症例報告
強皮症腎クリーゼを呈し維持血液透析導入となった
皮膚硬化を欠く限局型強皮症（sine scleroderma）の 1 例
増古 紳太郎 川 嶋 聡 子 佐藤 由利子 内 田 裕 子
小 澤 祐 子 國 沢 恭 平 窪田 沙也花 福 岡 利 仁
軽 部 美 穂 駒 形 嘉 紀 要 伸 也 有 村 義 宏
杏林大学医学部第一内科学教室（腎臓リウマチ膠原病内科） キーワード：強皮症，sine scleroderma，高血圧，強皮症腎クリーゼ，血液透析 〈要旨〉 83 歳女性．4 年前よりレイノー現象を自覚．1 か月前より失神の出没があり，当院循環器内科へ入院．高血圧，心 囊液・両側胸水貯留，急性腎障害，貧血を認め，当科で精査．皮膚硬化を欠いたが，レイノー現象，爪上皮延長， 指腹毛細血管拡張，抗核抗体，抗セントロメア抗体，抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体を認め，皮膚硬化を欠く限局型 強皮症（sine scleroderma）と診断した．眼底所見で Keith‒WagenerⅢ度，破砕赤血球を伴う溶血性貧血，血小板 減少，レニン・アルドステロン高値を認め，高血圧性強皮症腎クリーゼと診断した．Ca 拮抗薬，ACE 阻害薬で降 圧は得られたが腎不全は改善せず，維持血液透析導入となった．高血圧性強皮症腎クリーゼの危険因子として，び まん性皮膚硬化型や皮膚病変の急速進行例が知られているが，本例ではそれらの所見を欠いた強皮症腎クリーゼで あり，貴重な症例と考え文献的考察を合わせ報告する．A case of limited cutaneous systemic sclerosis（sine
scleroderma）com-bined with scleroderma renal crisis that necessitated the initiation of
maintenance hemodialysis
Shintaro Masuko, Soko Kawashima, Yuriko Sato, Hiroko Uchida, Yuko Ozawa, Kyohei Kunizawa,
Sayaka Kubota, Kazuhito Fukuoka, Miho Karube, Yoshinori Komagata, Shinya Kaname,
Yoshihiro Arimura
Department of Nephrology and Rheumatology, The First Department of Internal Medicine, Kyorin University School of Medicine
Keywords： systemic sclerosis, sine scleroderma, hypertension, renal crisis, hemodialysis 〈Abstract〉
An 83‒year‒old female had noticed symptoms of Raynaud’s phenomenon during the past 4 years. She was admitted to the cardiovascular department of our hospital so that the cause of her recurrent syncope could be investigated. The patient was suffering from hypertension, cardiac enlargement caused by pericardial effusion, bilateral pleural effusion, and acute kidney damage. We diagnosed her with sine scleroderma because she exhib-ited Raynaud’s phenomenon； extension of the nail epithelium； dilated finger pad capillaries； and positivity for anti‒nuclear antibody, anti‒centromere antibody, and anti‒RNA polymerase III antibody, but did have any cuta-neous symptoms. She also displayed grade III Keith‒Wagener hypertensive retinopathy of the fundus, hemolytic anemia with crushed red blood cells, thrombocytopenia, and elevated renin‒aldosterone system activity. As a result, we diagnosed her with sine scleroderma accompanied by a hypertensive scleroderma renal crisis. Finally, hemodialysis was initiated because her renal dysfunction did not improve in spite of good blood pressure con-trol being achieved with calcium antagonists and enalapril. We describe this valuable case with reference to reports of previous cases of sine scleroderma that did not involve diffuse cutaneous sclerosis or rapidly
progres-増古 紳太郎 杏林大学医学部第一内科学教室（腎臓リウマチ膠原病内科） 〒 181‒0004 東京都三鷹市新川 6‒20‒2 Shintaro Masuko Tel： 0422‒47‒5511 Fax： 0422‒44‒0645
緒 言
全身性強皮症（systemic sclerosis： SSc）は皮膚硬 化を主症状とする全身性結合組織疾患であり，その基 本的病態は線維症と小血管病変による多臓器障害性疾 患である．とりわけ，予後を左右する重要な臓器障害 として，強皮症腎クリーゼがある．本邦での強皮症腎 クリーゼの発症頻度は 4～5％1）と低いが，急性経過で 腎不全へと進展し，透析導入率は高く，また患者の生 命予後に大きな影響を及ぼす．高血圧性強皮症腎ク リーゼでは，びまん性皮膚硬化型や皮膚病変の急速進 行例がその危険因子として知られている2～4）が，皮膚 硬化を欠く限局型強皮症（SSc sine scleroderma： ssSSc）での高血圧性強皮症腎クリーゼの報告は少な い．ssSSc は，1962 年 Rodnan ら5）が最初に報告した 概念である．2000 年には竹原6）が，重篤な内臓線維化 病変を有するが皮膚硬化を欠く，あるいは早期でいま だ皮膚硬化が出現していない，限局型強皮症の不全型 ないし前駆的病態であると報告している．一方，近年 抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体が，強皮症に特異性が高 く診断に有用と報告されている．今回われわれは，抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体陽性の ssSSc で，高血圧性強 皮症腎クリーゼを呈し，維持血液透析に至った 1 例を 経験した．Ⅰ．症 例
症例：83 歳，女性． 主訴：全身倦怠感． 既往歴：高血圧：なし．78 歳：高脂血症，79 歳：大 腸癌手術，左大腿骨頸部骨折手術． 家族歴：膠原病疾患：なし． 嗜好：喫煙：なし，アルコール：機会飲酒． 現病歴：20XX－4 年 6 月（79 歳）よりレイノー現象 を自覚していた．20XX 年 3 月（83 歳）より失神の出 没あり，4 月初旬に精査目的に当院循環器内科へ入院 となった．この時高血圧（220/100 mmHg），心囊液・ 両側胸水貯留，腎機能障害（BUN 51.0 mg/dL，Cr 2.64 mg/dL），貧血（Hb 8.9 g/dL），血小板減少（5.5万/μL）， ビリルビン上昇（T‒Bil 1.3 mg/dL），LDH 上昇（628 IU/dL）を認めていた．このころより乏尿，腎機能増 悪（BUN 65.5 mg/dL，Cr 3.24 mg/dL）を認めていた が，Ca 拮抗薬（アムロジピンベシル酸塩 5 mg/day， ニフェジピン徐放剤 40 mg/day）で治療を行い，血圧 170/95 mmHg 程度となったため循環器内科を退院し た．4 月中旬，乏尿持続し，腎機能がさらに増悪（BUN 73.8 mg/dL，Cr 4.55 mg/dL）したため，当科に入院 となった． 入院時現症：身長 144.7 cm，体重 38.6 kg，血圧 206/ 96 mmHg，脈拍 86/min，体温 36.6℃，意識清明，眼 瞼結膜に軽度貧血あるも眼球結膜の黄染なし．手指の レイノー現象，爪上皮延長，指腹に毛細血管拡張を認 めた（図 1）．しかし，皮膚硬化・手指の腫脹は認めな かった（図 1）．表在リンパ節の腫脹や圧痛なく，顔面 の皮疹・皮膚硬化，口周囲雛壁，舌小帯肥厚・短縮， 口腔内潰瘍は認めなかった．胸部聴診では心音に異常 なく，胸膜・心膜摩擦音は聴取せず，両下肺野で呼吸 音の減弱を認めた． 入院時検査所見（表 1）：Hb 10.0 g/dL，破砕赤血球 （＋），ハプトグロビン 2 mg/dL と溶血性貧血の所見を 認めたが，血小板 17.6 万/μL と血小板減少はなかっ た．BUN 69.1 mg/dL，Cr 4.49 mg/dL であり，レニン 活性 11 ng/mL/hr，アルドステロン 583 pg/mL と上 昇を認めた．免疫血清学的検査では，抗核抗体 1,280 倍（speckled pattern），抗セントロメア抗体 360 IU/ mL，抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体 51.7 が陽性であっ た．MPO‒ANCA，PR3‒ANCA は陰性であった．尿 所見では，定性で蛋白（1＋），潜血（2＋），定量で蛋白 0.76 g/gCr，沈渣で RBC 0‒1/HPF（非糸球体性），顆 粒円柱 30‒49/HPF であった．眼底は乳頭浮腫を認め ないものの，綿花様白斑，刷毛状出血の散在を認め Keith‒Wagener 分類Ⅲ度，上部消化管内視鏡検査では Grade 4 の逆流性食道炎と凝血塊を伴う食道・十二指 腸潰瘍を認めた． 画像所見（図 2）：胸部単純 X 線写真，体幹部 CT で は，両側胸水・心囊液・腹水貯留，両肺下葉の圧排性 無気肺を認めた．腹部超音波検査では，両腎 9 cm 大 で左右差なく，皮質エコーレベルは正常で輪郭整，実 質の厚みは正常であった．心臓超音波検査では，中等 度以上の弁膜症はなく，EF 70％と左心機能は保たれ ていたが，全周性に 5～15 mm の心囊液貯留を認め た．さらに推定右室収縮期圧 42 mmHg と上昇を認め たが，IVC 15/5 mm で呼吸性変動あり，右房は虚脱し ていた． 入院後経過（図 3）：皮膚硬化は欠いたものの，2013 年 ACR/EULAR による SSc の新分類基準7）のうち，毛 細血管拡張（2 点），爪郭部の毛細血管異常（2 点），レ 208イノー現象（3 点），強皮症関連抗体陽性（3 点）を認 め，SSc と診断した（合計 9 点以上で SSc の診断）．さ らに，眼底出血，高レニン血症，高アルドステロン血 症を伴う重度の高血圧を認め，破砕赤血球，ハプトグ ロビンの低下，LDH 上昇を伴う 2 次性血栓性微小血管 症（thrombotic microangiopathy： TMA）を認め，強 皮症腎クリーゼの病態にあると判断した．Ca 拮抗薬 開始により破砕赤血球は消失し，血小板数は正常化し たが，高血圧は持続し，ハプトグロビン低下も伴って いた．このため ACE 阻害薬を追加した．なお，進行 性の腎障害に加え，低体重の高齢者であることから， ACE 阻害薬は低用量（エナラプリル 1.25 mg/day）よ り開始した．これらの治療により約10日間で血圧は良 好にコントロールされ，LDH，ハプトグロビンは正常 209 表 1 入院時検査所見 【血算】 Hb 10.0 Plt 17.6×104 WBC 6,800 破砕赤血球 （＋） 【生化学】 Na 138 K 4.4 Cl 106 Ca 8.4 IP 5.3 UN 69.1 Cr 4.49 TP 6.6 Alb 3.7 T‒Bil 0.5 AST 25 ALT 18 LDH 331 CK 38 KL‒6 502 グリコアルブミン 15.7 g/dL /μL /μL mEq/L mEq/L mEq/L mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL g/dL g/dL mg/dL IU/L IU/L IU/dL IU/L U/mL ％ 【免疫学的検査】 CRP 0.1 ハプトグロビン 10 抗核抗体 1,280 抗 Scl‒70 抗体 陰性 抗セントロメア抗体 360 抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体 51.7 MPO‒ANCA 陰性 PR3‒ANCA 陰性 抗 GBM 抗体 陰性 ADAMTS13 活性 38.9 ADAMTS13 インヒビター 陰性 【内分泌】 BNP 306.4 レニン活性 11 アルドステロン 583 アドレナリン 43 ノルアドレナリン 166 ドーパミン 23 mg/dL mg/dL 倍（speckled） IU/mL （基準：＜28.0） ％（基準：＞10％） pg/mL ng/mL/hr pg/mL pg/mL pg/mL pg/mL 【尿定性】 蛋白 （1＋） 潜血 （2＋） 【尿定量】 蛋白 48 Cr 63 【尿沈渣】 RBC 0‒1 WBC 5‒9 硝子円柱 5‒9 顆粒円柱 30‒49 mg/dL mg/dL /HPF /HPF /HPF /HPF （基準：＜10.0 IU/mL） 図 1 身体所見 A，B：レイノー現象，指腹の毛細血管拡張（→） C ，D：皮膚硬化・腫脹なし，爪上皮延長（→）
化した．推定右室収縮期圧 25 mmHg と軽快を得たが， 尿量減少（100 mL/day 以下）とともに，さらに腎障 害は進行し，入院第13病日に維持血液透析導入となっ た．肺線維症は認めず，経過中に出血性十二指腸潰瘍 の合併を認めたため，ステロイドや免疫抑制剤，血管 拡張薬による追加加療は行わなかった．その後，順調 に維持血液透析を継続し 2 年が経過するが，現在も皮 膚硬化の出現は認めず，血圧は ACE 阻害薬を中心と した降圧薬により正常範囲内にある．
Ⅱ．考 察
本症例は，SSc に典型的とされる皮膚硬化や手指の 腫脹を欠いたが，2013 年 ACR/EULAR の診断基準に 示される毛細血管拡張，爪郭部の毛細血管異常，レイ ノー現象，抗セントロメア抗体，抗 RNA ポリメラー ゼⅢ抗体陽性を満たし，ssSSc と診断した．さらに， これまで尿検査異常を含む腎障害の指摘がなく，軽微 な尿所見，高血圧を伴う急速な腎不全の進行より，強 皮症腎クリーゼによる TMA が主体の腎障害であると 判断した．一方，胸水・心囊液貯留，心拡大，肺うっ 血所見は，乏尿ではあったものの心臓超音波検査で IVC 呼吸性変動，右房の虚脱があり，腎不全による体 液過剰の影響は否定的であった．また，胸膜・心膜摩 擦音は聴取せず，胸痛，炎症反応上昇を認めないこと より，強皮症に伴う漿膜炎も否定的であった．血圧管 理により推定右室収縮期圧 25 mmHg と軽快したこと より，肺動脈性肺高血圧，間質性肺病変による肺高血 圧も否定的と考え，高度の高血圧による後負荷不適合 から左心不全をきたしたものと判断した．当科入院前 に認めた失神発作については，心電図検査では不整脈 による失神発作は否定的であり，頭部 CT 検査でも陳 旧性脳梗塞，慢性虚血性変化を認めたのみであった． その後，脳血管障害を示唆する症状の出現を認めな 210 図 2 画像所見 a ：胸部単純 X 線写真：心拡大，両側胸水貯留． b ：体幹部単純 CT：心囊液貯留，両側胸水貯留． 図 3 臨床経過かったことから頭部 MRI 検査を行っていないため確 定診断は困難であるが，血圧管理により症状の消失を 認めたことから，高血圧，強皮症腎クリーゼに伴う可 逆性白質脳症をきたしていた可能性が考えられる． SSc は，一般にびまん皮膚硬化型 SSc（diffuse cuta-neous SSc： dcSSc）と限局皮膚硬化型 SSc（limited cutaneous SSc： lcSSc）の 2 型に分類されている8）． dcSSc は肘関節を越えた近位にまで皮膚硬化が及び， その進行も早い．そして肺，腎，心，消化管など臓器 病変を呈し，自己抗体は抗トポイソメラーゼⅠ抗体 （抗 Scl‒70 抗体），抗 RNA ポリメラーゼ抗体が検出さ れる場合に多い．一方，lcSSc は肘関節より遠位に皮 膚硬化が限局し，その進行も緩徐である．臓器病変は 一般的に軽度であるが，肺高血圧や逆流性食道炎を呈 することもある．自己抗体は抗セントロメア抗体が陽 性の場合に多い．SSc 患者のうち，約 3 割は抗トポイ ソメラーゼⅠ抗体（抗 Scl‒70 抗体）陽性，約 4 割は抗 セントロメア抗体陽性とされており，いずれかが陽性 となるのは約 6 割である1,6,9）． ssSSc は 1962 年 Rodnan ら5）が最初に報告し，2000 年には Poormoghim ら10）により lcSSc に包括されると 示された．また，竹原6）は，ssSSc を ① 重篤な内臓線 維化病変を有するが，皮膚硬化に欠くこと，② lcSSc であるが早期でいまだ皮膚硬化が出現していないこ と，③ lcSSc の不全型ないし前駆的病態であることと 定義した．その頻度は SSc のうち 5～10％とされてい る12～14）． 本邦の SSc 患者は 2 万人以上いるとされており，男 女比は 1：12 で，30～50 歳代の女性に多い．しかし， 実際には幼児から高齢者まで幅広く認められ，レイ ノー現象はあるが皮膚硬化がごく軽度のものを含める と患者数は数倍以上になると推測されている11）．すな わち本邦における ssSSc 患者は，少なくとも 1,000～ 2,000 人はいるものと推測される． 本症例では強皮症腎クリーゼを認めた．この強皮症 腎クリーゼの本邦での発症頻度はSScのうち4～5％と 低い1）が，急性経過で腎不全へと進展し，生命予後を 左右する重要な臓器病変である．強皮症腎クリーゼの 特徴としては，高血圧が新たに誘因なく突然出現し， 随伴症状として，① 頭痛，悪心，嘔吐，視力障害，痙 攣を，検査所見として，② 蛋白尿，血尿，高血圧性網 膜症（Keith‒Wagener 分類Ⅲ度以上），③ 貧血，④ 血 清レニン活性値上昇，⑤ 血清クレアチニン値・尿素窒 素上昇，⑥ 心拡大，心囊液貯留を認めることと報告さ れている2～4）．高血圧性強皮症腎クリーゼの危険因子 としては，びまん性皮膚硬化型，皮膚病変の急速進行 例に加えて，自己抗体出現パターン（抗 RNA ポリメ ラーゼⅠ，Ⅲ抗体陽性，抗トポイソメラーゼⅠ抗体（抗 Scl‒70 抗体）陰性，抗セントロメア抗体陰性）が報告 されている15～17）．中でも強皮症腎クリーゼにおける 抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体の関与が注目されてい る．本抗体は SSc 患者の約 5％で陽性にすぎないが， 陽性例では約 10％で強皮症腎クリーゼを呈する9）．一 方，強皮症腎クリーゼ患者のうち約 40％で抗 RNA ポ リメラーゼⅢ抗体陽性となる15）．本症例でも抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体陽性であり，本抗体が強皮症腎ク リーゼの危険因子であったと推測される15,18,19）．強皮 症腎クリーゼを呈した SSc のうち ssSSc は 4～7％と報 告されている13,20）． 表 2 に，1990～2015 年の間に当科で経験した高血圧 性強皮症腎クリーゼの症例を示す．本例を含む 6 例中 3 例が降圧薬加療にもかかわらず透析導入となった （症例 1，3，6）．1 例は透析を離脱したが，1 例は透析 導入 2 か月後に心不全，シャント閉塞術後の創部感染 211 表 2 当科で経験した高血圧性強皮症腎クリーゼ症例（n＝6；1990～2015 年） 症例 年齢性別 皮膚硬化 皮膚硬化の急 速進行 レイノー 現象 ステロイド使用 （mmHg）血圧 （mg/dL）血清 Cr 溶血性貧血 抗 Scl‒70 抗体 抗セント ロメア 抗体 抗 RNA ポリメラー ゼⅢ抗体 治療 転帰 1 37 女 ＋ － 不明 － 210/130 1.5 ＋ － － ＋ カプトプリル HD 導入死亡 2 47 女 ＋ － ＋ － 210/100 2.7 － － － 未検 カプトプリル CKDへ移行 3 42 女 ＋ － ＋ － 210/110 2.8 ＋ － － ＋ カプトプリル HD 離脱 4 61 女 ＋ ＋ 不明 ＋ 190/120 1.5 － 未検 未検 未検 ステロイド降圧薬 死亡 5 89 女 － － － － 180/100 1.5 － － ＋ － エナラプリル CKDへ移行 6 （本症例） 83女 － － ＋ － 205/95 4.5 ＋ － ＋ ＋ エナラプリル HD 導入
から敗血症となり死亡している．本例を含む 2 例が ssSSc であり，いずれも 80 歳台と高齢であった（症例 5，6）．本例は維持血液透析に移行したが，約 2 年経過 後も順調に外来透析を継続している．一方，もう 1 例 は，早期に ssSSc と診断し，ACE 阻害薬加療を開始し たことで，腎機能増悪を回避することができた．レイ ノー現象は本例を含む 3 例で陽性（症例 2，3，6），抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体は少なくとも 3 例で陽性で あった（症例 1，3，6）． 症例数が限られてはいるものの，当科の結果から は，高血圧性強皮症腎クリーゼは皮膚硬化を認める 例，レイノー現象を認める例で多く，自己抗体の有無 では抗トポイソメラーゼⅠ抗体（抗 Scl‒70 抗体）陰 性，抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗体陽性がその危険因子 と考えられた．加速型高血圧，急性腎障害の症例をみ た際には，皮膚硬化を欠いても，強皮症，強皮症腎ク リーゼの可能性を考え，手指末梢の循環障害を示唆す るレイノー現象を確認すること，抗トポイソメラーゼ Ⅰ抗体（抗 Scl‒70 抗体），抗 RNA ポリメラーゼⅢ抗 体の測定を行うことが重要と考えられた．
結 語
皮膚硬化を欠く高血圧性強皮症腎クリーゼの 1 例を 経験した．加速型高血圧，急性腎障害の症例をみた際 には，皮膚硬化を欠いても，強皮症，強皮症腎クリー ゼの可能性を考慮する必要がある． 文献 1） 佐藤伸一，遠藤平仁，竹原和彦，他．全身性強皮症診 療ガイドライン．強皮症調査研究班事務局．2010； 59‒ 63．2） Steen VD. Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin North Am 1996； 22： 861‒78.
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