はじめに
糖尿病性ケトアシドーシスは緊急治療を要する救急診療 における重要な内分泌疾患の一つである。近年，経口血糖 降下薬である Sodium-glucose cotransporter （SGLT） 2 阻害薬の登場とともに高血糖を伴わないケトアシドーシス を発症する症例が報告されている1）。今回，SGLT2阻害薬 内服中に過度の糖質制限を行うことによって急性胃腸炎様 症状で正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic diabetic ketoacidosis；EDKA）を発症したと考えられる 1 例を経 験したので報告する。
症 例 患 者：51歳，男性。
主 訴：脱力，嘔吐，下痢。
既往歴：2 型糖尿病および糖尿病性腎症 2 期，脂質異常 症，脂肪肝。
内服歴：Ipragliflozin 50 mg/day, Alogliptin 34 mg+Pi- oglitazone 16.53 mg 配合錠 /day, Metformin 1,000 mg/
day, Miglitol 225 mg/day, Glimepiride 1 mg /day, Bezafi- brate 400 mg/day。
アレルギー：なし。
現病歴：もともと大酒家（ビール2,000 mL/day）で肥 満傾向を指摘されていた。当院初診日の約 1 年 6 カ月前に
検診で 2 型糖尿病を指摘され，近医で内服治療が開始され ていたが服薬コンプライアンスは不良であった。当院受診 の 2 ～ 3 週間前から自己判断によるダイエットコントロー ルにて厳格化した食事制限を行っていた。受診 1 週間前に 賞味期限切れの豆腐を食べた後から嘔吐と下痢が始まり，
受診 3 日前にも嘔吐と下痢を反復していたが，受診 2 日前 に下痢は治まり嘔吐のみ持続した。その後も嘔吐症状につ いては改善を認めず当院を救急受診した。
初診時の身体所見は意識清明で血圧 149/102 mmHg, 脈 拍 120 bpm 整，体温 37.5 ℃，呼吸数 20 /min, SpO2 99 ％
（room air）であった。腹部診察では平坦・軟であるが腸 蠕動音減弱を認めた。来院時の腹部 CT 検査（図 1）で上 行結腸から横行結腸にかけての軽度壁肥厚を認め，採血検 査にて WBC 16,600 /µL，CRP 3.58 mg/dL と軽度の炎症 反応の上昇を認めたほか，静脈血液ガス分析にて pH 7.411, PvO2 40.1 mmHg, PvCO2 26.2 mmHg, HCO3- 16.7 mmol/
L，BE -5.8 mmol/L, Lactate 1.2 mmol/L, Anion gap（AG）
28.3 mmol/L と AG 開大の代謝性アシドーシスが存在し ていたが，呼吸性代償により pH が正常範囲内にあったこ とからその異常値については見逃されていた。同日の担当 医はこれらの結果をもとに急性胃腸炎と診断し，酢酸リン ゲル液 1,000 mL と Metoclopramide 10 mg を投与した。
患者は自覚症状の改善を認めたためいったん帰宅した。し かしながらその翌日早朝から症状が再燃し，頻回の嘔吐に 加え脱力症状も出現したために当院救急部を再診した。
再診時の診察では患者は身長179 cm, 体重 70.0 kg（BMI 18.7）であり，意識清明，血圧 152/100 mmHg, 脈拍 116 bpm 整，体温 35.7 ℃，呼吸数 20 /min, SpO299 ％（room
症例報告
＊，＊＊大 谷 圭 ＊，＊＊＊山 本 （矢田） 恵麗奈 ＊＊卯津羅 雅 彦
＊＊武 田 聡
キーワード：糖質制限，インスリン欠乏，ケトーシス
要 旨
2 型糖尿病で ipragliflozin などを経口内服治療中の51歳の男性。受診の 7 日前から嘔吐と下痢が始まり，症状が改善せず に救急受診となった。初診時は高血糖やケトーシスを認めず急性胃腸炎と診断され帰宅となったが，すぐに症状が再燃し，
嘔吐に加え脱力の症状も出現したため翌日に再度救急受診となった。このときに患者が過度の食事制限を行い， 3 週間で 17 kg と著明な体重減少をきたしていたことが判明した。検査所見と上記情報から本症例は正常血糖ケトアシドーシスと診 断し，緊急入院で輸液・カリウム補充・インスリン投与を行い，第15病日に軽快退院した。Sodium glucose co-transporter
（SGLT） 2 阻害薬内服患者が体調不良などで救急診療をする際には正常血糖ケトアシドーシスを発症している可能性もあ るが，本症例のように初診で急性胃腸炎や脱水症などと診断される恐れもあり，救急医にとってこの疾患を想起することは 重要であると考えられた。
SGLT2阻害薬内服中に発症した正常血糖ケトアシドーシスの 1 例
＊東京慈恵会医科大学附属第三病院 救急部
＊＊東京慈恵会医科大学 救急医学講座
＊＊＊同 産婦人科学講座
air）であった。腹部は平坦・軟で腸蠕動音は減弱していた。
腹部圧痛や反跳痛・筋性防御などは認めなかった。両側上 下肢は消耗による脱力傾向を認めたが，神経診察上は特記 すべき異常は認めなかった。この時の医療面接で受診 2 ～ 3 週間前から極端な食事制限を行い，約 3 週間で体重が 17 kg 減少していたことや糖尿病薬の内服を自己調整して いたことが確認された。
再診時の検査において血糖値は200 mg/dL であったが，
静脈血液ガス分析で pH 7.278, HCO3- 8.1 mmol/L, AG 31.9 mmol/L と AG 開大型の代謝性アシドーシス，およ び過換気による代償を認めたため EDKA を疑い入院とし た。同日に追加で行った採血検査では血清アセト酢酸，ヒ ドロキシ酪酸，および総ケトン体の高値を認めた（表 1）。
入院後経過：内服薬を中止し，輸液・カリウム補充・イ 図 1 初診時腹部 CT 検査
表 1 再診時採血検査結果
生化学 血中ケトン体分画 （基準値）
WBC 12,900/µL AST 39U/L アセト酢酸 4,870µmol/L <55
RBC 543×104/µL ALT 42U/L 3- ヒドロキシ酪酸 12,537µmol/L <85
Hb 17.1g/dL LDH 238U/L 総ケトン体 17,407µmol/L <130
Ht 48.1% ChE 272U/L
Plt 15.4×104/µL T-Bil 1.1U/L
ALP 192U/L
静脈血液ガス分析 γ-GT 41U/L
pH 7.278 TP 7.7g/dL
PvO2 56.8mmHg Alb 4.4g/dL
PvCO2 17.4mmHg AMY 61U/L
HCO3- 8.1mmol/L CK 306U/L
BE -15.6mmol/L UN 21mg/dL
Lactate 1.2mmol/L Cr 0.7mg/dL
Anion gap 28.3mmol/L UA 10.6mg/dL Na 129mmol/L
K 3.9mmol/L
Cl 90mmol/L
BS 200mg/dL
CRP 3.58mg/dL
ンスリン持続静注を開始した。入院後 6 時間後にはアシ ドーシスの改善がみられ，第 2 病日には持続インスリン投 与から持効型インスリンに変更した。第 6 病日には食思不 振が改善し，食事・内服薬を再開した。第12病日にインス リン投与を終了し，第15病日に軽快退院となった。その後 は当院の内分泌内科に通院加療中である。
考 察
EDKA とは明らかな高血糖を合併しないケトアシドー シスをきたす病態であり，診断時の基準は血糖値300 mg/
dL 未満かつ血漿 HCO3-値は10 mEq/L 以下2）とされてい る。EDKA は糖尿病の罹患中に何らかの理由で血糖降下 をきたしたことが原因となり，インスリン分泌抑制が起こ ると同時にグルカゴンなどの拮抗ホルモンが増加すること や，利用できるブドウ糖が減少することで脂肪分解が亢進 し，血中のケトン体が増加して発症する3）。一方で SGLT2 阻害薬は近位尿細管に作用することで，ブドウ糖の再吸収 の90 ％を阻害し，尿糖排泄を促進させることで血糖低下
をもたらす経口血糖降下薬である。血糖降下のほかにも体 重減少や血圧低下などの効果がみられるほか，心臓，腎臓 の保護作用も期待できるということで近年処方量は増加傾 向にある。しかしながら SGLT2阻害薬の服用で尿中糖濃 度が上昇することによって尿路感染症の増加や，脱水症や 骨折をきたしやすいという指摘4）があるほか，最近では EDKA 発症のリスクも指摘されるようになってきた。
2018年 7 月の時点で医学中央雑誌では SGLT2阻害薬の投 与に関連して EDKA を発症したと推定される症例報告が 会議録を含め約80件が検索された。このうち論文として出 版されているものと会議録の抄録がデータベース化されて いる（重複した 2 症例を除く）25件症例をまとめた（表 2）。
患者の年齢は21～86歳までの範囲で男性13例，女性12例で あった。初期症状はアシドーシスが原因によると考えられ る口渇，全身倦怠感や悪心・嘔吐のような消化器症状，頻 呼吸などの呼吸困難感が多くみられる一方で，自覚症状が なく入院や手術の前後にたまたま行った検査で偶然診断さ れた症例もあった。使用薬は Empagliflozin が 9 例と最多 表 2 SGLT2阻害薬の関与で EDKA を発症したと推定される症例（国内）
報告年 報告者 薬剤 使用量 年齢・
性別 初期症状 血糖値
(mg/dL) 誘因
2015 Hayami Ipragliflozin 50 mg 32 F 呼吸困難感・上腹部不快感 191 過度のダイエット
2015 鈴木 Ipragliflozin 100 mg 35 M 全身倦怠感，意識障害 186 過度のダイエット , 過度の運動
2016 末丸 Dapagliflozin 5 mg 86 F 頻回嘔吐 299 過度のダイエット
2016 Miyauchi Ipragliflozin 50 mg 21 F 倦怠感，悪心 175 不詳
2017 Adachi Canagliflozin 300 mg 27 M 口渇，全身倦怠感 240 過度のダイエット , 急速進行 1 型 DM
2017 紀田 Canagliflozin 100 mg 40 M 吃逆 269 食思不振
2017 澤井 Dapagliflozin 5 mg 51 F 悪心，口渇，多尿 160 SGLT2阻害薬を自己再開
2017 横山 Empagliflozin 33 M 嘔気・腹満 169 SGLT2阻害薬を新規導入
2017 Dai Z Ipragliflozin 49 M 心停止（心筋梗塞による） 134 アルコール大量摂取
2018 竹本 Canagliflozin 100 mg 71 F 採血にて判明 125 胆囊摘出術
2018 東 Empagliflozin 10 mg 75 F 採血にて判明 114～159 脊柱後方固定術術後
2018 林 Empagliflozin 75 M 倦怠感 100～150 SGLT2阻害薬を新規導入
2018 和田 Ipragliflozin 65 F 嘔吐，頻呼吸 253 インスリン中止
2019 澤村 Canagliflozin 100 mg 21 M 呼吸困難感・悪心・嘔吐 206 SGLT2阻害薬を新規導入
2019 加藤 Canagliflozin 100 mg 44 M 全身倦怠感 183 過度のダイエット
2019 大井 Empagliflozin 34 F 不詳 正常血糖 手術 , 過度のダイエット
2019 亀田 Empagliflozin 10 mg 65 F 代謝性アシドーシス・尿量増加 200以下 冠動脈バイパス手術
2019 山本 Empagliflozin 10 mg 51 M 悪心・嘔吐 213 過度のダイエット
2019 西田 Tofogliflozin 59 M 立ち眩み・倦怠感 251 インスリン硬結・作用不足
2020 Fukuyama Canagliflozin 100 mg 54 F 呼吸困難感 196 過度のダイエット 2020 得津 Canagliflozin 58 M 体重減少，倦怠感，嘔吐，下痢，食思不振 292 急速進行 1 型 DM 2020 櫃割 Empagliflozin 67 F 体重減少，倦怠感，嘔吐，下痢，食思不振 259 Basedow 病の合併
2020 森野 Empagliflozin 10 mg 27 M 動悸 98 急速進行 1 型 DM
2020 佐々木 Empagliflozin 70歳代 M 嘔吐 231 虫垂炎術後
2021 梅澤 Ipragliflozin 38 F 頭痛，嘔吐，発熱 123 SGLT2阻害薬を新規導入
であり，服用量の記載があった報告のなかでは Canagli- flozin の服用が300 mg/day と本邦での通常用量を逸脱し ていた 1 例（ただしこの患者は日本観光中のアメリカ人で あり，この Canagliflozin も本国で処方されていた）を除 き原則として通常用量内で処方されていた。現在市販され ている 7 種類の SGLT2阻害薬のうちすでに 6 種までが EDKA 発症の原因と考える報告がなされていることから，
いずれの薬剤でも EDKA を発症し得る可能性があると考 えられた。発症の誘因は過度のダイエットがもっとも多い が，患者のインスリン分泌能を十分に確認されないまま SGLT2阻害薬が新規導入されたと考えられる症例や治療 コントロールがよかったことを理由に併用していたインス リンを中止してしまったことが原因と疑われる症例もいく つかみられた。ほかには急速進行性の 1 型糖尿病の症例や 甲状腺機能亢進症を合併したことで脂肪分解が亢進し発症 したと推定される症例もあった。
本症例では極端な食事制限を契機に血糖値の低下とイン スリン作用の減弱により脂肪分解が促進することによりケ トン体産生が上昇し急性胃腸炎症状を合併したこと，また 3 週間で体重が17 kg も減少していることからは単なるダ イエットではなく水分摂取も十分でなかった可能性が考え られた。それによりケトーシスの状態になり，さらに嘔吐 や下痢症状により脱水が進行して尿中への酸分泌が抑制さ れ，EDKA を発症したと考えられた。また初診時の検査 結果を後方視的に見直すと明らかな高血糖やアシデミアは 認めなかったものの，静脈血液ガス分析で AG の開大や PaCO2の代償性低下がみられており，すでに EDKA を発 症する過程であった可能性が考えられた。
救急では体調不良等を主訴に救急受診した糖尿病患者が SGLT2阻害薬を服用していた場合には高血糖を示さない ことが多く，DKA の存在を見逃してしまう可能性もある。
また SGLT2阻害薬の血中半減期は 5 ～16時間であるため，
体内の薬理効果が消失するためには 1 ～ 3 日程度休薬する 必要がある。しかしながら救急疾患で緊急入院や準緊急入 院となった症例において患者が直前まで SGLT2阻害薬が 服用されていた場合，これを担当医が把握せずに入院直後 から摂取カロリーを制限してしまうと EDKA を発症する 可能性もある。
救急外来診療では発熱を伴わない嘔吐・下痢を呈する場
合などで緊急度・重症度が高くないと判断した場合は主訴 への診療および対症療法のみで患者に外来通院を指示し帰 宅させることが起こり得る。しかし本例のように SGLT2 阻害薬を内服中の場合は高血糖を伴わないケトアシドーシ スを発症していることがあるので，救急医は患者の既往歴 や内服状況等の情報収集の重要性を再認識し，尿中ケトン や血液ガス分析検査を含めたスクリーニング検査も併用す るなどして診療にあたる必要がある。なお本来は DKA の 診断は動脈血液ガス分析の結果が用いられるが，静脈血液 ガス分析を用いても pH や HCO3-濃度に関しては動脈血 と静脈血の間での差はほとんどないとされており5），DKA のスクリーニング検査として用いる場合は静脈血液ガス分 析でも十分有用であると考えられる。
おわりに
SGLT2阻害薬内服中の糖質制限により EDKA を生じた 1 例を経験した。SGLT2阻害薬を使用している患者が体 調不良を訴えて救急受診する場合や緊急入院・緊急手術を 行う場合は血糖値が正常でもケトアシドーシスを発症して いる可能性が否定できないため，適宜，尿中ケトン体検査 や血液ガス分析などのスクリーニング検査も併用するなど の注意が必要である。
利益相反：本報告に関連し，開示すべき利益相反のある 企業，組織，団体はいずれもない。
文 献
1） Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al：Eugllcemic Dia- betic Ketoacidosis：A Potencial Complication of Treat- ment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition.
Diabetic Care 2015；38：1687-1693.
2） Munro JF, Campbell IW, McCuish AC, et al：Euglycae- mic diabetic ketoacidosis. Br Med J 1973； 2 ：578-580.
3） 久米真司，富田一聖，前川聡：SGLT2阻害薬の登場によ り見えてきたケトン体の功罪．医学のあゆみ 2021；
276：439-442.
4） Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al：Sodi- um-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 dia- betes：a systematic review and meta-analysis. Ann In- tern Med 2013；159：262-274.
5） Rang LC, Murray HE, Wells GA, et al：Can peripheral venous blood gases replace arterial blood gases in emer- gency department patients? CJEM 2002； 4 ：7-15.
A case of euglycemic diabetes ketoacidosis with Sodium-glucose cotransporter （SGLT）2 inhibitor
＊，＊＊
Kei Otani，
＊，＊＊＊Erina （Yada） Yamamoto，
＊＊Masahiko Uzura，
＊＊Satoshi Takeda
＊
The Jikei Daisan Hosipital，Division of Emergency Medicine
＊＊
The Jikei University School of Medicine，Department of Emergency Medicine
＊＊＊
The Jikei University School of Medicine，Department of Obstetrics and Gynecology
Key words：Insulin deficiency，Low-carb diet，Ketosis
Abstract
A 51- year–old male came to consult our ER, due to vomiting and diarrhea. Initially we diagnosed as acute enterocolitis, but his symptom relapsed rapidly and he visited us the day after. We then learned that he was on an excessive diet, and his weight decreased significantly. From these findings, We diagnosed euglycemic diabetic ketoacidosis （EDKA）， and conducted potassium replenishment and insulin infusion.
Patients taking SGLT2 inhibitor have a risk of EDKA when they have come to consult in ER. In order to prevent misdi- agnosis, it is important for us to pay attention to the possibility EDKA.
