はじめに
「重症筋無力症診療ガイドライン2014」（日本 神経学会，2014 年）が発行されてから5年が経 過した．この 5 年 間 で，さらに 重 症 筋 無 力 症 （myasthenia gravis：MG）の病態解明が進み，診 療ガイドラインの改訂作業が行われている．本稿 では，主に成人期発症の全身型MGを対象として， 第 3の病原性自己抗体（Lrp4（low-density lipo-protein receptor-related lipo-protein 4）抗体），単線維 筋電図（single fiber electromyogram：SFEMG）の 必要性，成人期発症MGの新しい病型分類，MGに特異的なQOL（quality of life）評価スケール，早 期 速 効 性 治 療 戦 略（early fast-acting treatment strategy：EFT），胸腺摘除術ならびにモノクロー ナル抗体による新たな治療法について概説する．
1．第3の病原性自己抗体
MGの病因として，その病原性が認められてい る自己抗体は，抗アセチルコリン受容体（acetyl-choline receptor：AChR）抗体及び抗筋特異的受 容体型チロシンキナーゼ（muscle-specific recep-tor tyrosine kinase：MuSK）抗体の 2 つであり，重症筋無力症の診断・治療の最前線
今井 富裕 要 旨
第3の病原性自己抗体として，LDL受容体関連蛋白質4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4： Lrp4）に対する抗体が報告されたが，その病原性については，現在もなお議論されている．全身型MG（myasthe-nia gravis）患者の10～15％には病原性自己抗体が検出されず，MGと診断するには，単線維筋電図（single fiber electromyogram：SFEMG）等の臨床検査で神経筋接合部障害を明らかにする必要がある．成人期発症MGは， 病原性自己抗体だけではなく，症状分布，発症年齢ならびに胸腺腫の有無によって新たな病型分類が行われ，外 来診察だけでは把握が難しい生活の困難さは，MGに特異的なQOL（quality of life）評価スケールで評価されて いる．全身型MGでは，患者のQOLを維持するための現実的な治療目標の設定が重要であり，その目標を達成す るために，早期速効性治療戦略（early fast-acting treatment strategy：EFT）が推奨されている．胸腺摘除術の 有効性がランダム化比較試験で証明され，免疫治療のオプションが増えてきた現在でも，治療目標に届かない難 治例が一定の割合で存在し，モノクローナル抗体製剤等の新たな治療薬の開発が進められている．
〔日内会誌 108：2356～2360，2019〕
Key words 重症筋無力症（MG），病原性自己抗体，単線維筋電図（SFEMG），早期速効性治療戦略（EFT），
胸腺摘除術，モノクローナル抗体
札幌医科大学大学院保健医療学研究科末梢神経・筋障害学，札幌医科大学附属病院脳神経内科 The Cutting-edge of Medicine：Recent advance in diagnosis and treatment of myasthenia gravis.
Tomihiro Imai：Disability Studies of Peripheral Nerve and Muscle, Sapporo Medical University Graduate School of Health Sciences, Japan and Division of Neurology, Sapporo Medical University Hospital, Japan.
本邦のMG患者全体の約 80～85％が抗AChR抗 体陽性，約5％が抗MuSK抗体陽性である．残り の10％～15％は，double seronegative MG（DS-MG）に分類される．近年，抗AChR抗体，抗MuSK 抗体に次ぐ第 3 の病原性自己抗体として，LDL 受 容 体 関 連 蛋 白 質 4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4：Lrp4）に対する抗体 が注目されている1）．抗Lrp4 抗体は，シナプス 前末端から分泌されるagrinのLrp4 への結合を 阻害することが証明されており，抗Lrp4抗体に よる終板での神経筋伝達障害が示唆される．本 邦における抗LrP4 抗体の陽性率はDS-MGの約 2％と低い．最近の研究から，抗Lrp4 抗体陽性 MGは，発症時の症状が軽い，約 30％に胸腺異 常がみられる，抗AChR抗体や抗MuSK抗体との 二重陽性症例は重症化する傾向がある等の臨床 的特徴があると報告されている．しかしなが ら，現状では，抗Lrp4 抗体をMGに特異的な病 原性自己抗体とするには問題がある．なぜな ら，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）を筆頭に，他の神経疾患でも抗 Lrp4 抗体が検出されることが明らかになって いるからである．抗Lrp4抗体の病原性について 機能解析の結果が待たれる．
2． DS-MGにおける
単線維筋電図（SFEMG）の有用性
最も感度の高い臨床検査はSFEMGであり，前 頭筋，眼輪筋ならびに総指伸筋での施行を組み 合わせることによって，95％以上のMG症例にお いて，神経筋接合部の異常を検出することがで きるとされている．SFEMGは，同一運動単位に 属する1～2個の筋活動電位を記録し，神経筋伝 達の機能を調べる検査法であり，現在，ディス ポーザブルの同芯針電極を用いたSFEMGが行わ れている．MGでは，神経筋伝達による終板電位 の発生から，シナプス後膜の活動電位の発生ま での時間的な揺らぎの値（jitter値）が異常高値 となる．MGを診断するためには，血清学的に病 原性自己抗体を証明するか，神経筋接合部の伝 達障害を証明する必要がある．神経筋接合部障 害を調べる臨床検査として，眼瞼の易疲労性試 験，アイスパック試験，反復刺激試験ならびに 塩酸エドロホニウム試験が知られているが，い ず れ も 感 度 に お い てSFEMGに は 及 ば な い2）． SFEMGは，DS-MGを診断するために欠かせない 技術であり，今後，さらなる普及が望まれる．3．成人期発症MGの新しい病型分類
「重症筋無力症診療ガイドライン2014」では， 成人期発症MGを症状の分布から眼筋型及び全 身型に分け，さらに，それぞれを早期発症MG （early-onset MG：EOMG）（胸腺腫非合併，50歳 未満発症），後期発症MG（late-onset MG：LOMG） （胸腺腫非合併，50 歳以上発症）ならびに胸腺 腫関連MG（thymoma-associated MG：TAMG）（胸 腺腫合併，年齢不問）に分類した．これは，胸 腺腫の有無と発症年齢に基づいたわかりやすい 病型分類であるが，MGの臨床的特徴を発症年齢 によって二分できるかどうかは不明であった． 2014 年，Akaishiらは，臨床病型，病原性自己 抗体ならびに胸腺病理等の臨床的特徴を発症年 齢によってどのように分類できるか，two-step cluster解析によって明らかにした3）．それによ ると，TAMGと抗AChR抗体陰性全身型MGは，そ れぞれ 40 歳代後半から 50 歳に発症のピークを 有する正規分布を示し，EOMGやLOMGの構成に は関与していなかった．これに対し，過形成胸 腺MGの発症は早期に偏在し，EOMGの主成分と な っ て い た． 眼 筋 型MGと 胸 腺 異 常 の な い 抗 AChR抗体陽性全身型MGの発症は後期に偏在 し，LOMGの主成分となっていた．さらに，こ れらの結果から，EOMGとLOMGの境界は 45 歳 であると結論した（図）．4．MGに特異的なQOL評価スケール
MGの臨床評価には，重症度を評価するQMG （quantitative MG）スコア，日常生活の状態を点 数化するMG-ADL（activities of daily living）ス ケール，QMGスコアとMG-ADLスケールの欠点 を補完する目的で考案されたMG compositeを 用いる．治療効果はMGFA（Myasthenia Gravis Foundation of America）postintervention statusを 用いて，CSR（complete stable remission，完全 寛解），PR（pharmacologic remission，薬理学的 寛 解 ），MM（minimal manifestations， 軽 微 症 状），I（improved，改善），U（unchanged，不 変），W（worse，増悪）あるいはD of MG（died of MG，MG関連死）と評価される4）． MGによる生活上の困難さは患者自身にしか 把握できない部分があり，神経診察だけで評価 することはできない．2008 年，米国でMG患者 の主観的満足度を反映するQOLの評価法とし て，MG-QOL15が発表され，2010年，我が国で もMG-QOL15日本語版（MG-QOL15-J）が作成さ れた．2016年には，日米英共同で質問項目や評 価尺度を改訂したMG-QOL15rが発表され，診療 だけでなく，臨床研究や新薬の開発でも広く利 用されている5）．5．早期速効性治療戦略（EFT）
2012 年に行われた国内11 施設による多施設 共同研究によって，本邦の経口ステロイドの投 与方法による有効性や副作用発現の差異が明ら かになった．この調査では，現在の臨床症状か ら，MG患者をMM達成群及びMM非達成群に分 類し，両群の臨床像や治療歴を後方視的に比較 した．MMに到達する独立因子を多変量解析で調 べると，1）プレドニゾロン（prednisolone：PSL） 最高用量時にMMに達すること，2）血液浄化療 法 や 免 疫 グ ロ ブ リ ン 静 注 療 法（intravenous immunoglobulin：IVIg）を行うことの2点が，現 在のMM達成を規定する有意な正の独立因子と して検出された．さらに，最近1年間のPSL積算 量は，MMを達成できない負の独立因子として検 図 成人期発症MGの新しい病型分類（文献3より改変）Japan MG Registryコホートを対象としたtwo-step cluster解析と発症年齢解析の結果から，過 形成胸腺MGがEOMGの主成分であり，眼筋型MGと胸腺異常のない抗AChR抗体陽性全身型MG がLOMGの主成分であると考えられた． 解析数640例 眼筋型22.3% 発症年齢47.1±18.3歳 抗AChR抗体陽性79% 胸腺腫23% 過形成胸腺17% 過形成胸腺MG （n＝100） 早期に偏在 20 50 80歳 発症数 胸腺腫関連MG （n＝128） 発症数 歳 抗AChR抗体陰性 全身型MG （n＝90） 発症数 20 50 80 20 50 80 歳 胸腺異常のない抗AChR 抗体陽性全身型MG （n＝179） 後期に偏在 発症数 歳 眼筋型MG （n＝143） 発症数 後期に偏在 50 20 80 50 20 80 歳 EOMGの主成分 LOMGの主成分 正規分布 正規分布 発症年齢 発症年齢 発症年齢 発症年齢 発症年齢
出された．これらの結果は，元々のMGの重症度 とは無関係に，経口ステロイド治療によく反応 する群（good responder）とあまり反応しない群 （poor responder）が存在することを示していた． すなわち，poor responderにおいて，中等量以上 の経口ステロイドを長期連用しても，病状の好 転が見込めないばかりか，副作用のためにADLを 阻害する懸念があると考えられた6）． 2015年に行われた国内13施設による多施設共 同研究でも，高用量の経口ステロイド投与を重視 する治療よりも，経口ステロイドは低用量にとど め，早期からカルシニューリン阻害薬を併用する 方法や，早期から速効性のある血液浄化療法， IVIgならびにステロイドパルス療法を組み合わ せるEFTの方が現実的な治療目標である「経口 PSL 5 mg/日以下でMMレベル」をより早期に達 成でき，さらに，2年後あるいは3年後の予後も 改善することが明らかになった7）．新ガイドライ ンでも，成人期発症全身型MG治療指針として， EFTによって，MG症状の早期改善と経口ステロイ ド量の抑制を図ることが推奨されると思われる．
6．胸腺摘除術
AChR-MGの発症機序の 1 つとして，過形成胸 腺，特に胸腺内のリンパ濾胞が増生するfollicu-lar hyperplasiaの関与が指摘されている．MGの 治療として，胸腺腫のない胸腺でも胸腺摘除術 が適応されるのは，この過形成胸腺がMGの病因 として感作されたAChR抗体の産生に関与して いるという考えに基づいている．MGにおける胸 腺摘除術は 1940 年代から施行されていたが， その有効性に関する根拠は最近まで十分とは言 えない状況であった． 2016 年，非胸腺腫MGを対象として，初めて 行 わ れ た 国 際 共 同 ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験MG thymectomy（MGTX）studyの 結 果 が 公 表 さ れ た8）．この研究では，MG症例が胸腺摘除術＋経 口PSL群（摘除群）と経口PSL単独群（非摘除群） に割り付けられ，3年後のQMGスコアとPSL量を 主要評価項目として，両群の差が検討された． 摘除群の患者は，QMGスコアで平均2.85ポイン トの改善がみられ，非摘除群よりも経口PSLの 必 要 量 が 平 均 11 mg/日 少 な か っ た（ 摘 除 群 16 mg/日，非摘除群 27 mg/日）．さらに，二次 評価項目であるアザチオプリンの併用率，入院 治療の頻度ならびにMM到達率でも摘除群の成 績が良好であった．胸腺摘除を行っても治療関 連の合併症が増加することはなく，これらの有 効性は 5 年後の長期評価でも確認された9）． しかしながら，MGTX studyの結果は，胸腺摘 除と経口PSLの組み合わせだけでは，容易に治 療目標である5 mgMMに到達しないことを示し ている．さらに，年齢の中央値が胸腺摘除群で 33 歳，非摘除群で 32 歳と若く，50 歳以上の症 例は胸腺摘除群で 9 例，非摘除群で 8 例しか含 まれていなかった．図に示したように，胸腺摘 除術の効果を期待できる過形成胸腺を有する MG患者が若年者に偏在していることも胸腺摘 除術の適応を考えるうえで重要であろう．7． モノクローナル抗体による
新たな治療法
2015 年に行われた本邦の多施設共同研究で は，EFTが積極的に導入された経口ステロイド 低用量群でも，5 mgMMの治療目標を達成した 割合は，3 年後で 65％未満にとどまっていた． この結果は，仮に全ての全身型MG症例にEFTを 導入したとしても，一定の割合で 5 mgMMの治 療目標を達成できない症例が存在することを示 している．このように，既存の免疫治療では十 分な効果が得られない症例に対し，新たな作用 機序を有するモノクローナル抗体製剤の開発が 進んでいる10）． 抗AChR抗体のAChRに対する作用機序として は，1）アセチルコリンとAChRとの結合の阻害 （blocking），2）抗体とAChRとの結合によるAChRの内在化（internalization），3）補体介在性の膜 侵襲複合体（membrane attack complex：MAC） による運動終板の破壊が推測されている．現在 では，IgG（immunoglobulin G）抗体サブクラス 1 が主体である抗AChR抗体による主な病態は， 3）のMACによる運動終板の破壊と，それに伴 うAChR数の減少であると考えられている． eculizumabとravulizumabは，補体C5に対する ヒト化モノクローナル抗体であり，前述の3）の 機序による運動終板の破壊を阻止し，AChR数を 回 復 さ せ る 作 用 を 有 し て い る．eculizumabは 2017 年，抗AChR抗体陽性の全身型MGで，IVIg または血液浄化療法による症状の管理が困難な 症例に対して保険適用を取得し，現在，投与症 例が増加している．eculizumabよりも血中半減 期が長く，より長時間作用型であるravulizumab は現在治験中である． efgartigimodとrozanolixizumabを 含 む 胎 児 性 Fc受容体（neonatal Fc receptor：FcRn）に対す るモノクローナル抗体は，現在，臨床治験が進 行中である．FcRn抗体は，IgGの分解抑制に関 わるFcRnを介したリサイクリング機構を抑制 することによって，MGの病原性自己抗体を含む 全てのIgG濃度を低下させる．従って，補体介在 性による運動終板破壊の機序を有さないIgG4 サブクラスの抗MuSK抗体に対しても有効であ ると考えられる． rituximabは，ヒトBリンパ球表面に存在する 分化抗原CD20 に結合するモノクローナル抗体 で，MGの病原性自己抗体の産生を抑制する効果 が期待されたが，現時点では，抗AChR抗体陽性 MGに対して有効であったという報告はない． meta-analysisの結果では，抗MuSK抗体陽性MG の一部に有効であるという報告がある．
おわりに
MGの病原性自己抗体は，全てが明らかになっ ているわけではなく，現状では，抗AChR抗体や 抗MuSK抗体陽性MGに比べ，DS-MGの診断が難 しい．病原性自己抗体が明らかな場合でも，そ れぞれの自己抗体に特異的な治療法がないた め，CSRが得難く，患者のQOLを良好に保つた めに長期的な治療戦略を立てる必要に迫られて いる．これらの問題点を解決し，MGのCSR率の 向上につながる治療法の進歩が望まれる． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献1） Higuchi O, et al : Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol 69 : 418―422, 2011.
2） 今井富裕：重症筋無力症の検査，診断・鑑別診断．日本臨床 73 : 482―487, 2015.
3） Akaishi T, et al : Insights into the classification of myasthenia gravis. PLoS One 9 : e106757, 2014.
4） 今井富裕：重症筋無力症の診断．日常診療と神経免疫 1．楠 進，他編．医薬ジャーナル，東京，2017, 41―53. 5） Burns TM, et al : International clinimetric evaluation of the MG-QOL15, resulting in slight revision and
subse-quent validation of the MG-QOL15r. Muscle Nerve 54 : 1015―1022, 2016.
6） Imai T, et al : Oral corticosteroid therapy and present disease status in myasthenia gravis. Muscle Nerve 51 : 692―696, 2015.
7） Imai T, et al : Oral corticosteroid dosing regimen and long-term prognosis in generalised myasthenia gravis : a multicentre cross-sectional study in Japan. J Neurol Neurosurg Psychiatry 89 : 513―517, 2018.
8） Wolfe GI, et al : Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. N Engl J Med 375 : 511―522, 2016. 9） Wolfe GI, et al : Long-term effect of thymectomy plus prednisone versus prednisone alone in patients with
non-thymomatous myasthenia gravis : 2-year extension of the MGTX randomised trial. Lancet Neurol 18 : 259― 268, 2019.
10） Imai T : Why is development of new treatments necessary for myasthenia gravis? Recent advances in clinical trials. Neurol Clin Neurosci 7 : 161―165, 2019.
