリズマブを即終了し，ステロイドも 速やかに漸減し終了した．薬剤感受性結果（表） を参考に，当院初診 6 カ月後からクラリスロマ イシン400 mg/日，リファンピシン450 mg/日， レボフロキサシン 500 mg/日での 3 剤併用療法 を開始した．副作用の発現がないことを確認 し，クラリスロマイシンは 800 mg/日まで漸増 図1 FDG-PET 全体像（左） 水平断（右） 生検部位（矢印） 図2 頸部リンパ節（Ziehl-Neelsen染色，左） 菌体コロニー（小川培地，右） 50μm
した．顔面部皮膚病変にはスルファジアジン銀 外用薬塗布による局所治療を行っていたが，3 剤併用療法開始とともに徐々に縮小し，瘢痕を 残し軽快した（図 3）．また，喀痰中の抗酸菌も 3 剤併用療法開始 1 カ月後に陰性化した．全身 的に治療は奏功してきていると考えられたが， NTMによる慢性炎症，経口摂取不良から全身衰 弱が進行し，癒着性イレウス，誤嚥性肺炎を併 発し，当院初診 8 カ月後に永眠した．死後，家 族の同意を得て，ネクロプシーを行った．骨髄， 肝，肺，脾において，肉芽腫を認め（図 4），経 過からM. shigaenseによる播種巣と考えて矛盾 しない． 非結核性抗酸菌症は，結核症と比較し， 決定的に有効な治療薬剤がない．MAC （Mycobacterium avium complex）症とM.
kansasii症以外のNTM症では，2007 年の 米国胸部学会の公式ガイドラインを参 考に治療を行う．
考察
NTMは土壌や河川など環境中に広く分布す る．主な罹患臓器は肺であるが，リンパ節や皮 膚に感染することもある2）．播種型感染は稀な 病型であり，時に重症化する3）． M. shigaenseは，2012年に本邦で初めて分離， 同定された新種のNTMで，Runyon分類ではII群 （遅発育菌，暗発色菌）に分類される．同菌によ る感染の報告は，日本と中国の 2 例のみであ る4，5）．両症例とも月―年単位の経過で発症した 皮膚・軟部組織感染症で，播種型感染の報告は 本症例が初めてである．基礎疾患として，1 例 はHodgkin病の既往があった4）が，1 例は免疫不 全の既往のない患者であった5）．本症例は，発 症当初明らかな免疫不全の基礎疾患はなかった が，経過の中で免疫抑制薬・生物学的製剤を使 用しており，これが増悪および播種の原因と なったと考えられる． 一口メモ 図3 皮膚病変の経過 初診時（左），3剤治療前（中），後（右） 表 薬剤感受性検査 MIC（μg/ml） SM：ストレプトマイシン EB：エタンブトール KM：カナマイシン RFP：リファンピシン RBT：リファブチン LVFX：レボフロキサシン CAM：クラリスロマイシン ETH：エチオナミド AMK アミカシン SM 4 EB 4 KM 8 RFP 0.06 RBT 0.015 LVFX 1 CAM 0.25 ETH 2 AMK 8 今 月 の 症 例本症例において，診断に時間を要した原因に ついて考察を行う． ①症状が非特異的．NTM症の一般的な症状は 咳，痰，発熱，体重減少など非特異的なもので， かつ症状が軽微であることも少なくない6）．本 症例においても，体重減少や皮膚搔痒感など非 特異的なものであった．加えて，ステロイドと トシリズマブ使用により，症状が減弱されたと 考えられる． ②画像診断が困難．日常診療においてNTM症 の多くが肺に病変を有し，CT画像所見が診断に 有用である．NTM症の肺画像所見について， 「HRCT所見で，結節性陰影，小結節性陰影や分 枝状陰影の散布，均等性陰影，空洞性陰影，気 管支または細気管支拡張所見のいずれかを示 す」と記載がある7）．本症例では，塵肺を既往 に持っており，塵肺固有の気道病変か，NTM症 の肺病変かを画像診断することは不可能であっ た．FDG-PETにおいても肺に有意なFDGの集積 を認めなかった．一方，CTでの多発骨硬化像や FDGの皮膚・リンパ節・骨への集積は，感染病 巣を描出していたものの，画像のみでNTM症を 鑑別に挙げることができなかった．FDG-PETが 播種型感染の診断に有用であるという報告があ り8），肺外NTM症の画像所見についても知見を 深める必要がある． ③菌の同定が困難．前医で喀痰抗酸菌1＋で， 抗酸菌の分離をしていたにもかかわらず，菌の 同定検査として定型的なPCR検査を行い，陰性 であったため，擬陽性と判断された．実際，菌の 同定は専門機関に依頼しなければならず，菌は 稀少菌種であった．また抗酸菌の中でも遅発育 菌である点も同定に時間を要した一因であった． これらのことから，診断に時間を要したと考 えるが，本症例は全身性Castleman病の診断根拠 も不明確であったため，NTM症を視野に入れ，よ り慎重に経過を観察する必要があったといえる． 図4 ネクロプシー病理組織像（HE染色×400） 骨髄（左上），肝臓（右上），脾臓（左下），肺（右下），肉芽腫（矢印）
最終診断
播種型M. shigaense感染症おわりに
免疫抑制薬や生物学的製剤使用にあたって は，初期症状が軽微あるいは非特異的であって も，常に感染症の併発とその急激な増悪を念頭 に置き，丁寧な診察と適切・迅速な検査により， 診断および治療にあたることが重要である． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献1） Hoshino Y, Suzuki K : Differential diagnostic assays for discriminating mycobacteria, especially for nontubercu-lous mycobacteria : what does the future hold? Future Microbiol 10 : 205―216, 2015.
2） Wagner D, Young LS : Nontuberculous mycobacterial infections : a clinical review. Infection 32 : 257―270, 2004. 3） Horsburgh CR Jr, et al : Disseminated infection with Mycobacterium avium-intracellulare. A report of 13 cases
and a review of the literature. Medicine（Baltimore）64 : 36―48, 1985.
4） Nakanaga K, et al : Mycobacterium shigaense sp. Nov., a novel slowly growing scotochromogenic mycobacterium that produced nodules in an erythroderma patient with severe cellular immunodeficiency and a history of Hod-gkin’s disease. J Dermatol 39 : 389―396, 2012.
5） Cui P, et al : Cutaneous Mycobacterium shigaense infection in immunocompetent woman, China. Emerg Infect Dis 19 : 819―820, 2013.
6） American Thoracic Society : Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am Rev Respir Dis 142 : 940―953, 1990.
7） 日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会，日本呼吸器学会感染症･結核学術部会：肺非結核性抗酸菌症診断に関 する指針―2008 年．結核 83 : 525―526, 2008.
8） Sato M, et al : Usefulness of F-18 FDG PET/CT in the assessment of disseminated Mycobacteerium avium complex infection. Ann Nucl Med 23 : 757―762, 2009.
【病棟】 病床数：48床（無菌室5床・簡易無菌室6床） 医師：スタッフ 6 名 【対象疾患】 白血病，悪性リンパ腫，多発性骨髄腫，骨髄 異形成症候群，再生不良性貧血，特発性血小板 減少性紫斑病，自己免疫性溶血性貧血，原発性 アミロイドーシス，骨髄増殖性疾患，原発不明 癌，精巣癌 全身性エリテマトーデスをはじめとした自己 免疫性疾患 今年の造血幹細胞移植症例（平成27年1月～ 8 月）同種移植 9 例，自家移植 8 例 【特色】 日本赤十字社の理念に基づき，紹介患者は基 本的に断りません．そのため，血液内科病床は 常に満床で，他科病床を借り診療を行っている 状態です． 白血病，悪性リンパ腫，多発性骨髄腫などの 血液疾患に対する全身化学療法を主軸とし，原 発不明癌や精巣癌などの化学療法感受性の高い 固形癌に対する化学療法や自己免疫疾患に対す る免疫抑制療法など診療は多岐にわたります． また，日本骨髄バンク移植認定施設として， 血縁移植・非血縁移植・臍帯血移植を精力的に 施行しており，近年他施設からの移植治療依頼 症例も増加してきています． 【研修内容】 当院は日本血液学会認定血液研修施設であ り，内科専門医，血液専門医取得を目標の 1 つ とし，後期研修を行っています． 主に入院患者を担当し，その診断から治療ま でを通して血液診療に必要なスキルを体得して いただきます．白血病，悪性リンパ腫，多発性 骨髄腫など多彩な症例の経験可能です．また， 地域病院の特性として不明熱などの初診患者を 診療する機会も多く，一般的な内科診断学の力 も十分に養うことができます． 内科学会地方会，近畿血液学会などでの演題 発表の機会もできるだけ多く提供します． 文責：内藤 大輔 症例掲載施設紹介
