特 集 呼吸器
肺非結核性抗酸菌症概論
公益財団法人結核予防会複十字病院呼吸器センター
森本 耕三
国立病院機構茨城東病院胸部疾患・療育医療センター内科診療部呼吸器内科
斎藤 武文
は じ め に
肺非結核性抗酸菌症は 1990 年代から増加が顕著 である．しかし，①疫学データは世界的に統一した 手法で行うことは不可能であり，実施困難な地域・
国が多数であること，②簡易な診断方法がないこ と，③現行標準治療は陰性化率が充分でないうえ副 作用が多いこと，④再感染が稀ではない，等の問題 が山積している．本概論は同症をとりまく現状を把 握することによって，その解決に向けた取り組みの 一助となることを目的とする．
疫学（世界と本邦の疫学的動向
‑
疫学調査手法と地域多様性）
肺非結核性抗酸菌症（肺 NTM 症）は，感染症と しての報告義務がないことから，正確な疫学データ を得ることは困難である．よってさまざまな手法によ り導かれたデータが，主に欧米より州，国レベルから 報告されている．最も重要なのは人口ベース（10 万 人あたり）であるか否かである．罹患率（Incidence：
一定期間に NTM を発症した人の単位人口に対する 割合），有病率（Prevalence：一点の時点で NTM にかかっている人の単位人口に対する割合），期間 有病率（Period prevalence：ある期間に NTM にか かっている人の単位人口に対する割合），または分 離頻度（Isolation incidence/prevalence）の情報に，
長期的な増減の有無，地理（海沿い，都市部など），
性別，年齢，病型などの情報の違いが，できる限り 付与されることが望まれる1）．
1．北米
近年，疫学調査法の主流となっている調査法が，
北米から報告が相次いでいる抗酸菌データ分析およ
び保険（レセプト）データ分析である2‑4）．オレゴ ン州のグループは，それまで菌の分離頻度（同一患 者から複数回同定されるために species/patient/
yearを求める）が主流であった抗酸菌データ分析に，
ATS/IDSA の菌の診断基準を満たす症例（喀痰 2 回，気管支洗浄液 1 回，組織培養 1 回）を抽出して，
期間有病率を求める手法を導入した2）．これにより 2005 年から 2006 年の 2 年間のデータ分析から，期 間有病率 11.2/10 万，年有病率を 5.6/10 万とした．
さらに 2007 年以降に，前述の 2 年間で同定されて いない新規の症例（菌の基準）を抽出し，罹患率は 2007 年 4.8/10 万から 2012 年 5.6/10 万と増加した ことを明らかにした3）．カナダ・オンタリオ州のグ ループは，それまで分離頻度の分析を行っていた が，オレゴン州と同様の手法を導入し，2010 年有 病率を 9.8/10 万と報告している5）．NIH のグループ は，主に保険データ分析を行っている．メディケア という高齢者と身体障害者を対象とした健康保険制 度のデータを分析し，2007 年 65 歳以上人口で年有 病率 47/10 万とし，さらに国全体での分析が可能で あったことから，地域差（主に南部が高い）も明ら かにしている4）．北米の菌種分布については，オン タリオ州において が 2 割を占めるという 例外があるが，MAC が 8 割を占め，
を中心とした迅速発育菌， が続くとい うのが共通した傾向である6）．
2．ヨーロッパ
抗酸菌データ分析の手法は，菌データが州レベル で把握できる（全人口を分母にできる）メリットを 活かした手法である．しかし，州内に院内ラボを持 つ施設が多ければその把握は困難となる．この問題 をクリアしているのがフランスからの報告である．
地域主幹病院の連携（Sentinel-site surveillance）に より，診断した結核患者数と国の罹患率から連携病 院がカバーする人口を求める（Sentinel-site の結核 診断数 / 国の結核罹患率）ことにより，NTM 罹患 率（0.73/10 万）を導いている7）．他のヨーロッパか らの報告は，オランダを筆頭に，デンマーク，ギリ シア，イギリスの Leeds からがあるが，罹患率が 2 を超えたとする報告はない．菌種は MAC が主体で あるが，50％前後と北米や日本ほど比率が高くなく，
その他 ， ， ，
， が種々の割合で占める，
というのが大まかなところである6）． 3．アジア
アジアからは人口ベースの罹患率・有病率データ はないとされているが，ケースシリーズなどのレ ビューにより，菌種は MAC が多いが他地域よりも が目立つこと，肺結核後遺症が多いこ と，が指摘されている8）．近年アジア・アフリカか らのデータで注目されるのが，結核（特に多剤耐性 結核）に占める NTM の割合である．これは，結核 高蔓延国が多いこれらの地域では，塗抹陽性のみで 結核診断し治療導入されるため，これまで NTM に ついて把握されていなかったためである（多剤耐性 結核として扱われていた）．中国山東省からの報告 では，再発結核の 4％，多剤耐性結核疑いの実に 30.7％は NTM であったことが報告されている9）． 4．日本
本邦では国立療養所非定型抗酸菌症共同研究班に より，非結核性抗酸菌症・結核比と国の結核罹患率と の積から罹患率を推定する手法が，1970 年代より行 われ てきた（1971 年：0.89/10 万，1980 年：1.51）10）． 2000 年以後は，非定型抗酸菌症研究協議会による 2001 年および 2007 年（5.7/10 万）の拡大アンケート 調査により，その増加傾向が確認されていた11）．2014 年 AMED 支援により，7 年ぶりの調査（阿戸班）が 呼吸器専門病院を中心とした施設を対象に実施され，
罹患率は 14.7/10 万と菌陽性結核罹患率を超えたこと を明らかとした（Fig. 1）12）．菌種は MAC が 88.8％を 占め， ， がそれぞれ 4.3％，
3.3％であり， の増加傾向が疑われた．
また， は東日本に， は西
日本に多いことが再確認され，束村が 1970 年代に 指摘していた「NTM の菌種分布は国によって異な
り，また同一国内でも地域によっても異なる」こと が再確認された13）．さらに同班は，上記欧米の手法 を応用した主要検査会社データの解析を行ってい る．113,000 検体（4,710 施設）のデータ分析により，
菌種分布，患者年齢分布，期間有病率などのデータ を明らかとしている（Fig. 2）．これらにレセプト データ分析を加えた多角的疫学調査体制の確立が期 待されている．
呼吸器分離菌（遺伝子解析による分類学の発展）
菌種の正確な同定は，臨床的な差異が明らかであ
Fig. 1 肺 NTM 症および菌陽性結核の罹患率推移 （1980 〜 2014）
2014 年の全国アンケート調査は，肺 NTM 症罹患率が 菌陽性結核を超えたことを明らかとした．1998 年まで が国療研究班調査，2001 年および 2007 年は研究協議会 のアンケート調査のデータより引用．
Fig. 2 地域毎の 症と 症
（阿戸班 27 年度研究）
東日本で が，西日本で の割
合が大きい．
るほど重要となる．近年欧米から，肺 MAC 症の起 炎菌として の重要性を示す報告が続い ている（ は，PCR などの検査方法では
と同定されている）．米国からは，診 断基準を満たす症例は ，
のほうが より 3 倍近く高いこと，一方，
免疫抑制剤使用者からの分離が多いこと，再発は と同様に高いことが報告されている14）． われわれの調査では，日本各地の
株（100 株）からは はみつからなかっ た（追試中）．
complex は，近年報告される論文の
多くが， （ ），
（ ），
（ ） の 3 つに分けて 分析されている15）． ， に比 して はマクロライド治療に反応が 良好であるが（菌陰性化 25％ vs 88％）16），この違い
は （ ）遺伝子
の活性の有無に因ることが分かっている．このため 亜種同定は必須の流れとなってきている．CLSI は，
感受性試験で 遺伝子活性の有無を確認するこ とを推奨しているが，本邦ではその標準感受性検査 ができないという状況にある．
宿主因子（多因子が報告されている）
感染，再感染予防のための宿主因子の改善という ストラテジー確立には乗り越えるべき壁は多い．
種々の肺疾患による局所免疫低下：環境菌である NTM が肺に感染症を来す原因として，肺基礎疾患 が重要となる．COPD：主に欧州における重要な背 景因子とされている．本邦における実態は分かって いない17）．嚢胞性線維症：長期経過での NTM 分離 頻度は 10 〜 30％とされ問題となっている．塵肺：
塵肺患者数自体の減少から経験される頻度は減って いる．気管支拡張症：NTM は病変の進行から気管 支拡張の原因となる．一方，先行する気管支拡張に NTM はコロナイゼーション，発病する．緑膿菌，ア スペルギルスなどとの関連が注目されてきている18）． 陳旧性肺結核：結核数の減少から頻度は減ってきて いるが，線維空洞型を呈する症例の主たる要因と なっている．間質性肺炎：間質性陰影に重なる病変 となることから，非典型的画像を呈する．線毛機能
不全：10％程度が感染するとされる．肺胞蛋白症：
主にマクロファージの機能低下によると考えられて いる．
宿主免疫の低下：免疫能が極めて低い場合は播種 性病態となる19）．HIV，悪性腫瘍，血液疾患．生物 学的製剤：抗 TNFα阻害剤が注目されていたが，
抗 IL-6 抗体など他の製剤でも報告されている．先 天性免疫不全：特に MSMD（メンデル遺伝型マイ コバクテリア易感染症），免疫抑制剤使用，マクロ ファージ機能低下20）．
その他：痩せ，CFTR 遺伝子変異，線毛機能に 関する遺伝子変異，咳の抑制，脂肪ホルモン，漏斗 胸，側弯21），逆流性食道炎22），膠原病（主には局所 免疫の低下）
環境原の同定（感染・再感染対策）
1996 年に多剤併用化学療法を確立し，1997 年の ATSガイドラインの中心人物であったWallaceらは，
ガイドラインの妥当性検証のために標準治療（菌陰 性 1 年で治療を終了）を行った結節気管支拡張型 180 例（CAM：91 例，アジスロマイシン AZM：89 例）を報告している23）．その結果，喀痰菌陰性化は 154/180 （86％）と高率であり，CAM と AZM 群で 差異はなかったとし，現行治療法の妥当性を示して いる．この論文で注目されたのが，投与中の再排菌 は 14％に起こり，そのうち 73％が再感染，27％が真 の再発であり，さらに治療終了後の再排菌は 71/155
（46％）例に起こり，うち 75％が再感染，25％が真 の再発であったというものである．この結果より著 者らは，投与中，終了後の再排菌の多くは再感染に よるものだと結論している．標準治療を行っても再 排菌が多いことが指摘されていたが，その多くは再 感染であるとすれば，感染源の調査は欠かせないも のといえる．
NTM の環境調査は，米国の研究者が重要な研究 を続けている．著者らは，当初は自然環境に重点を 当 て て い た が，1980 年 代 の AIDS 患 者 の 播 種 性 MAC 症の経験から，家庭環境などの身近な環境に 重点を移してきたと述べている24）．本邦からも感染 源に関する重要な報告が相次いでいる．西内らは家 庭環境調査を MAC 患者と健常人宅で比較検討して いる．MAC 患者宅では菌同定率が有意に高く，同 定された場所はキッチンやリビングルームではなく
風呂場であったこと，また PFGE により患者由来 株と環境株が同一であったことから，風呂場が感染 源の一つであると報告した25）．伊藤らは，結節気管 支拡張型の MAC 患者 106 例と MAC 症のない気管 支拡張患者 53 例を，NTM 症の危険因子について比 較し，患者群で有意に高頻度土壌暴露（2 回 / 週以 上）が高かったことを報告し，農業やガーデニング などの土壌暴露が感染の要因となっていると主張し ている26）．これまでの報告から，風呂場や土壌暴露 が感染の原因となっている可能性は高いと考えられ るが，特定の環境介入（風呂場の掃除や取り換え）
が臨床経過に及ぼす影響はまだ分かっておらず，長 期的な検討が必要である27）．
一方，疫学的分析により，有病率には地域差が明 らかとなっており，NTM をより大きなエコロジー で捉える必要もある．前述のメディケアという健康 保険制度のデータ分析を行った NIH のグループは，
得られた疫学データを地理空間解析により，リスク 因子となる環境因子を分析した．これにより，患者 密度の高い地域は，有意に人口密度，蒸発散量，ま た土壌中の銅，マンガン，ナトリウムが高いことな どを報告している．今後は宿主因子と環境因子を複 合的に捉えた分析が必要と思われる．
診断（世界をリードする研究が続いている）
本邦において，診断基準をはじめて提唱したのは 日比野・山本らで 1960 年代のことである28）．この 当時は NTM 症の罹患率は 1％以下であり，結核専 門施設で同症の診療が行われていたこと，コロナイ ゼーションであるという疑念を払拭する必要があっ たことから厳密な基準となっている．その後，疫学 調査を行っていた束村が，検査回数によって菌同定 の臨床的意義が異なることを明確にすべく（4 回 行って 4 回陽性と 100 回行って 4 回では重みが違 う），1,098 例の菌同定パターンを解析して，月 1 回 検査ならば 10 回のうち 6 回，毎日の場合は 10 回の うち 3 回など簡便な基準を暫定的に提案した29）．さ らに 1997 年には，背景出現率（検査回数あたりの 偶発性排菌の出現率）を用い，同様の臨床分析か ら，どの程度の NTM の排菌があれば「異常値」と なるのか，統計学的有意差を示す出現率陽性回数 / 検査回数を求め，検査頻度・集落数にかかわらず，
12 回検査中 2 回陽性（菌のみであれば 6 回（6 か月）
以内に 3 回）とした30）．このデータを基に 1980 年
「非定型抗酸菌症（肺感染症）診断基準（国療研究 班）が発表された31）．ATS/IDSA に引用されてい る CHEST の論文は，1997 年の研究内容を新たな 陰影出現時に絞り，明快に示したものである32）． ATS/IDSA の基準は MAC， ，
に限定したものであるが，本邦の肺非結核性抗酸菌 症診断に関する指針―2008 年では，「稀な菌種や環 境から高頻度に分離される菌種の場合は，検体種類 を問わず 2 回以上の培養陽性と菌種同定検査を原則 とし，専門家の見解を必要とする．」と記載してお り，註記には「細菌学的基準そのものは菌種の区別 なく適用」と記載している33）．よって主要菌種以外の 弱毒菌に対する過剰診断への懸念からも，明確な基 準の確立が求められている．殆どがコンタミネーショ ンと認識される は， B 解析などから サブタイプに分けられる．菌の基準を，培養 3 回うち 塗抹陽性 1 回という基準を用いると，同定の約 99％
がコンタミネーションと判断されたが，基準を満たし た症例はすべて臨床的に 症と診断さ れていたこと，サブタイプ解析ではすべて typeC であったと報告されており，解決への糸口になる可 能性がある34）．
本邦では Glicopeptidolipid core への IgA 抗体が 開発され，その特異度の高さから臨床的貢献度が大 きい35）．気管支拡張や細気管支炎などリウマチ性気 道疾患を呈する症例では，免疫抑制剤や抗 TNFα 阻害剤をはじめとする生物学的製剤使用前の診断が 重要となる．関節リウマチ症例 388 例での検討が行 われ，感度特異度は 80％，99％であり，レントゲン 所見有りに限った検討では感度 80％，特異度 100％，
PPV100％，NPV96％と良好な結果が報告されてい る36）．抗 GLP-core 抗体は，線維空洞型が多く MAC 症比率の低い欧州を除けば，海外でも十分役立てら れるであろうと予想される．関節リウマチ症例以外 にも嚢胞性線維症患者（ complex も陽 性となる前提で）におけるデータ集積が期待される．
治療（種々の問題点）
1．標準治療法が十分に行われていない（低い医 師側の遵守率）
米国から呼吸器・感染症医師が，ガイドラインを 遵守していないとするアンケート調査結果が報告さ
れた．内容は，米国で NTM を診療している医師 349 人よりアンケートの回答を得て，計 915 例の診 療内容を解析したものである．この結果，ATS ガ イドラインに順じて MAC 症治療の処方を行ってい たのはわずか 13％にすぎなかった．57％もの患者 はマクロライドを含まないレジメを処方されており，
残り 30％の処方内容は，マクロライド単剤投与
（16％），マクロライドと RFP（13％）などマクロライ ド耐性を誘導する危険の高い処方であった，という ものである37）．続いて日本と欧州 5 か国（EU5：英国，
フランス，ドイツ，イタリア，スペイン）で同様の調 査が行われ，公表された米国のデータと比較された．
その結果ガイドラインで推奨されるマクロライドを 含む 3 剤併用療法を 6 か月以上に渡り受けている患 者の割合は，日本（42％）で最も高く，英国（17.8％）
とスペイン （8.4％）と続き，その他では 8％以下で あった38）．われわれは，標準治療が十分に行えてい ないという事実を問題点として認識すべきである．
また，他国に比して日本の成績が良好ではあった が，最低でも 70％以上を目指すべく改善に向けた 方策を議論する必要があると考える．
2．治療開始のタイミング（主治医毎の判断の乖 離が大きい）
現在治療開始のタイミングを主治医の総合的な判 断に依存している事は（見解「・・一般論としては 早期診断，早期治療がより望ましいと思われるが，
副作用を考慮したうえで現行の化学療法をいつ開始 するのが妥当なのかは明確な根拠がいまだなく，臨 床医の総合的な判断に依存する．・・」）39），各医師 に大きな負担となるだけでなく，開始時期の大きな 乖離（たとえば早期病変から積極的な治療を行う医 師，病気の進行に関わらず治療消極派の医師）を生 んでいる．このため，学会で Pro-Con が行われ，
ある程度のコンセンサスが得られていることから，
それを（Fig. 3）参考に判断すべきである．
3．CAM 耐性化の問題（EB 中止は治療上のピッ トフォールとなる）
本邦における NTM 症死亡数は 2014 年，男性 460 例，女性 929 例の計 1,389 例と女性優位に増え 続けている（Fig. 4）40）．この増加の一因に，CAM 耐性例があると考えられる．われわれは CAM 耐性 連続 90 例の分析を行い，5 年生存率は 71％と不良 であった．ステートメントには「CAM 耐性は CAM
の単剤使用もしくは CAM とフルオロキノロン（FQ）
剤の併用例，標準治療中の EB の中止が耐性化の原 因となる」とされ，これらの投与法を行わないように 周知していく必要がある．標準治療中には EB によ る副作用が高頻度で起こることが指摘されており，
ピットフォールとなっている可能性が高い．EB は 副作用を最小限にするためにも過剰投与（推奨：
15 mg/kg）とならないように注意が必要である41）． 副作用頻度が低いとされる，隔日投与法（NB タイ プに限る）は今後の課題である．
4．投与期間について（いつまで投与すべきか）
投与期間について見解では「日米のガイドライン で記載されている「菌陰性化後約 1 年」はエビデン スではなく，従ってそこで終了しても良いとする根 拠はえられていない．」「わが国の長期観察報告では ATS ガイドラインの指示期間以降の継続投与のほ うが予後は良いとしており，最適化学療法期間は今 後の研究課題の一つである．」としている．よって 現状では ATS ガイドラインの定める期間を最低限 として，それより短い投与期間とならないように心 がけることが重要である．菌陰性化 1 年という指標 について正確に認識されないと，短期治療につなが るため注意が必要である（Fig. 5）．治療開始後痰検 査を続け，培養が陰性化してから 1 年（陰性が維持 されている）を意味する．本邦からは，空洞例で標 準治療期間より長期投与例で有意に再発頻度が低い と報告されている42）．米国からも空洞例が再発リス クとなっているとする報告があり，長期投与の参考 にできると思われる14）．
Fig. 3 治療開始のタイミングに関する見解 注）経過観察と決めた場合も短期間で急速に増悪する 症例もあるので定期検査を継続する．レントゲン，喀 痰検査を基本として 1 〜 3 か月毎にチェックする．経 過中に咳痰の増加などを自覚したら早期受診するよう に指示しておく．以下著者追記）関節リウマチに合併 し，生物学的製剤などを導入する予定の症例はここに 該当しない．
5．リウマチ合併例に関する諸問題
潜在性結核感染の治療により，TNFα阻害剤を はじめとする生物学的製剤使用後の結核発病は減る 一方，NTM 症は禁忌とされたために，その対応に 注目が集まっている．関節リウマチの有病者数は 70 〜 80 万人とされており43）リウマチ罹患率，その 1 〜 2％が NTM 合併すると仮定すると 7,000 から 16,000 例の症例がいると推測される．これらの症例 は，生物学的製剤の使用可否に加えて，NTM 症と 画像が酷似するリウマチ性気道病変，NTM 症と患 者背景が重なること，また合併自体が予後を悪化さ せることなど検討課題が多い．呼吸器臨床医側から は，生物学的製剤を予定するリウマチ合併例には，
上記の治療開始のタイミング（経過観察）は参考に せず，積極的な介入が必要となる．PLS やタクロ リムスを使用している症例には，RFP の薬剤相互 作用などに注意を払う．軽症の結節気管支拡張型で あれば RFP を除いた CAM と EB の 2 剤治療44）で も病勢コントロール可能な場合が多い（私見）．い ずれにしても症例の集積が重要である．
お わ り に
現在，治療開始のタイミングに限らず，臨床医の 間で診療スタンス・知識の乖離があると思われる．
治療期間は，治療開始後に菌陰性がいつであったの か分からなければ（つまり，喀痰培養陰性化時期を
Fig. 4 本邦の非結核性抗酸菌症死亡の推移
非結核性抗酸菌症による死亡数は 1990 年代より増加が顕著となっており，2000 年代から は女性優位となっている．
Fig. 5 肺 NTM 症の治療期間
菌陰性化 1 年とは，喀痰陰性化を得て 12 か月間陰性が続く状態をいう．症例により 6 か月間（計 18 か 月間），12 か月（計 24 か月間）延長の判断をする．●：培養陽性，○：培養陰性，★：CT 検査は，開 始時必須だが 6 か月目は症例毎の判断でよい．治療開始 12 か月または終了時にも行うことが望ましい
（著者私見）．
知るために治療開始後も 1 か月毎に痰検査を行う必 要がある），治療終了時期は定められない．しかし，
痰検査自体が十分に行われていないという指摘もあ る．EB の管理は眼科医と連携できているのか．患 者の心配（訴え）のみで EB を中止していないか．
NTM 診療で最も重要で難しいのがその「基本」で あることは明らかである．また，治療目標の設定 は，標準治療が困難である高齢者や他疾患合併例に は柔軟に設定する必要がある．つまり，標準療法に よる菌陰性化ではなく，生活の質を意識した病勢を 抑える（diseaes suppression）治療や，他疾患治療 の障害とならない治療である．これらを解決してい くためには，多数例の解析が必要であるため，一例 一例を地域を含め連携して取り組んでいく体制が必 要である思われる．
文 献
